методичка клд. Основы организации лабораторной службы. Клиническая биохимия в структуре клиникодиагностических исследований. Основные задачи и методы лабораторного обследования, клиническая характеристика лабораторных тестов. П
 Скачать 1.4 Mb.
|
Цель занятия: ознакомиться с основными типами желтух, механизмом образования билирубина и его фракций, изучить дифференциальную диагностику заболеваний печени.Знать:- основные типы желтух; - дифференциальную диагностику заболеваний печени; - основные фракции билирубина; - механизм образования основных фракций билирубина. Уметь:- определять тип желтухи, основываясь на лабораторных данных;- определять характер заболевания печени, основываясь на лабораторных данных.Типы желтух Надпеченочная (гемолитическая) желтуха. Чаще всего надпеченочная желтуха вызывается повышенным разрушением эритроцитов – как зрелых клеток, так и их предшественников. Разрушение зрелых клеток может быть результатом гемолиза или следствием утилизации крови после внутренних кровотечений, например, в поврежденных мягких тканях. Неэффективный эритропоэз имеет место при пернициозной анемии (нарушение созревания эритроцитов) или талассемии (аномальная структура гемоглобина). Гипербилирубинемия при надпеченочной желтухе является следствием накопления неконъюгированного билирубина, который не выводится почками. При этом возрастает поступление билирубина из печени в кишечник. Продуцируется большое количество уробилиногена, уровень которого в моче повышается. Причины желтухи
Гепатоцеллюлярная желтуха. Врожденные нарушения транспорта билирубина приводят к желтухе из-за несовершенного поглощения, сниженой конъюгации или ослабленного выведения билирубина. Генерализованная гепатоцеллюлярная дисфункция может иметь место при гепатитах и декомпенсированных печеночных циррозах. Патогенез желтухи в этих случаях сложен, свой вклад вносят нарушения захвата, внутриклеточного транспорта, сниженная конъюгация билирубина. Лекарственные вещества могут вызывать гепатоцеллюлярные повреждения в связи со своей дозозависимой гепатотоксичностью (например, парацетамол) или идиосинкратической чувствительностью (например, изониазид). Если гипербилирубинемия вызвана нарушением конъюгации, билирубин не конъюгируется и отсутствует усиление потока билирубина через печень. Следствеием этого является то, что отсутсвует билурубинурия и уровень уробилиногена в моче не повышен. При наличии генерализованной дисфункции захват билирубина печенью снижается и, следовательно, большее его количесто экскретируется почками. Билирубин в сыворотке может быть конъюгированным и неконъюгированным, так как могут быть дефектными УДФ-глюкоронилтрансфераза и внутриклеточный транспорт билирубина. Если скорость конъюгации превышает экскреторную способность, в крови повышается уровень конъюгированного билирубина и он может экскретироваться с мочой. Такое иногда случается при выздоровлении после вирусного гепатита.  Холестатическая желтуха. Холестатическая желтуха может быть результатом препятствия оттоку желчи из гепатоцитов в двенадцетиперстную кишку. Она может вызываться поражениями в самой печени (внутрипеченочныйхолестаз) или в желчных каналах и головке поджелудочной железы (внепеченочный холестаз). Внутри- и внепеченочныйхолестаз могут быть отдифференцированы ультразвуковым исследованием или биопсией печени, но не оценочными пробами функции печени. Внутрипеченочныйхолестаз часто является результатом генерализованной гепатоцеллюлярной дисфункции, развивающейся, например, при гепатите или декомнесированном циррозе печени. Это состояние также является симптомом первичного билиарного цирроза. Блокировать ветви желчного дерева могут злокачественные опухоли. Некоторые лекарственные препараты, такие как анаболические стрероиды, фенотиазины и сульфанилмочевина, могут пприводить к внутрипеченочномухолестазу. Внепеченочная обструкция часто является результатом опухолей главных желчевыводящих путей, опухоли головки поджелудочной железы и увеличения лимфоузлов в воротах печени. К обструкции желчных протоков также могут приводить желчные камни или склерозирующий холангит. Желтуха вызывается нарушением выведения и накоплением конъюгированного билирубина, фильтрующегося в клубочках и появляющегося в моче. Вместе с тем, билирубин в моче может и не определяться, возможно потому, что изменения процессов конъюгации приводят к образованию менее водорастворимого билирубина, связанного с альбумином. При полной обструкции билирубин не поступает в кишечник, уробилиноген не образуется и не определяется в моче, а каловые массы могут иметь окраску. Дифференциальная диагностика желтух
