хронические заболевания. Острые и хронические тиреоидиты (исключая аутоиммунный тиреоидит)
 Скачать 1.93 Mb.
|
|
Амиодарон-индуцированные тиреоидиты. Амиодарон** — антиаритмический препарат III класса, применяемый для купирования угрожающих 10 жизни суправентрикулярных и желудочковых аритмий, с высоким содержанием йода: 1 таблетка (200 мг) препарата содержит 74 мг йода, при метаболизме которого высвобождается около 7 мг йода в сутки, что во много раз превышает суточную потребность в элементе. Амиодарон** и его метаболит дизэтиламиодарон обладают способностью активно накапливаться некоторыми тканями организма (жировой тканью, печенью, лёгкими, в меньшей степени скелетной мускулатурой, почками, сердцем, мозгом), а период его полужизни составляет 22–100 дней. Таким образом, амиодарон** и йодированные продукты его метаболизма могут сохраняться в организме долгое время после отмены препарата. У большинства пациентов, принимающих амиодарон**, отмечаются незначительные изменения уровня гормонов щитовидной железы, объясняемые его влиянием на их синтез, транспортировку и высвобождение. Среди основных механизмов влияния амиодарона** на ЩЖ и тиреоидный статус можно отметить следующие: Большие дозы йода, высвобождаемые в ходе метаболизма амиодарона** угнетают синтез тиреоидных гормонов (эффект Вольфа–Чайкова) и их высвобождение. Острый эффект Вольфа–Чайкова длиться несколько дней, после чего наступает т.н. ускользание – синтез и высвобождение тиреоидных гормонов возвращается к прежнему уровню. Подавляя активность 5’ дейодиназы I типа в периферических тканях, особенно в печени, амиодарон** уменьшает конверсию Т4 в Т3, вызывает уменьшение сывороточного уровня Т3 и повышение реверсивного Т3, что часто сочетается с повышением уровня общего Т4 и свободного Т4 в связи с уменьшением клиренса последних. Подавляя активность 5’ дейодиназы II типа, амиодарон** приводит к уменьшению образования Т3 в гипофизе, и, таким образом, к небольшому повышению уровня ТТГ в сыворотке. Амиодарон** снижает проникновение тиреоидных гормонов в клетки периферических тканей, а на клеточном уровне связываясь с их рецепторами может проявлять свойства как агониста, так и антагониста за счет структурного сходства. Амиодарон** оказывает самостоятельный токсический эффект, усиливаемый содержанием йода в молекуле, при этом его активный метаболит дизэтиламиодарон обладает большей цитотоксичностью и его интратиреоидная концентрация выше самого препарата. Тем не менее, все вышеописанные процессы как правило протекают умеренно с изменяющейся интенсивностью на различных сроках приема амиодарона** и в результате «адаптации» к ним организма в норме не приводят к значимому отклонению тиреоидных гормонов. Однако у отдельных пациентов эти механизмы становятся 11 частью патогенеза более глубоких нарушений – индуцированных амиодароном** тиреопатий [18, 19, 98, 139]. Амиодарон-индуцированный гипотиреоз Амиодарон-индуцированный гипотиреоз вероятно является следствием исходно имеющегося дефекта, обуславливающего повышенную восприимчивость к ингибирующему воздействию йода на синтез гормонов и/или невозможность преодолеть эффект Вольфа–Чайкова. Гипотиреоз может разрешиться после прекращения терапии амиодароном** (как правило в течение 2-4 мес), или же персистировать. При этом длительно сохраняющийся после отмены амиодарона** гипотиреоз, почти всегда обусловлен формированием хронического аутоимунного тиреоидита. Обращает внимание, что четкая связь между суточной или кумулятивной дозой амиодарона** и риском развития амиодарон-индуцированного гипотиреоза отсутствует. Тот факт, что повышенный риск развития имеют женщины (у которых тиреоидит Хашимото встречается в 7 раз чаще) и пациенты, у которых до начала терапии определялись АТ-ТПО, также свидетельствует о существенном вкладе аутоимунного компонента в патогенез состояния. Данные большинства исследований говорят о том, что появление не выявлявшихся ранее антител к ЩЖ после назначения амиодарона** маловероятно, и в совокупности с отмечаемым на фоне терапии увеличением определенных субпопуляций лимфоцитов, свидетельствуют скорее о его способности обострять уже существовавший аутоиммунный процесс у восприимчивых пациентов [98, 139]. Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз В основе патогенеза тиреотоксикоза на фоне приема амиодарона** лежат два основных механизма, согласно которым выделяют два типа амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза: Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз I типа – форма заболевания, развивающаяся из-за избыточного неконтролируемого синтеза тиреоидных гормонов автономно функционирующей тканью ЩЖ у лиц с ее исходной патологией - узловым зобом или «латентной» болезнью Грейвса–Базедова. Дополнительная йодная нагрузка активизирует процессы биосинтеза и секреции тиреоидных гормонов, приводя к функциональной автономии узла или активации ДТЗ. Развивается, в среднем, через 2-6 месяцев после назначения амиодарона**. 12 Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз II типа возникает у лиц без предшествующих или сопутствующих заболеваний ЩЖ и связан с развитием деструктивных процессов вследствие действия самого амиодарона**, а не только йода (то есть форма лекарственного тиреоидита) и выходом ранее синтезированных гормонов в кровоток. Развивается, в среднем, через 27-32 месяца после назначения амиодарона**. Тиреотоксикоз смешанного типа, сочетающий черты амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза 1 и 2-го типов, как правило, диагностируется ретроспективно, в ходе исследования послеоперационного материала ткани ЩЖ или исходя из клиники заболевания (тяжесть тиреотоксикоза, отсутствие эффекта от приема антитиреоидных препаратов или преднизолона**). Обычно развивается в йододефицитных районах. [18, 19, 98, 139] Определение типа амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза лежит в основе лечебной тактики. Основные характеристики каждого типа рассмотрены в таблице 1. Цитокининдуцированные тиреоидиты. Нередко для лечения онкологических (карциноидные опухоли и др.), вирусных (гепатит В и С и др.) и аутоиммунных заболеваний (рассеянный склероз и др.) используются препараты из группы цитокинов, которые модулируют иммунный ответ. Цитокины представляют собой небольшие растворимые белки, секретируемые клетками иммунной системы и другими клетками, являются частью межклеточной системы связи, отвечающей за иммунный ответ. Эти белки, связывая специфические клеточные рецепторы, либо индуцируют, либо ингибируют регулируемые ими гены. Во время вирусной инфекции различные цитокины играют роль как в вирусном клиренсе, так и в повреждении тканей. [73] При наличии вируса гепатита С в организме вирион может инфицировать фолликулярные клетки у иммунокомпетентных пациентов, что, вероятно, является потенциальным механизмом развития дисфункции. [74] Однако, если вирион не инфицирует клетки ЩЖ, вирусные белки, выделяемые из вирионов, также могут приводить к значимым физиологическим последствиям. Например, было показано, что белки Е2 могут индуцировать апоптоз [75, 76] и активировать провоспалительный цитокин интерлейкин 8. [77] Тиреоидиты, возникшие в результате применения средств, содержащих литий. Пациенты, принимающие препараты лития для лечения биполярного расстройства также имеют повышенный риск развития дисфункции ЩЖ: диффузного 13 и узлового зоба, а по некоторым данным и дисфункции ЩЖ: гипотиреоза и реже тиреотоксикоза. [85, 86] Развитие гипотиреоза объясняют несколькими механизмами: прямым ингибированием фермента, ответственного за регуляцию пролиферации тиреоцитов, нарушением захвата йода и высвобождения тиреоидных гормонов, а также снижением чувствительности рецепторов к ТТГ. Из-за выявленной способности лития угнетать функциональную активность тиреоцитов ранее его применение рассматривалось в качестве одной из возможных терапевтических мер при тиреотоксикозе. Таким образом, снижение функции ЩЖ на фоне его приёма можно считать закономерным. Развитие зоба объясняется скорее не влиянием повышения уровня ТТГ по обратной связи, а непосредственным влиянием на внутриклеточные механизмы пролиферации. Данный вывод следует из результатов исследования, подтвердившего большую частоту развития зоба на фоне терапии литием, а также отсутствие связи между структурными изменениями ЩЖ и уровнем тиреоидных гормонов. [87, 88] Кроме того, отмечено, что литий может интенсифицировать развитие имеющего место тиреоидита, увеличивая титр циркулирующих АТ-ТПО. Вместе с тем доказательств способности лития индуцировать синтез АТ-ТПО de novo получено не было. Кроме того, не было выявлено связи между приёмом лития и уровнем АТ-рТТГ. [89, 90] Одна из форм тиреоидита, связанного с приёмом лития, характеризуется преходящим трехфазным течением с возможным исходом в гипотиреоз, аналогичное таковому при безболевом тиреоидите. Однако результаты гистологических исследований пациентов с литий-индуцированным «молчащим» тиреоидитом представляют картину отличную от безболевого, выявляя разрушения клеток в отсутствие лимфоцитарной инфильтрации. [91] Отсутствие подтверждений связи между приёмом лития и уровнем АТ-рТТГ вместе с результатами гистологических исследований свидетельствуют скорее в пользу непосредственного цитотоксического воздействия лития, нежели об аутоиммунном механизме повреждений. Разрушение клеток с высвобождением тиреоидных гормонов рассматривается, как наиболее вероятная причина транзиторного тиреотоксикоза при приёме лития. Тем не менее, клинически они неотличимы. [22] Тиреоидит Риделя. Этиология ТР неизвестна. Данное заболевание может быть очень редким вариантом хронического аутоиммунного тиреоидита Хашимото или как проявление системного фиброза, связанного с продукцией IgG4. Наличие антител к 14 ткани ЩЖ, эозинофильная инфильтрация и положительный эффект лечения глюкокортикостероидами позволяют предположить аутоиммунный характер поражения. Антитела к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) выявляются примерно у 90% пациентов с АИТ. ТР может сочетаться с фиброзом орбит, первичным склерозирующим холангитом, фиброзом средостения и забрюшинного пространства, являться частью мультифокального идиопатического фиброзирующего расстройства [102, 103, 104]. Характерной особенностью ТР является замена ткани ЩЖ плотной фиброзной соединительной тканью. Фиброз может распространятся на соседние ткани: околощитовидные железы, мышцы шеи, гортанные нервы, кровеносные сосуды. Фиброзная ткань проникает в скелетные мышцы шеи, плотно спаивается с пищеводом и трахеей, вызывая их сужение. Заболевание имеет злокачественное течение. Агрессивный рост фиброзной ткани, продолжается и после удаления зоба, прогрессирует и после повторных операций, направленных на освобождение трахеи от стенозирующих разрастаний грубой фиброзной соединительной ткани [105]. 1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний) Приведена для каждого заболевания. Острый тиреоидит – редкое заболевание. В структуре всей патологии щитовидной железы распространённость составляет 0,1 – 0,7%. [3, 27] При этом у детей заболевание встречается в 92% случаев, остальные 8% - у взрослых, чаще всего, в возрасте 20 – 40 лет [31, 32]. У мужчин и женщин заболевание встречается с равной вероятностью. ПТ является относительно редким заболеванием с частотой выявления 4,9 случаев на 100 000 населения в год, причём частота возникновения у женщин преобладает [8]. Хотя болезнь описана во всех возрастах, она редко встречается у детей [120, 121]. Чаще страдают лица среднего возраста, однако встречаются случаи заболеваемости и у пожилых [43, 44]. Доля ПТ в структуре заболеваний ЩЖ составляет 1–5%. Отмечается увеличение частоты заболеваемости в осенне-зимний период во время эпидемий вирусных заболеваний. [8, 45] Степень риска нарушения функции ЩЖ зависит не от ежедневной или накопившейся дозы амиодарона**, а от йодного обеспечения в регионе проживания. У лиц, проживающих в областях с достаточным потреблением йода, чаще развивается 15 амиодарон-индуцированный гипотиреоз, а в регионах с низким потреблением йода чаще отмечают тиреотоксикоз. Распространённость гипотиреоза на фоне приёма амиодарона** колеблется от 6% (в странах с низким потреблением йода) до 13% (в странах без йододефицита). Чаще всего амиодарон-индуцированный гипотиреоз отмечают у женщин пожилого возраста. Риск развития гипотиреоза у женщин с повышенным содержанием антител к тиреоидной пероксидазе и/или антител к тиреоглобулину возрастает в 13 раз по сравнению с мужчинами. Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз возникает у 0,9–10% пациентов, получающих терапию. Частота развития амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза зависит от йодного обеспечения: заболевание преобладает в йододефицитных регионах. [18, 19, 54, 139] Цитокининдуцированный тиреоидит. Проведение терапии интерфероном-α повышает риск формирования дисфункции ЩЖ: у 5–10% пациентов манифестируют тиреопатии (первичный гипотиреоз в исходе аутоиммунного тиреоидита, болезнь Грейвса и деструктивный тиреоидит). Чаще развивается гипотиреоз – 3,8%, реже тиреотоксикоз – 2,8%. Редко встречается эндокринная офтальмопатия. [78] Нарушение функции ЩЖ чаще возникает у женщин, чем у мужчин – 13 и 3% соответственно. [79, 80] Распространённость гипотиреоза, ассоциированного с приёмом лития варьирует в пределах от 6 до 52% по данным различных исследований. Недавний метаанализ, не