Методички. Министерство здравоохранения республики беларусь гомельский государственный медицинский институт
 Скачать 1.63 Mb.
|
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТЭТИОЛОГИЯОсновные этиологические факторы хронического гепатита (перенесенный острый вирусный гепатит В, С, D, G; злоупотребление алкоголем; лекарственные и профессиональные интоксикации; недостаток альфа-1-антитрипсина, аутоиммунные процессы). Хроническим вирусным гепатитам В, С и D уделяется особое внимание среди хронических гепатитов. Причина одна - огромная социальная значимость этих видов хронического гепатита. Достаточно сказать, что, по данным ВОЗ, в мире насчитывается около 300 млн. носителей HBV и более 500 млн. - HCV, 80% инфицированных принадлежат к основным группам риска. По данным Sh. Sherlock (1996), в США острый гепатит В ежегодно регистрируется приблизительно у 250 000 человек, такое же число лиц заболевает острым гепатитом С. Следовательно, в США в год регистрируется приблизительно полмиллиона случаев острых гепатитов В и С. Дальнейшая судьба пациентов различна: 5 -10% больных острым гепатитом В становятся носителями возбудителей инфекции и в дальнейшем, как правило, страдают хроническим гепатитом. Для гепатита С эта цифра значительно выше - до 75% Таким образом, в США ежегодно суммарное число больных, у которых развиваются хронические гепатиты В и С, составляет более 200 000, а за 10 лет - более 2 млн. В России около 4 млн. человек с инфекцией HBV и около 4 млн. – с HCV, в США – 3 и 3, 5 млн соответственно. Около 40% носителей HBV умирают от последствий возникшего хронического гепатита. Каждый год в мире около 1 млн. человек умирают от рака печени, индуцированного HBV. По сравнению с HBV при HCV значительно чаще возникает цирроз печени, который становится основой развития гепатоцеллюлярной карциномы. Длительное течение гепатитов В и С позволяет прогнозировать тяжесть и стадию патологического процесса в печени. В среднем требуется 10 лет для трансформации острого гепатита В (5 -10% заболевших) и С (приблизительно 75%) в развернутую хроническую форму с морфологически подтвержденной активностью гепатита. В последующие 10 лет примерно у 25% больных хроническим гепатитом В и 50% больных хроническим гепатитом С развивается цирроз печени. Еще через 10 лет в этих случаях чрезвычайно высок риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Нередко указанные сроки значительно короче 10 лет. Таким образом, патологические состояния, вызываемые HBV и HCV, можно рассматривать как единый процесс - от острого гепатита через хронический гепатит и цирроз печени к ГЦК. В мире ежегодно регистрируется около 1 млн случаев развития ГЦК. По всей вероятности, на самом деле эта цифра значительно выше. Не случайно ГЦК называют “ориентальным” раком. Необходимо обратить внимание на то, что среди больных хроническим гепатитом 80% составляют китайцы. Только при достаточном количестве статистических данных можно будет судить об истинной частоте развития ГЦК (В. Т. Ивашкин, 1997). Ежегодно на земном шаре 6-8 млн человек умирают от различных последствий инфекций, вызванных HBV и HCV. Установлено, что для HBV, HCV и HDV свойственны одинаковые пути распространения (через кровь и ее продукты, “сексуальный", семейный и др. ) и длительная персистенция в организме, что отличает их от вирусов А и Е, при которых не происходит хронизации гепатита. ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ ГРУППЫ GB (GBV)Вирусы гепатита группы GB (GBV) – РНК-овые. В настоящее время известно три вируса этой группы, вызывающих гепатит у человека: GBV-A, GBV-В и GBV-С/HGV (т. е. вирус гепатита GB-C и вирус гепатита G считают идентичными). Путь передачи вирусов гепатита GB – парентеральный, подобно вирусу гепатита С. В Европейской части России и в Беларуси инфицированность вирусом GB наблюдается примерно у 3% доноров. Течение гепатита GB обычно маловыраженное, медленнопрогрессирующее. Имеются отдельные данные о роли GB-вирусов в фульминантных формах гепатита. Предполагается, что GB-вирусы могут запускать аутоиммунные механизмы прогрессирования гепатита. Нередко GB-гепатиты протекают совместно с гепатитами В и С. В последние годы интенсивно изучается новая группа вирусных гепатитов, вызывающихся GB-вирусами, относящихся к семейству Flaviviridae, (РНК). Название эта группа получила от инициалов 34-летнего хирурга (с инициалами GB), у которого была взята сыворотка для идентификации вируса на третий день желтухи. Только через 25 лет после начала исследования, в 1993 г. Lisitsyn и соавт. впервые описали новую молекулярно-биологическую технологию – полимеразную цепную реакцию (ПЦР), которая позволила идентифицировать