Клiнiчна_фармакологiя_навчал_нии_посiбник. Навчальний посібник до практичних занять для студентів медичних факультетів вищих медичних навчальних закладів

• Название: Навчальний посібник до практичних занять для студентів медичних факультетів вищих медичних навчальних закладів
• Дата: 08.02.2022
• Размер: 466.6 Kb.
• Имя файла: Клiнiчна_фармакологiя_навчал_нии_посiбник.docx
• Тип: Навчальний посібник; #354745
• страница: 17 из 28

І. Теоретичні питання

1. 
   Загальні принципи антибактеріальної терапії.
   
2. 
   Сульфаніламіди: механізм дії, фармакокінетичні властивості, терапевтичне застосування, побічні ефекти, взаємодія з іншими ліками.
   
3. 
   Хінолони: механізм дії, фармакокінетичні властивості, терапевтичне застосування, побічні ефекти, взаємодія з іншими ліками.
   
4. 
   Пеніциліни: механізм дії, фармакокінетичні властивості, терапевтичне застосування, побічні ефекти, взаємодія з іншими ліками.
   
5. 
   Цефалоспорини: механізм дії, фармакокінетичні властивості, терапевтичне застосування, побічні ефекти, взаємодія з іншими ліками.
   
6. 
   Аміноглікозиди: механізм дії, фармакокінетичні властивості, терапевтичне застосування, побічні ефекти, взаємодія з іншими ліками.
   
7. 
   Тетрацикліни: механізм дії, фармакокінетичні властивості, терапевтичне застосування, побічні ефекти, взаємодія з іншими ліками.
   
8. 
   Макроліди: механізм дії, фармакокінетичні властивості, терапевтичне застосування, побічні ефекти, взаємодія з іншими ліками.
   
9. 
   Лінкозаміди: механізм дії, фармакокінетичні властивості, терапевтичне застосування, побічні ефекти, взаємодія з іншими ліками.
   
10. 
    Глікопептиди: механізм дії, фармакокінетичні властивості, терапевтичне застосування, побічні ефекти, взаємодія з іншими ліками.
    
11. 
    Ліки, які застосовуються в лікуванні туберкульозу: механізм дії, фармакокінетичні властивості, терапевтичне застосування, побічні ефекти, взаємодія з іншими ліками.
    
12. 
    Протигрибкові ліки: механізм дії, фармакокінетичні властивості, терапевтичне застосування, побічні ефекти, взаємодія з іншими ліками.
    
13. 
    Антивірусні та антиретровірусні ліки: механізм дії, фармакокінетичні властивості, терапевтичне застосування, побічні ефекти, взаємодія з іншими ліками.
    

ІІ. Теоретичний матеріал

Всі антимікробні лікарські засоби можна розділити на п’ять груп в залежності від переважної активності – антибактеріальні, противотуберкульозні, антипротозойні, антивірусні та противогрибкові.

Група антибактеріальних препаратів є самою великою за кількістю лікарських засобів, які розділені на підгрупи в залежності від хімічної структури – бета-латками (всі мають бета-лактамне кільце), макроліди (мають макроциклічне лактонне кільце), аміноглікозиди (мають аміноцукор, який поєднаний глікозидним зв’язком з агліконовим фрагментом) і т.д.

Препарати двох інших груп (противотуберкульозні та противопротозойні лікарські засоби) також об’єднано за хімічним складом. При цьому, до них входять багато ліків, які включено за переважною активністю в групу антибактеріальних препаратів.
2.1. Сульфаніламіди

Виділяють чотири основних груп сульфаніламідних засобів:

• 
  Сульфаніламіди для системного застосування (при бактеріальних і протозойних інфекціях).
  
• 
  Сульфаніламіди для місцевого застосування (при гнійних бактеріальних інфекціях шкіри і слизових оболонок).
  
• 
  Сульфаніламіди, яки поганню всмоктуються у кишківнику (при гострих бактеріальних кишкових інфекціях).
  
• 
  Салазосульфаніламіди (при неспецифічному виразковому коліті та ревматоїдному артриті).
  

Для підвищення активності сульфаніламідів розроблені комбіновані лікарські препарати, які включають амідопіримідини. В залежності від швидкості елімінації сульфаніламіди діляться на чотири групи: короткої дії (сульфадимідин, сульфаніламід, сульфатіазол, сульфацетамід), середньої тривалості дії (сульфадіазин), тривалої дії (сульфадиметоксин).
1.1. Механізми дії
Сульфаніламіди впливають на грам негативні ентеробактерії (ешеріхії, шигели, клебсієли), грам позитивні коки (крім ентерококів і деяких стрептококів) і нейсерії. Сульфапиридазин і сульфамонометоксин додатково впливають на хламідії, токсоплазми, протей, плазмодії малярії.