Образование билирубина и его фракций в крови, печени, кишечнике, почках. Токсичность билирубина. Метаболизм билирубина.  Билирубин образуется при распаде гемоглобина в клетках ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), особенно активно в селезенке и в купфферовских клетках печени. У взрослого человека образуется 250-350 мг билирубина в сутки. Билирубин слаборастворим в воде, в плазме билирубин первично появляется в неконъюгированной форме, связанный с альбумином (непрямой, свободный билирубин). Неконъюгированный билирубин не может проникнуть через почечный барьер. В печени происходит переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов. В клетках печени непрямой билирубин подвергается энзиматической конъюгации с глюкуроновой кислотой и превращается в билирубинмоно- и билирубиндиглюкоронид (конъюгированный, прямой, связанный билирубин). Конъюгированный билирубин водорастворим, он поступает с желчью в желчный пузырь или непосредственно в кишечник. Здесь билирубин теряет глюкуроновую кислоту и восстанавливается до группы бесцветных тетрапольных соединений, называемых уробилиногенами. Часть уробилиногенов всасывается в тонкой кишке и по системе воротной вены вновь попадает в печень, где окисляется до дипирролов. В толстой кишке билирубин желчи под влиянием нормальной кишечной флоры превращается в стеркобилиноген. В нижнем участке толстой кишки основное количество бесцветногостеркобилиногена окисляется в коричневый стеркобилин, который выделяется с калом. Незначительная часть стеркобилиногена всасывается в кровь и через геморроидальные вены и нижнюю полую вену попадает в почки и затем в мочу. Нормальная моча содержит минимальное количество конъюгированного билирубина (7 - 20 мкг/л), не выявляемое качественными методами. Жёлчные пигменты — продукты распада гемоглобина и других производных порфирина, экскретируемые с желчью, мочой, калом. Основная их масса образуется в процессе катаболизма гемоглобина при распаде эритроцитов в клетках системы мононуклеарных фагоцитов. Желчные пигменты представляют собой соединения, содержащие 4 пиррольные группы, соединенные одноуглеродными мостиками в открытую, незамкнутую цепь (в отличие от замкнутой структуры гема). В результате разрыва a-метинового мостика в геме гемоглобина образуется вердоглобин (холеглобин) — железосодержащее порфириновое соединение с открытой пиррольной структурой, окрашенное в зеленый цвет. После отщепления от молекулы вердоглобина белка глобина и железа образуется зеленый желчный пигмент биливердин. Альтернативный путь образования биливердина заключается в отщеплении белковой части от молекулы гемоглобина, образовании железопорфиринового пигмента гематина и окисления гематина с разрывом метинового мостика и утратой железа. В клетках системы мононуклеарных фагоцитов биливердин восстанавливается до билирубина, который с кровью поступает в печень. Небольшое количество билирубина образуется в клетках системы мононуклеарных фагоцитов из гема, не использованного для синтеза гемоглобина, из гема, образующегося в печени при катаболизме других гемсодержащих белков (миоглобина, цитохромов и др.), или из гемоглобина, обновляющегося в процессе созревания эритроцитов. Билирубин — основной и наиболее диагностически ценный желчный пигмент, обнаруживаемый в желчи человека. Биливердин присутствует в желчи в следовых количествах (общее содержание Ж. п. в желчи составляет 15—20% ее сухой массы). В печени билирубин формирует парные соединения, или конъюгаты, главным образом с глюкуроновой кислотой (альдегидкарбоновойуроновой кислотой — производным глюкозы) и в меньшей степени — с серной кислотой. Связанный билирубин, секретируемый печенью, на 75% состоит из билирубинглюкуронида и на 15% — из билирубинсульфата. Желтуха новорождённых. Гемолитическая болезнь новорожденного Причины. Несовместимость крови матери и плода по группе или по резус-фактору. Накопление гидрофобной формы билирубина в подкожном жире обуславливает желтушность кожи. Однако реальную опасность представляет накопление билирубина в сером веществе нервной ткани и ядрах ствола с развитием "ядерной желтухи" (билирубиновая энцефалопатия). Клиническая диагностика. Проявляется сонливостью, плохим сосанием, умственной