ДНК или РНК при репликации вирусов в минимальных количествах, вплоть до единичных копий вирусов. Распространение дало возможность изучить два флавивирусных генома, полученных от тамаринов, инфицированных агентом GB-гепатита. филогенетический анализ базы данных показал, что две частицы, названные GBV-A и GBV-В, имеют иные генотипы, чем HCV и другие флавивирусы. геномы GBV-A и GBV-В содержат 9493 и 9143 нуклеотидов соответственно. В дальнейшем, из-за большой стоимости ПЦР, для скрининговых исследований был использован иммуноферментный анализ определения антител к GBV-А- и GBV-В- вирусам, который был усовершенствован благодаря применению рекомбинантных антигенов из неструктурных белков NS3/4 и NS5, полученных из E. coli. При скрининге добровольных доноров крови, у которых предварительно были исключены антитела к вирусу гепатита С и гепатита В, выявлено 0, 3% (3 из 860) инфицированных GBV-А и 1, 2% (12 из 960) инфицированных GBV-В. При обследовании наркоманов, применяющих наркотики внутривенно, имеющих высокую частоту выявления анти-НСV (99%) и анти-НВV (76%), показано присутствие антител к GBV-А у 3% (3 из 102) и к GBV-В у 11% (11 из 102), соответственно. Высокая частота их обнаружения наблюдалась у жителей Восточной Африки, где распространена инфицированность НСV (6%) и НВV (14%). Среди 1300 человек, антитела к GBV-А определялись у 8, 4%, тогда как антитела к GBV-В обнаружены в 14, 6% случаев. Сыворотки от 40 человек реагировали в обоих ИФА. В 1995 г. на нескольких международных симпозиумах сообщено об открытии третьего GB вируса, обозначенного GBV-С-вирусом, имеющего больше сходства с GBV-А, чем с GBV-В и четко отличавшегося от НСV-вируса. Параллельно с открытием GВ-вирусов, в лабораториях фирмы ABBOTT группой ученых под руководством Mushahwar I. К. , был идентифицирован другой агент, также связанный с флавивирусами, обозначенный как вирус гепатита G (HGV). Плазмой пациента с хроническим посттрансфузионным гепатитом, обозначенной PNF2161, были инфицированы тамарины и шимпанзе. В начале этот больной наблюдался с диагнозом ни-А ни-В ни-С гепатита, но позднее у него был диагностирован очевидный вариант легкого течения гепатита С. Из плазмы животных был выделен геном НGV, представленный 9393 нуклеотидами. GBV-С-вирус практически идентичен HGV-вирусу. GВ - вирусы передаются парентерально. В недавних исследованиях показан повышенный риск инфицирования GВV-С у пациентов с продолжающимся гемодиализом, так же как у наркоманов, коинфицированных НСV и НВV. Доказана вертикальная трансмиссия вируса у 3 из 9 новорожденных от GВV-С -позитивных матерей. Все женщины были из групп риска и были коинфицированы НСV или ВИЧ. Вирус GВV-С был выявлен в двух сериях антирезусного иммуноглобулина D, использовавшегося для профилактики резус- несовместимости матери и плода в Восточной германии в 1978-1979 гг. Вскоре после применения иммуноглобулина у женщин развилась клиника вирусного гепатита С, позднее было показано инфицирование этого препарата НСV. Только недавно выяснилось, что женщины были коинфицированы НСV и GВV-С в течение 12 лет. GВV-С-РНК, полученная из образцов иммуноглобулина и сывороток больных, несколько отличались между собой, что позволяет предположить возможность мутации вируса в организме человека. Существует не менее 5 субтипов вируса гепатита GВ. В связи с тем, что 5 - конечная область частицы НСV была использована для описания субтипов (генотипов) НСV, по аналогии были исследованы 5 -конечные области GBV-С - изолятов для характеристики их субтипов. Филогенетический анализ этих частиц показал наличие трех больших типов изолятов GBV-С (1, 2 и 3) также как и субтипов (1a, 1b и 2a, 2b). Изоляты GВV-С, полученные из западной Африки, относятся к генотипам 1а и 1в, тогда как генотипы 2а и 2в более распространены в Европе и Северной Америке. В Азии наиболее часто выявляют генотип 3. Клиническое значение субтипов вируса гепатита GВ пока не установлено. Предполагают возможность хронического бессимптомного носительства GВV-С/НGV, на основании длительного (от 2 до 12 лет) наблюдения за пациентами с нормальными уровнями АЛТ при отсутствии гистологических изменений в печени. Значение GВV-С/НGV при фульминантной печеночной недостаточности является противоречивым. Сообщения из Японии и Германии подтвердили возможную взаимосвязь более чем у 40-50%. РНК вируса GBV-C была обнаружена у 6 (14%) из 44 пациентов с фульминантным гепатитом. 