У мікроорганізмах досить швидко розвивається резистентність до сульфаніламідів.

Сульфаніламіди мають бактеріостатичну активність завдяки пригнічення синтезу дигідрофолієвої та тетрагідрофолієвої кислот. Необхідна для синтезу ДНК і РНК.
1.2. Протипоказання

Сульфаніламіди протипоказані при гіперчутливості, гематологічних захворюваннях, порушеннях функції нирок, печінки, захворюваннях щитовидної залози, вагітності, лактації, дітям до 3 місяців.
1.3. Попередження

Алергія до сульфаніламідів має перехресний характер в межах цього класу препаратів і з речовинами зі схожою структурою (фуросемід, тіазидні діуретики, інгібітори карбоангідрази, похідні сульфанілсечовини).
1.4. Взаємодії з іншими ліками

Застосування з антагоністами сульфаніламідів (прокаїн, фолієва кислота) знижує антимікробну дію сульфаніламідів.

Негативна взаємодія може відмічатися при сумісному застосуванні з препаратами, конкуруючими з сульфаніламідами за зв’язок з протеїнами плазми (НПЗЗ, метотрексат, непрямі антикоагулянти, синтетичні протидиабетичні засоби).

При сумісному застосуванні з аскорбіновою кислотою збільшується ризик кристалурії у зв’язку з підвищенням кислотності сечі.

Не слід призначати сульфаніламіди разом з пероральними контрацептивами, що вміщують естрогени у зв’язку з послабленням контрацептивної дії і з’явленням маткових кровотеч.
2. ПЕНІЦИЛІНИ

Антибактеріальні властивості пеніцилінів були досліджені у 1928 році А.Флемінгом. Через 10 років британські вчені дослідили ефекти природних пеніцилінів на мікроорганізми, що викликають інфекційні захворювання. Тем не менш, тільки з 1941 році природні пеніциліни застосовуються для лікування інфекцій у людини. Хоча пеніцилін і застосовуються у медицині більше 60 років, вони широко призначаються при багатьох захворюваннях, а при деяких є препаратами вибору.

Пеніциліни поділяють на природні (бензилпеніцилін, феноксиметилпеніцилін) та напівсинтетичні (ізоксазолілпеніциліни, амінопеніциліни, карбоксіпеніциліни, уреїдопеніциліни, інгібітор-захищені пеніциліни).
2.1. Резистентність ліків

Внаслідок тривалого застосування пеніцилінів до них розвинулася резистентність у багатьох мікроорганізмів.

Основний механізм придбаної резистентності до пеніцилінів пов’язаний з продукцією бета-лактамаз. На теперішній час більшість штамів стафілококів не чутливі до пеніцилінів. В останні роки збільшуються випадки нечутливості N. gonorrhoeae.
2.2. Механізми дії

Основою хімічної структури пеніцилінів є 6-амінопеніциланова кислота. Всі ліки цієї групи діють бактеріцидно.

Всі природні пеніциліни мають сходну антимікробну активність переважно у відношенні грам позитивних мікроорганізмів (стафілококи, стрептококи, ентерококи, стрептококи, Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopthiae), а також грамнегативних коків (менінгококи, гонококи), деяких анаеробів, спірохет. Грамнегативні мікроорганізми звичайно не чутливі, за виключенням Haemophilus ducreyi і Pasteurella multocida.

Бензилпеніцилін нестабільний у кислому середовищі шлунку, тому використовується виключно парентерально. Феноксиметилпеніцилін стабільний в кислому середовищі шлунку, його можна використовувати перорально. Він схожий з бензилпеніциліном за спектром антимікробної дії, але менш активний. Бензилпеніцилін має короткий період напівжиття. Про каїн пеніцилін та бензатин пеніцилін, які є пролонгованими формами бензилпеніциліна, створюють депо при внутрим’язовому введенні та забезпечують уповільнене вивільнення активної речовини.

Амінопеніциліни (ампіцилін, амоксицилін) мають поширений у порівнянні з природними пеніцилінами спектр антимікробної активності, діють на деякі мікроорганізми родини Enterobacteriaceae, гемофільну палочку, Helicobacter pylori, анаероби (за виключенням B.fragilis). Активність у відношення грампозитивних і грамнегативних коків не поступається бензилпеніциліну. Амінопеніциліни гідролізуються бета-лактамазами. Ампіцилін погано всмоктується при пероральному прийомі, причому їжа знижує його біодоступність. Амоксицилін має високу біодоступність, яка не залежить від прийому їжі.