отсталостью, ригидностью затылочных мышц, тоническими судорогами, тремором конечностей, изменением рефлексов с возможным развитием глухоты и параличей. Лабораторная диагностика. В крови выявляются выраженная анемия, ретикулоцитоз, эритро- и нормобластоз. Гипербилирубинемия за счет непрямой фракции от 100 до 342 мкмоль/л, в дальнейшем присоединяется и прямая фракция. Уровень билирубина в крови быстро нарастает и к 3-5 дню жизни достигает максимума. Физиологическая (транзиторная) желтуха новорожденных Причины: относительное снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы в первые дни жизни, связанное с повышенным распадом фетального гемоглобина, абсолютное снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы в первые дни жизни, дефицит лигандина, слабая активность желчевыводящих путей. Клиническая диагностика. окрашивание кожи на 3-4 день после рождения, гемолиза и анемии нет. Симптомы исчезают спустя 1-2 недели после рождения. Лабораторная диагностика. Увеличение концентрации свободного билирубина в сыворотке до 140-240 мкмоль/л. Желтуха недоношенных Причины: относительное снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы в первые дни жизни, связанное с повышенным распадом фетального гемоглобина, абсолютное снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы в первые дни жизни, дефицит лигандина, слабая активность желчевыводящих путей. Клиническая диагностика. окрашивание кожи, гемолиза и анемии нет. Исчезает спустя 3-4 недели после рождения. Лабораторная диагностика. Увеличение концентрации свободного билирубина в сыворотке до максимума на 5-6 дни после рождения, более выражено по сравнению с физиологической желтухой. Негемолитическаягипербилирубинемия новорожденных, вызываемая молоком матери. Встречается у 1% вскармливаемых грудью новорожденных. Причины. Подавление активности УДФ-глюкуронилтрансферазы, предположительно, эстрогенами материнского молока. Клиническая диагностика. Проявляется желтухой, иногда с явлениями поражения ЦНС. Лабораторная диагностика. Увеличение концентрации свободного билирубина в сыворотке. Лабораторная дифференциальная диагностика заболеваний печени Заболевания печени. У 5 % практически здоровых людей может наблюдаться незначительное повышение показателей печеночных ферментов, без каких либо признаков поражения печени. Практическим подходом к обследованию пациентов с изолированным повышением аминотрасфераз является повторение теста и дальнейшее обследование только при 2х кратном превышении нормы или выявлении факторов риска заболевания печени. Данные ферменты присутствуют не только в печени, но и AсАT в сердечной мышце, скелетных мышцах, почках, головном мозге, поджелудочной железе, легких лейкоцитах и эритроцитах; AлАT в скелетных и сердечной мышце (хотя в гораздо меньших чем AсАT количествах); ЛДГ практически во всех клетках и биологических жидкостях, для печени более характерны изоферменты ЛДГ5 иЛДГ4. Уровень аминотрасфераз не коррелирует с исходом поражения печени, так острый гепатит В с повышение уровня ферментов в более чем 20 раз часто заканчивается полных выздоровлением, тогда как алкогольный гепатит с гораздо более низким их подъемом может закончится печеночной недостаточностью. Снижение AлАT, AсАT чаще всего является признаком выздоровления, однако быстрое их падение в ряде случаев может быть признаком произошедшей массивной гибели печеночных клеток. Незначительное (менее чем в 3 раза) повышение уровня аминотрасфераз наблюдается в случае жирового гепатоза, неалкогольного стеатогепатита и хронического вирусного гепатита, их подъем в 3-20 раз характерен для острого вирусного гепатита, аутоиммунного и алкогольного гепатитов (иногда для хронического вирусного гепатита) и, наконец, увеличение более в чем в 20 раз наиболее вероятно для острого вирусного гепатита, лекарственного (или токсического) поражения печени и ишемического гепатита. Для алкогольной болезни печени характерно повышение AсАT при практически нормальной (или слегка повышенной) концентрации AлАT. Соотношение AсАT/AлАT у 70 % таких пациентов больше 2. Изолированное повышение аминотрасфераз характерно для неалкогольной жировой болезни печени (при условии отрицательного уровня печеночных маркеров и отсутствия анамнеза злоупотребления алкоголем). Повышение этого показателя может наблюдаться и при целиакии, туберкулезе, саркоидозе и амилоидозе с поражением печени и при метастазах в печень. |