3 из них (50%) были одновременно инфицированы вирусом гепатита В, в то время как у остальных 3 не было обнаружено маркеров известных вирусов гепатитов. Из 6 пациентов с РНК GBV-C, 3 (50%) имели в анамнезе гемотрансфузии и все они были инфицированы еще и HBV. Таким образом, РНК GBV-C была обнаружена у 3 (12%) из 25 пациентов с ни-А, ни-Е -фульминантным гепатитом. Никто из этих 6 пациентов, имевших РНК GBV-C не выжил, в то время как 9 выживших из 38 пациентов (24%) не имели РНК GBV-C. С другой стороны, в исследованиях в Австралии и Британии не была подтверждена существенная роль этих вирусов в развитии фульминантных гепатитов. Хронические гепатиты, связанные с НGV, в целом имеют мягкое течение, что проявляется низкими уровнями АЛТ в течение длительного времени. Вместе с тем, степень тяжести поражения печени, оцениваемая по уровням АЛТ и морфологическому индексу Кнодля, не отличались у больных с хроническим гепатитом НGV/НСV - смешанной этиологии и хроническим гепатитом С. У коинфицированных больных наблюдалась относительно низкая активность болезни. Уровни НСV-РНК в сыворотке крови при моноинфекции НСV и НGV/НСV- смешанной инфекции не отличались, что позволяет сделать вывод об отсутствии существенного влияния инфицирования НGV на течение хронического гепатита С. Хотя HGV-РНК была определена у больных циррозом печени, роль вируса гепатита G в формировании цирроза печени нуждается в дальнейшем изучении на больших группах больных. Возможная терапевтическая стратегия включает лечение интерфероном альфа, аналогами нуклеозидов, что должно быть оценено на хорошо определенных случаях острой и хронической GВ и НGV-инфекции. Предварительные данные показывают возможный эффект интерферона альфа в случаях НGV-инфекции с рецидивом после завершения лечения. Уровень положительного ответа на терапию интерфероном не отличался существенно у больных хроническим НGV/НСV и только НСV-позитивным хроническим гепатитом. Все больные НGV/НСV - коинфекцией, с положительным ответом на интерферонотерапию, имели генотип 2. Поскольку предполагается, что вирусные инфекции могут «запускать» аутоиммунные процессы, исследовали GBV-C при аутоиммунном гепатите, а также при гепатите неустановленной этиологии и сравнили его распространенность у пациентов с хроническим вирусным гепатитом и у доноров. вирус лишь незначительно чаще обнаруживался при криптогенном (12%) и аутоиммунном гепатите I-III типов (6. 7%, 10%, 12, 5%) по сравнению с донорами (4, 7%). Напротив, пациенты с вирусными гепатитами В, С и D, были гораздо чаще инфицированы GBV-C (16%, 20%, 36%). Эти результаты позволяют думать о том, что GBV-C не является главной причиной, вызывающей аутоиммунизацию и ведущей к аутоиммунному гепатиту. Последним достижением в области исследований вируса GBV-C/HGV стало обнаружение анти-Е2-антител у пациентов, выздоравливающих от острой GBV-C инфекции. Титр этих антител в сыворотке возрастает с уменьшением количества РНК GBV-C до величины пороговой чувствительности методов ее обнаружения, указывая на перенесенную в прошлом GBV-C инфекцию. Эти данные указывают на значительно большую распространенность анти-Е2-антител («антител выздоровления»), чем РНК GBV-C среди доноров и наркоманов, получающих наркотики внутривенно. Как только методики обнаружения анти-Е2 антител станут широко доступными, необходимо принять за правило обследование пациентов с аутоиммунным гепатитом на ранее перенесенную GBV-C инфекцию, которая могла инициировать аутоиммунный процесс. Роль, которую может играть вирус гепатита G в развитии первичной гепатокарциномы (ПГК), противоречива. Установлена высокая частота выявления HGV-вирусной инфекции у больных с гепатоцеллюлярной карциномой в Италии. HGV-РНК была обнаружена в сыворотке 35. 0% (41/117) больных, причем у 23. 1% (12/52) больных с циррозом печени, и 44. 6% (29/65) у больных с ПГК. В этом же исследовании циркуляция НСV-РНК обнаружена у 30. 8% (36/117), существенно более часто у больных с ПГК - 41. 5% (27/65), чем у больных с циррозом печени - 17. 3% (9/52). коинфекция НСV/HGV выявлена в 12 случаях (11/65) с ПГК, по сравнению с 1/52 больными с циррозом печени. Эти данные позволяют предполагать, что инфицирование одним HGV или сочетание НСV/HGV повышает риск развития ПГК. Другие исследователи оценивают роль HGV в развитии ПГК более сдержанно. Среди 179 больных ПГК, у 91. 9% больных развитие этого заболевания связывали с НСV, HВV, алкоголем и только у 4. 7% с HGV. У 2 из 60 (3. 