Антіпсевдомонадні пеніциліни включають карбоксипеніциліни (карбеніцилін, тікарцилін) і уреїдопеніциліни (азлоцилін, мезлоцилін, піперацилін). Антіпсевдомонадні пеніциліни в порівнянні з амінопеніцилінами мають більш широкий спектр дії. Вони активні у відношенні багатьох грам негативних бактерій, включаючи P. aeruginosa. Антіпсевдомонадні пеніциліни за активністю до P. Aeruginosa можна розташувати за зниженням активності: азлоцилін = піперацилін > тікарцилін > карбоксипеніцилін. Ці ліки гідролізуються бета-лактамазами, що суттєво обмежує їх використання. Більше клінічне значення мають захищені антіпсевдомонадні пеніциліни (тікарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам).
2.3. Протипоказання

Пеніциліни протипоказані при гіперчутливості до пеніцилінів або цефалоспоринів в анамнезі.
2.4. Попередження

Пеніциліни повинні призначатися обережно хворим на захворювання нирок, на протязі вагітності та лактації.
2.5. Взаємодії з іншими ліками

Деякі пеніциліни (ампіцилін) можуть взаємодіяти з естрогенами. При комбінації з тетрациклінами знижується ефективність пеніциліна. Великі дози пеніциліна можуть спровокувати кровотечу у пацієнта, який отримує антикоагулянти. Більшість пеніцилінів при пероральному введенні взаємодіють з їжею, тому повинні призначатися за 1 годину або через 2 години після прийому їжі.
3. ЦЕФАЛОСПОРИНИ

На теперішній час цефалоспорини займають основне місце в лікуванні інфекції у лікарні. Переваги цефалоспоринів:

• 
  мають широкий спектр антимікробної активності, низьку токсичність та добру переносність;
  
• 
  добре комбінуються з іншими антибактеріальними засобами;
  
• 
  зручні у використанні та дозуванні.
  

Застосування цефалоспоринів обмежує розвиток резистентності мікроорганізмів внаслідок продукції бета-лактамаз.

В залежності від спектру антимікробної активності цефалоспорини ділять на покоління.
3.1. Механізми дії

Цефалоспорини вливають на бактеріальну стінку, пошкоджують її та дестабілізують клітину в цілому. Звичайно цефалоспорини мають бактерицидну дію.

Цефалоспорини І покоління (цефазолін, цефалексин, цефадроксил) активні переважно у відношенні до грам позитивних мікроорганізмів (стафілококів, стрептококів). Їх активність у відношенні до грам негативних збудників обмежена.

Цефалоспорини ІІ покоління (цефуроксим) в порівнянні з ліками І покоління мають підвищену активність у відношенні до грам негативних мікроорганізмів, насамперед H. influtnzae, і більшу стабільність до дії бета-лактамаз. В той же час вони утримали високу активність у відношенні до грам позитивних бактерій.

Цефалоспорини ІІІ покоління (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон) є високоактивними у відношенні більшості грамнегативних мікроорганізмів.

Цефалоспорини ІV покоління, які мають високу активність цефалоспоринів І-ІІ поколінь у відношенні стафілококів і цефалоспоринів ІІІ покоління у відношенні грам-негативних мікроорганізмів.

Цефалоспорини з потужною активністю у відношенні до P.aeruginosa включають: цефтазидим, цефоперазон, цефіпім, цефоперазон/сульмактам).

Практично всі цефалоспорини не активні у відношенні ентерококів, малоактивні проти грампозитивних анаеробів і мають низьку активність у відношенні до грамнегативних анаеробів.
3.2. Протипоказання

Пеніциліни протипоказані при гіперчутливості до пеніцилінів або цефалоспоринів в анамнезі.
3.3. Попередження

Пеніциліни повинні призначатися обережно хворим на захворювання нирок, на протязі вагітності та лактації.
3.4. Взаємодії з іншими ліками

Ризик нефротоксичності підвищується при комбінації цефалоспоринів з аміноглікозидами. Підвищується ризик кровотечі при комбінації цефалоспоринів з антикоагулянтами.
4. ТЕТРАЦИКЛІНИ

Тетрацикліни включають природні та синтетичні антибіотики, близьких за хімічною структурою та біологічним властивостям, основу яких складає поліфункіональна гідронафтаценова сполука.
4.1. Механізми дії

Тетрацикліни пригнічують синтез протеїнів в бактерії на рівні 30S рібосом. Тетрацикліни мають бактеріостатичну активність. Вони мають широкий спектр антимікробної дії, що включає грампозитивні та грамнегативні мікроорганізми. Внаслідок тривалого застосування тетрациклінів у багатьох мікроорганізмів, особливо госпітальних штамів (стафілококів, грамнегативних бактерій), розвинулася резистентність до ціх ліків. Доксоциклін в порівнянні з тетрацикліном характеризується більш високою антистафілококовою активністю.