выявив различий по развитию гипотиреоза между пациентами, получающими литий и теми, кто получает другие нормотимические средства, подтвердил, что первые имели значительно большую частоту развития литий- ассоциированного зоба (40% против 18%). [92, 93, 94] Развитие тиреотоксикоза на фоне приёма лития является более редким явлением. В недавнем исследовании показано, что среди пациентов, направляемых в клинику по поводу тиреоидной патологии в течение 12 лет, только 1,4% (23 человека) имели ассоциированный с приёмом лития тиреотоксикоз, представленный преимущественно болезнью Грейвса (47,8%). Другими заболеваниями были многоузловой зоб, молчащий и подострый тиреоидит. [94] ТР является редким заболеванием. Распространённость составляет 1,06 случаев на 100 000 населения, что соответствует около 0,06% тиреоидэктомий. Среди пациентов чаще заболевают женщины [105]. 16 1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем Е06 Тиреоидит (исключен Е06.3 Аутоиммунный тиреоидит) Е06.0 Острый тиреоидит; Е06.1 Подострый тиреоидит; E06.2 Хронический тиреоидит с преходящим тиреотоксикозом; Е06.4 Медикаментозный тиреоидит; Е06.5 Другой хронический тиреоидит; Е06.9 Тиреоидит неуточненный. Острый тиреоидит (ОТ): Е06.0 Острый тиреоидит; Е06.4 Медикаментозный тиреоидит; Е06.9 Тиреоидит неуточненный. Подострый тиреоидит (ПТ): Е06.1 Подострый тиреоидит; Е06.9 Тиреоидит неуточненный. Амиодарон-индуцированный тиреоидит: E06.2 Хронический тиреоидит с преходящим тиреотоксикозом; Е06.4 Медикаментозный тиреоидит; Е06.5 Другой хронический тиреоидит; Е06.9 Тиреоидит неуточненный. Цитокининдуцированный тиреоидит: E06.2 Хронический тиреоидит с преходящим тиреотоксикозом; Е06.4 Медикаментозный тиреоидит; Е06.5 Другой хронический тиреоидит; Е06.9 Тиреоидит неуточненный. Тиреопатии, возникшие в результате применения средств, содержащих литий: E06.2 Хронический тиреоидит с преходящим тиреотоксикозом; Е06.4 Медикаментозный тиреоидит; Е06.5 Другой хронический тиреоидит; Е06.9 Тиреоидит неуточненный. Тиреоидит Риделя: Е06.5 Другой хронический тиреоидит; 17 Е06.9 Тиреоидит неуточненный. 1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Существует несколько вариантов классификации тиреоидитов. I. П о гистологической картине: 1. Острые: - Бактериальный тиреоидит (гнойный) [3, 4]; - Грибковый (candida, aspergillus, pneumocystis, histoplasma); - Паразитарный (Echinococcosis, Cysticercosis) [5]; - Радиационно-индуцированный (после применения I 131 ) [6]; - Посттравматический тиреоидит (после грубой пальпации, травмы шеи) [4]. 2. Подострые: - Тиреодит Де Кервена (гранулематозный тиреоидит, гигантоклеточный тиреоидит) [7, 8, 9]; - Подострый лимфоцитарный тиреодит (спорадический, синонимы: безболевой, «немой» тиреоидит, послеродовой тиреоидит) [4, 10]. 3. Хронические: а) Аутоиммунные: - Тиреоидит Хашимото [11]; - Болезнь Грейвса [12]; - Эутиреоз при наличии антител (АТ) [13]; - Атрофический тиреоидит (первичная микседема) [14]; - Фокальный лимфоцитарный тиреоидит при папиллярной карциноме [15, 16]; - Ювенильный [17]. б) Медикаментозные: - Вследствие применения средств с высоким содержанием йода: 1) Амиодарон- индуцированные тиреоидиты: амиодарон-индуцированный гипотиреоз: субклинический/манифестный, транзиторный/постоянный; амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз: тип I (йодиндуциорованный); тип II (деструктивный); смешанного типа [18, 19]; 2) Вследствие применения рентгеноконтрастных йодсодержащих веществ [20]; 18 - Вследствие цитотоксического действия препаратов: 1) Вследствие применения препаратов лития [22]; 2) Тиреоидиты, вызванные применением некоторых антибактериальных препаратов (Миноциклин, Рифампицин**) [20] - Цитокининдуцированные тиреоидиты: 1) Интерфероны, интерлейкин-2; 2) Ингибиторы фактора некроза альфа (Инфликсимаб**) [20]; 3) Моноклональные антитела, ингибирующие контрольные точки иммунного ответа, также известные как чекпойнт ингибиторы (checkpoint inhibitor): блокирующие цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4) – Ипилимумаб**; блокирующие белок запрограммированной клеточной гибели-1 (PD-1) - Пембролизумаб**, Ниволумаб**; блокирующие лиганд рецептора запрограммированной клеточной гибели (PD-L1) Атезолизумаб**, Дурвалумаб**, Авелумаб**[23]. - Вследствие ишемического действия препаратов: 1) Ингибиторы протеинкиназы (Сорафениб**) [20]. г) Фиброзный тиреоидит (Зоб Риделя) - с отсутствием компрессионного синдрома; - с наличием компрессионного синдрома [24]. |