3%) доноров из Европейской части России и Беларуси методом ПЦР выявлена РНК HGV (профессор М. И. Михайлов), что указывает на присутствие гепатита G в данном регионе, но детали его клинического течения требуют изучения. Серологические маркеры вируса гепатита В, С, Д и их диагностическое значение. Строение вируса гепатита В и С. ПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТАПатогенез хронического гепатита (вирусно-иммуногенетическая теория, патогенетические сдвиги с учетом фаз репликации и интеграции вируса, маркеры этих фаз). Патогенез хронических вирусных гепатитов (HBV и HCV) включает: репликацию вируса в печени и вне ее; гетерогенность генотипов и мутации геномов вируса; прямой цитопатический эффект вируса; иммунологические нарушения; иммунопатологические изменения органов и тканей. Еще совсем недавно считалось, что механизм гибели гепатоцитов при вирусной инфекции заключается в развитии некроза. Последовательность некробиотических изменений клетки следующая: появляется цитоплазматическая складчатость, набухают органеллы, пикнотизируется хроматин, клеточные органеллы концентрируются вокруг ядра и, наконец, происходят лизис цитоплазматической оболочки и гибель клеточных органелл (митохондрии, лизосомы и т. д. ). Как правило, вокруг гибнущих клеток возникает воспаление, которое затем трансформируется в фиброзные изменения. В настоящее время активно изучается другой механизм гибели клетки - апоптоз (самопрограммируемая клеточная смерть). В случае патологии апоптоз может индуцироваться интерлейкинами, лимфокинами и др. Наиболее изучен трансформирующий фактор роста (TGF). Под действием TGF появляются цитоплазматические выросты, хроматин распределяется по краям ядра, ядро фрагментируется. органеллы распределяются по цитоплазматическим складкам. Затем клетка фрагментируется с образованием апоптотических телец, которые длительное время могут сохранять жизнеспособность. Вокруг таких фрагментированных частиц клетки, как правило, не бывает воспалительных явлений. Примером апоптотических телец являются тельца Каунсилмена. Изучение апоптотического пути гибели клетки очень важно, поскольку этот процесс индуцируется лимфокинами. В некоторых клиниках, где проводится лечение больных моноклональными специфическими антителами к лимфокинам, получены хорошие предварительные результаты. Возможно, скоро эти препараты будут применяться в клинической практике (В. Т. Ивашкин, 1997). КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТАКлассификация хронического гепатита (международная, А. Ф. Блюгера, А. С. Логинова, С. Д. Подымовой; Римская классификация хронического гепатита В, 1988). Проблемы классификации хронического гепатита (по В. В. Серову) Классификации болезней человека приходится периодически пересматривать по мере выявления новых фактов, касающихся этиологии, патогенеза, клинических и морфологических признаков лечения и прогноза. Это произошло и с группой хронического гепатита. Международным конгрессом гастроэнтерологов, состоявшемся в Лос-Анджелесе в 1994 г. , предложена новая классификация хронических гепатитов (основные ее положения опубликованы в “American Journal of Gastroenterology”, 1994, Vol. 89, № 8, a подробные комментарии экспертов - в “Hepathology”, 1994, Vol. 19, № 6). За последние 20 - 25 лет достигнут значительный прогресс в понимании сущности хронического гепатита - его этиологии и патогенеза, что определило направление поиска новых диагностических приемов и средств лечения. Прогресс в понимании сущности хронического гепатита стал возможен благодаря использованию новых иммунологических методов и возможностей молекулярной биологии, прежде всего молекулярной гибридизации и полимеразной цепной реакции. Стала очевидной несостоятельность существующих морфологических подходов оценки хронических гепатитов, некорректность клинико-морфологических сопоставлений. Появились терминологические разночтения при оценке каждого из типов хронического гепатита. Эти факты явились причиной создания классификации хронических гепатитов, в основу которой положена не морфологическая их характеристика, что предусмотрено Международной классификацией болезней, травм и причин смерти (МКБ), а вызывающий их этиологический фактор и особенности патогенеза. Несколько слов о рекомендуемых экспертами дефинициях хронического гепатита. Хронический гепатит рекомендуется рассматривать "не как единую болезнь, а как клинический и морфологический синдром" (Desmet V. и соавт. , 1994), с чем нельзя согласиться, так как в таком толковании происходит подмена нозологии синдромом, чем зачастую грешит медицина Запада. Трактовку же сущности процесса при хроническом гепатите можно принять полностью. Эта группа болезней печени, вызываемая разными причинами, характеризуется различной степенью выраженности гепатоцеллюлярного некроза и воспаления, причем в инфильтрате преобладают лимфоциты и макрофаги. Некротические изменения могут быть представлены очаговыми некрозами паренхимы, перипортальными и перисептальными ступенчатыми некрозами, обширными лобулярными некрозами с образованием мостовидных связей или без них. Существующая номенклатура хронического гепатита.