Практичне значення представляє активність тетрациклінів у відношенні до збудників епідемічного тифу (R. prowazekii), п’ятнистої лихоманки Скелястих гір (R. rickettsii), особливо небезпечних інфекцій (F. tularensis, Y. pestis). Є данні про активність тетрациклінів у відношенні до малярійного плазмодія.
4.2. Протипоказання

Тетрацикліни протипоказані при гіперчутливості, вагітності, лактації, дітям до 8 років, печінково-нирковій недостатності.
4.3. Попередження

Тетрацикліни обережно застосовуються при погіршенні функції нирок, печінки.
4.4. Взаємодії з іншими ліками

Знижують всмоктування тетрациклінів їжа, катіони магнію, алюмінію, кальцію, заліза.

Тетрацикліни посилюють антикоагулянтний ефект варфарина, периферичних міорелаксантів, гіпоглікемічну дію протидіабетичних ліків.

Тетрацикліни послаблюють дію оральних контрацептивів.

Карбамазепін, барбітурати, фенітоїн посилюють метаболізм доксоцикліна, чим знижують його концентрацію в крові.
5. МАКРОЛІДИ

Макроліди в клінічній практиці застосовуються більше 50 років і зарекомендували себе як ефективні та одні з найбільш безпечних антибіотиків з мінімальною кількістю протипоказань до призначення.

Макроліти виявляють активність у відношенні до великої кількості мікроорганізмів, особливо збудників інфекцій респіраторних шляхів.

5.1. Механізми дії

Макроліди зв’язуються з різними доменами каталітичного пептиди-трансфертного центру 50S субодиниці рібосом. Внаслідок цього порушуються процеси тронслокації/транспептидації та передчасного відокремлюється тРНК-поліпептидни ланцюжок, що призводить до припинення синтезу молекули пептиду.

Звичайно макроліди визначаються як бактеріостатичні ліки, хоча в деяких умовах, що залежать від мікроорганізму, концентрації антибіотика та мікробного навантаження, можна спостерігати бактерицидну дію.

Всі макроліди мають схожий спектр антимікробної активності, який включає грампозитивні, грамнегативні, а також внутрішньоклітинні збудники.

Однак є і розбіжності. Так, проти метицилінчутливих штамів S.aureus найбільш активними є кларитроміцин та міокаміцин, а у відношенні до еритроміциннечутливих штамів S.aureus – джозаміцин. У відношенні до резистентних S.pneumoniae з успіхом застосовуються тільки кетоліди (телітроміцин).

Макроліди характеризуються не тільки антимікробною дією, але протизапальною активністю.

5.2. Протипоказання

Абсолютні протипоказання до призначення макролідів включають гіперчутливість, вагітність (кларитроміцин).
5.3. Попередження

Макроліди відносно протипоказані при вагітності (мідекаміцин, рокситроміцин, азитроміцин), лактації (азитроміцин, кларитроміцин, мідекаміцин), недостатності печінки (азитроміцин). Під час вагітності можуть безпечно застосовуватися еритроміцин, спіраміцин, джозаміцин).
5.4. Взаємодії з іншими ліками

Основною причиною обмеження застосування макролідів з іншими ліками є їх вплив на систему цитохрома Р450 (CYP3А4) в печінці та ентероцитах. Взаємодії макролітів та ліками з низьким терапевтичним індексом, що є субстратами CYP3А4 (карбамазепін, циклоспорин, терфенадін, астемізол) зустрічаються найбільш часто.

Макроліди підвищують концентрацію дигоксина, теофіліну в плазмі та посилюють ефекти антикоагулянтів. Застосування антацидів послаблює всмоктування макролідів.

Макроліди внаслідок послаблення їх активності не повинні призначатися разом з кліндаміцином, лінкоміцином, хлорамфеніколом.

На всмоктування азитроміцина впливають магній та алюміній, що містяться в антацидах.
6. ФТОРХІНОЛОНИ

Фторхінолони завдяки широкому антимікробному спектру дії, великій біодоступності при пероральному прийомі, відносно низькій токсичності широко застосовуються при лікуванні бактеріальних інфекцій.
6.1. Механізми дії

Фторхінолони пригнічують ключовий фермент бактерій – ДНК-гіразу (топоізомеразу ІІ), який бере участь в процесі біосинтезу ДНК. Деякі фторхінолони пригнічують топоізомеразу ІV.