Понятие "хронический гепатит" обусловлено длительностью заболевания: условная граница хронизации составляет 6 мес, как в прежней классификации. Однако эксперты справедливо пишут, что во многих случаях, особенно при аутоиммунном гепатите, диагноз "хронический гепатит" может быть поставлен и раньше 6 мес. Современная классификация хронического гепатита учитывает следующие четыре основных критерия оценки: этиологию, патогенез, степень активности и стадию хронизации заболевания. Этиологический фактор. Руководствуясь особенностями этиологии, в новой классификации хронического гепатита выделяют 4 вида: вирусный, аутоиммунный, лекарственный и криптогенный. Следует отметить, что среди этиологических видов хронического гепатита отсутствуют, причем без должных обоснований, и другие его виды, в частности алкогольный, наследственный и смешанный. О необходимости сохранения алкогольного гепатита среди хронических его видов писали ранее и продолжают писать в настоящее время многие патологи(Серов В. В. , Лапиш К. , 1989; Аруин Л. И. 1995; Takase S. и соавт. , 1993). Так, S. Takase и соавт. (1993) справедливо отмечают, что у алкоголиков следует различать три вида хронического гепатита: вызванный только этанолом, только вирусом гепатита С и сочетанием этанола с этим вирусом. По мнению экспертов новой классификации, "хронический алкоголизм нельзя рассматривать как причину хронического гепатита“ лишь потому, что "вызываемая им прогрессирующая печеночная недостаточность имеет иную морфологическую характеристику" (Desmet V. и соавт. , 1994). Абсолютно необоснованное исключение из классификации хронического гепатита наследственного гепатита (при недостаточности 1-антитрипсина и болезни Вильсона-Коновалова) на основании только того, что эти болезни "манифестируют внепеченочными синдромами" (Desmet V. и соавт. , 1994). Это неоправданно хотя бы потому, что хронический гепатит вирусной природы (В, С, D) очень часто манифестирует за пределами печени (Апросина 3. Г. , Серов В. В. , 1995). Смешанный хронический гепатит, который так часто возникает при различных сочетаниях гепатотропных вирусов, не включен в новую классификацию, видимо, по недоразумению. Хронический вирусный гепатит. Он обычно вызывается вирусами гепатита В (HBV), С (HCV) и D (HDV). Поэтому в классификации различают три основных вида хронического гепатита - В, С и D. Вирусный гепатит D, как правило, наслаивается на гепатит В. Четвертым видом, выделяемым в классификации, является гепатит, вызываемый неспецифическим (негепатотропным) или неизвестным вирусом - хронический вирусный неопределенный (?) гепатит. Генетической основой вируса гепатита В (HBV) является ДНК, гепатита С (HCV) - РНК. Различная генетическая основа этих вирусов до некоторой степени объясняет отличия в клиническом течении, иммунологических проявлениях, лечебной тактике и тяжелых осложнениях, наблюдающихся у больных, инфицированных этими вирусами. Классификация хронического вирусного гепатита на патогенетической основе
Для HBV и HCV характерна как печеночная, так и внепеченочная репликация, что является одним из важнейших открытий последних лет в гепатологии. Доказана репликация этих вирусов в мононуклеарных клетках (лимфоциты, макрофаги) крови, костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, что ведет к нарушению иммунологической функции инфицированных клеток и "избеганию" вирусами иммунологического надзора. Доказана возможность появления вирусов-мутантов как HBV, так и HCV, которые "избегают" иммунного надзора. Установлено, что один и тот же вирусный геном может обусловить развитие двух разных болезней печени. При анализе патогенеза гепатитов В и С важно учитывать, что “мишени" гуморального (специфического и неспецифического), как и клеточного, иммунного ответа при HBV- и HCV-инфекции различны. При НВV-инфекции специфический гуморальный иммунный ответ осуществляется на циркулирующие и клеточные антигены вируса (HBsAg, HBcAg, HBeAg), а также на печеночноспецифический липопротеин, тогда как при HCV-инфекции - возникает на эпитопы вируса и COR-эпитоп. Неспецифический гуморальный иммунный ответ как при HBV-, так и HCV-инфекции проявляется нарастанием уровня сывороточных иммуноглобулинов, появлением антиядерных антител и антител к гладкомышечным клеткам, ревматоидного фактора, но при HCV-инфекции появляются, кроме того, антитела 1-го типа к микрососмам печени и почек. Клеточный иммунный ответ специфичен: при HBV-инфекции – на антигены вируса и печеночноспецифический липопротеин, а при HCV-инфекции - на структурные и неструктурные антигены вируса (С, Е, NS4, NSS) и COR-эпитоп. Следует отметить также, что HCV в отличие от HBV оказывает прямое цитопатическое действие на клетки-мишени. Морфологические неспецифические маркеры хронического гепатита В и С
На основе анализа патогенеза HBV- и HCV-инфекций строятся патогенетическая классификация и поиск иммунологических маркеров различных видов гепатита. Кроме того, при HBV- и HCV-инфекции возможны разнообразные внепеченочные системные проявления иммунокомплексного и иммуноклеточного генеза. Морфологические изменения печени при HBV- и HCV-инфекции должны быть различны, имеются морфологические неспецифические маркеры этих инфекций. Хронический аутоиммунный гепатитХронический аутоиммунный гепатит, включенный в группу этиологических видов гепатита, выделен на основании особенностей патогенеза, а не этиологии - ведь факторы, снижающие иммунологическую толерантность ткани печени и "запускающие" аутоиммунный процесс при этом заболевании, неизвестны. Поэтому при аутоиммунном гепатите должны отсутствовать иммунологические (серологические) признаки гепатитов В, С, D. Диагноз опирается в основном на наличие патогенетических признаков - гипергаммаглобулинемии, типичных антигенов гистосовместимости (В8, DR3, DR4), сочетание с другими аутоиммунными болезнями (тиреоидит, неспецифический язвенный колит, синдром Шегрена и др. ) и наличием характерных аутоантител. Среди этих аутоантител выделяют: антинуклеарные антитела (ANA), антитела к микросомам печени и почек (анти-LKM), антитела к гладкомышечным клеткам (SMA), растворимым печеночным (SLA) и печеночнопанкреатическим (LР) антигенам, асиалогликопротеиновым рецепторам (печеночному пектину) и антигенам плазматической мембраны гепатоцитов (LM). Антимитохондриальные антитела (АМА) при этом виде гепатита отсутствуют. Важным критерием этого вида гепатита является быстрая положительная реакция на кортикостероиды и иммуносупрессивную терапию, что нехарактерно для хронических вирусных гепатитов. Выделяют три типа аутоиммунного гепатита. Для первого типа характерно наличие ANA или SMA, для второго - анти LKM-l, направленных против цитохрома Р-450 1106. При третьем типе, который очерчен по сравнению с двумя предыдущими менее четко, обнаруживают антитела к SLA, при этом, как правило, ANA и анти-LKM отсутствуют. Одни эксперты считают выделение типов аутоиммунного гепатита спорным, другие - предлагают оставить лишь первый и второй его типы. Хронический лекарственный гепатитХронический лекарственный гепатит. Его рассматривают как длительно протекающее воспалительное заболевание печени, обусловленное негативным эффектом медикаментов. Оно может быть связано как с прямым токсическим воздействием лекарств или их метаболитов, так и с идиосинкразией к ним. При этом идиосинкразия может проявляться метаболическими либо иммунологическими нарушениями. Поэтому, видимо, лекарственный хронический гепатит может быть подобен вирусному или аутоиммунному с антиядерными и антимикросомальными антителами. При аутоиммунном варианте лекарственного гепатита воспалительный процесс в печени быстро исчезает после отмены препаратов. Морфологические проявления этого вида гепатита крайне разнообразны - фокальный некроз гепатоцитов, гранулематоз, мононуклеарноэозинофильная инфильтрация, холестаз и др. Хронический криптогенный гепатитХронический криптогенный гепатит, по мнению экспертов, “следует считать заболеванием печени с характерными для хронического гепатита морфологическими изменениями при исключении вирусной, аутоиммунной и лекарственной этиологии" (Desmet V. и соавт. , 1994). Определение, на наш взгляд, весьма шаткое, поскольку, как уже говорилось, не учитывается возможность алкогольного воздействия и наследственных факторов. Определение степени тяжести гепатитаСтепень активности процесса. Установлению степени активности (тяжести) процесса в печени способствуют как лабораторные ферментные тесты, так и морфологическое исследование биоптата печени. Среди лабораторных тестов наиболее информативно определение активности