Фторхінолони мають постантибіотичний ефект, який залежить від мікроорганізму та максимальної концентрації препарату.

Переважна активність фторхінолонів виявляється у відношенні грамнегативних бактерій. Активність більшості фторхінолонів (крім нових) у відношенні грампозитивних мікроорганізмів менш виражена в порівнянні з грамнегативними бактеріями. Більшість анаеробів (Clostridium spp., Bacteroides spp.) резистентні або помірно чутливі до фторхінолонів (за виключенням моксифлоксацина).

Фторхінолони останньої генерації (левофлоксацин, моксифлоксацин), крім високої активності у відношенні багатьох грамнегативних бактерій, отримали підвищену активність у відношенні до грампозитивних мікробів, атипових мікроорганізмів, анаеробів.
6.2. Протипоказання

Фторхинолони протипоказані при наявності гіперчутливості до них. Вони проникають через плаценту і виділяються з молоком, тому під час вагітності та лактації їх застосування не рекомендується.
6.3. Попередження

Фторхінолони не слід широко використовувати у педіатрії, за виключенням тяжких, погрожуючих життю інфекціях при відсутності альтернативних ліків.

В геріатрії, при порушення функції нирок може бути необхідною корекція дози фторхінолонів.
6.4. Взаємодії з іншими ліками

Антациди, які вміщують алюміній і магній, суттєво знижують всмоктування фторхінолонів. Деякі фторхінолони (ципрофлоксацин, пефлоксацин) можуть впливати на метаболізм ксантинів (теофілін, кофеїн).

Описаний антагоністичний ефект при сумісному використанні фторхінорлогнів і ліків, які пригнічують синтез РНК (тетрациклін, хлорамфенікол).

Фторхінолони можуть підвищувати ефекти пероральних антикоагулянтів. Виявлено ризик судом при використанні фторхінолонів разом з НПЗЗ. Можуть виникнути аритмії при призначенні фторхінолонів (гатифлоксацин, моксифлоксацин) з ліками, які подовжують інтервал QT (прокаїнамід, аміодарон, соталол).
7. АМІНОГЛІКОЗИДИ

Аміноглікозиди – одна з старіших груп антибіотиків природного або синтетичного походження.
7.1. Механізми дії

Аміноглікозиди пригнічують синтез протеїнів на стадії зв’язування з 30S субодиницєю бактеріальної рибосоми. В процесі зв’язування порушується порядок амінокислот на рівні „інформаційна РНК – протеін”.

Аміноглікозиди активні у відношенні більшості грамнегативних мікроорганізмів, в меншому ступені - грампозитивних мікроорганізмів і не діють на анаероби. Деякі з них впливають на мікобактерії туберкульозу (стрептоміцин, канаміцин) та атипові мікобактерії, P.aerugenosa (гентаміцин, тобраміцин, амікацин, нетиліцин).
7.2. Протипоказання

Аміноглікозиди протипоказані при наявності гіперчутливості до них, враженні VIII пари черепномозкових нервів, порушенні функції нирок, нейтропенії, ступорі, пригніченні дихання. Внаслідок підвищеного ризику нейром’язової блокади вони не застосовуються при ботулізмі, міастенії, паркінсонізмі. Внаслідок підвищеного ризику ото- і нефротоксичного ефектів амінглікозиди не застосовуються під час вагітності.
7.3.Попередження

Аміноглікозиди обережно застосовуються у хворих похилого і старечого віку. Для попередження побічних дій аміноглікозидів слід контролювати функцію нирок і регулярно проводити аудіометрію.
7.4. Взаємодії з іншими ліками

Аміноглікозиди не слід вводити в одному шприці або інфузійній системі з іншими ліками у зв’язку з вірогідністю фізико-хімічної несумісності.

Одночасне або послідовне призначення аміноглікозидів з іншими ліками, які мають ототоксичні або нефротоксичні властивості (ванкоміцин, поліміксини, амфотеріцин В, форосемід, етакринова кислота), може посилювати ці ефекти. Одночасне використання аміноглікозидів з ліками для інгаляційного наркозу, сульфатом магнію може підвищити ризик розвитку нейрон-м’язової блокади. НПЗЗ можуть гальмувати екскрецію аміноглікозидів, внаслідок чого підвищується ризик розвитку побічних ефектів.

Комбінація аміноглікозидів з бета-лактамами може попередити розвиток розвитку резистентності мікроорганізмів при лікування завдяки бактерицидному синергізму.