АЛТ и ACT, особенно при их мониторинге. Так, степень повышения АЛТ может быть показателем как степени активности, так и тяжести процесса. Однако показатели активности АЛТ и ACT не отражают степень активности (тяжести) процесса, уступая в этом отношении результатам морфологического исследования биоптата печени. Поэтому биопсия печени важна не только для установления диагноза и оценки эффективности терапии, но и для определения степени активности (тяжести) процесса и стадии болезни, т. е. степени ее хронизации, о чем речь пойдет ниже. В прежней классификации хронического гепатита, как известно, активность процесса отражала лишь одна морфологическая форма хронического гепатита - активный (ранее агрессивный) хронический гепатит (ХАГ), для которого характерны выход лимфо-макрофагального инфильтрата за пределы портального тракта, разрушение пограничной пластинки с образованием чаще ступенчатых некрозов. Показателем степени активности служила и величина некрозов паренхимы печени - от ступенчатых до мультилобулярных. Поэтому при массивных некрозах печени говорят о быстро прогрессирующем, злокачественном, или фульминантном, гепатите. Л. И. Аруин (1995 г. ) выделяет три степени активности. При 1-й (минимальной) степени перипортальные ступенчатые некрозы ограничены небольшими сегментами только перипортальной зоны, поражается лишь часть портальных трактов. При 2-й (умеренной) степени активности ступенчатые некрозы также ограничены перипортальными зонами, но в процесс вовлечены почти все портальные тракты. При З-й (выраженной) степени активности некрозы проникают в глубь долек, имеются перисептальные сливающиеся мостовидные некрозы. Антиподом ХАГ считался хронический персистирующий гепатит (ХПГ). Однако, одни авторы допускают при ХПГ наличие "небольших ступенчатых некрозов", другие - рассматривают их как признаки слабовыраженного ХАГ. К тому же ХАГ в стадии ремиссии может иметь черты ХПГ. Руководствуясь этими данными, некоторые авторы (Аруин Л. И. , 1995) предлагают отказаться от термина "хронический персистирующий гепатит" и говорить в таких случаях о неактивном гепатите, с чем трудно согласиться. Новая классификация хронического гепатита рекомендует клиническому патологу не ограничиваться только качественной характеристикой трех степеней активности (минимальная, умеренная, выраженная), а использовать для этой цели полуколичественный анализ определения индекса гистологической активности и (ИГА), известный также как "индекс Knodell". ИГА учитывает в баллах следующие морфологические компоненты хронического гепатита: 1)перипортальные некрозы гепатоцитов, включая мостовидные - оцениваются от 0 до 10 баллов; 2)внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов - оцениваются от 0 до 4 баллов; 3)воспалительный инфильтрат в портальных трактах - оцениваются от 0 до 4 баллов; 4)фиброз – оцениваются от 0 до 4 баллов. ИГА от 1 до 3 баллов свидетельствует о наличии "минимального" хронического гепатита; при нарастании активности (ИГА 4 - 8 баллов) можно говорить о "мягком “хроническом гепатите. ИГА в 9 - 12 баллов характерен для "умеренного", а в 13 - 18 баллов - для "тяжелого" хронического гепатита. Индекс гистологической активности (ИГА) процесса и диагноз хронического гепатита
Оценивая ИГА Knodell, следует заметить, что воспалительная инфильтрация портальных трактов при хроническом гепатите рассматривается как "компонент активности". Из этого следует, что эксперты новой классификации не считают ХПГ неактивным, по их мнению, это хронический гепатит "с минимальной активностью". Как видно, между схемой определения активности хронического гепатита Л. И. Аруина (1995 г. ) и R. C. Knodell и соавт. (1981 г. ) существует разночтение. Это разночтение еще более усугубляется включением в ИГА Knodell четвертого компонента фиброза, который не отражает активность процесса, а характеризует его хронизацию. В комментарии к новой классификации хронического гепатита V. l. Desmet и соавт. (1994 г. ) в связи с этим предлагают исключить из ИГА четвертый его компонент и пользоваться только первыми тремя. Рекомендуя ИГА, включающий лишь первые три компонента, они, вместе с тем, считают полезным поиск клиническим патологом новых путей полуколичественной оценки степени активности хронического гепатита с использованием статистического анализа. Уже намечены корреляции между полуколичественным определением степени активности процесса (с учетом первых трех компонентов ИГА) и морфологическими изменениями печени согласно принятой ранее номенклатуры. Предлагается и новая формулировка диагноза с учетом определения ИГА. Новая классификация хронического гепатита, к сожалению, не рассматривает проявления активности процесса за пределами печени, особенно при вирусном и аутоиммунном гепатите. Внепеченочные (системные) проявления хронического гепатита, отражающие активность болезни, обусловлены как иммунокомплексными реакциями, так и сочетанием их с реакциями гиперчувствительности замедленного типа, о чем уже говорилось. Они представлены разнообразной клинической патологией, "перекрывающей" порой патологию печени. СТАДИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТАСтадии хронического гепатита. Стадия хронического гепатита, как считают эксперты, отражает временное его течение и характеризуется степенью фиброза печени вплоть до развития ее цирроза. Рекомендуют различать портальный, перипортальный и перигепатоцеллюлярный фиброз. При перипортальном фиброзе формируются портоцентральные или портопортальные септы, при этом первые по сравнению со вторыми являются более важными в развитии цирроза печени - финальной стадии хронизации процесса. Для полуколичественной оценки степени фиброза предлагаются различные схемы счета, которые мало отличаются друг от друга. Цирроз печени рассматривается как необратимая стадия хронического гепатита. К сожалению, критерий активности цирроза не учитывается, предлагается выделять активный и неактивный цирроз печени. Полуколичественная система учета степени фиброза печени при определении стадии хронического гепатита (по V. Desmet и соавт. , 1994)
Итак, новая классификация хронического гепатита, рекомендованная Международным конгрессом гастроэнтерологов, прогрессивна, поскольку в основу ее положен этиологический фактор, что означает утверждение нозологии, которая в наше время переживает кризис. ДИАГНОСТИКАДиагностические критерии (клинические, морфологические, лабораторные, инструментальные) хронического персистирующего, активного (с умеренной и высокой активностью) и холестатического гепатита. Дифференциальный диагноз хронического гепатита (с синдромом Жильбера, циррозом печени, раком печени, системными заболеваниями крови, СКВ, реактивным гепатитом при язве желудка, хроническим гастрите. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМЛечение больных хроническим гепатитом (персистирующего и активного). Этиологическое лечение. Режим. Диета. Гепатопротекторы. Метаболическая терапия. Показания к глюкокортикоидам, цитостатикам, иммуномодуляторам при ХАГ с высокой активностью, методика лечения этими препаратами, диспансеризация больных хроническим гепатитом. В связи с высокой частотой трансформации острого гепатита С в хроническую форму (примерно в 75% случаев) большинство исследователей считают необходимым применять интерфероны (ИФ) в острой фазе инфекции. Использование их в острой фазе гепатита В нецелесообразно из-за низкой частоты его трансформации в хроническую форму (5–10%). Стойкий положительный эффект достигается у 25% больных, временный положительный эффект – у 50%. Лечение ИФ следует проводить в специализированных стационарах или поликлиниках. Приблизительно 25% больных, которым ИФ назначают в больших дозах (как правило, больные хроническим гепатитом В), вынуждены отказываться от него изза тяжелых побочных эффектов препарата. Для больных хроническими гепатитами, резистентными к монотерапии, разрабатываются другие схемы лечения: при гепатите С - комбинация ИФ с рибавирином, позволяющая на 5-15% уменьшить число больных, не реагирующих на терапию ИФ, при гепатите В - комбинация ИФ с ламивудином или ламивудин рег se. Применение ламивудина приводит к исчезновению виремии практически в 100% случаев. Отрицательным качеством препарата является то, что при его отмене патологический процесс в печени рецидивирует. По существу, пациент должен принимать ламивудин до конца жизни. Дифференциальный диагноз гепатоспленомегалий (хронические гепатиты, циррозы печени, болезни накопления, опухоли печени, болезни печеночных сосудов, болезни крови). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||