Амраф ытевто. вся фарма. Предмет фармакологии. Основные открытия в области фармакологии, задачи и перспективы, становление научной фармакологии
 Скачать 1.19 Mb.
|
|
88. Антибиотики. Группа аминокликозидов. Поколения аминогликозидов. Применение. Побочные эффекты. В основе молекулы аминогликозидов лежит циклический спирт-аминоциклитол, к которому присоединены аминосахара. Группа аминогликозидов представлена природными и полусинтетическими препаратами, которые принято классифицировать по поколениям: Аминогликозиды I поколения: стрептомицин, неомицин, канамицин. Аминогликозиды II поколения: гентамицин, тобрамицин, сизомицин. Аминогликозиды III поколения: амикацин. К общим свойствам аминогликозидов относятся следующие: способность нарушать синтез белка в микробной клетке. Аминогликозиды связываются с 30S-субъединицей рибосом бактериальной клетки, что нарушает движение рибосомы по нити матричной РНК. Аминогликозиды также нарушают процессы считывания кода мРНК, что приводит к синтезу функционально неактивных белков; способность нарушать проницаемость цитоплазматической мембраны микроорганизмов; бактерицидный тип действия; потенцирование антибактериального действия пенициллинов и цефалос-поринов; широкий спектр антибактериального действия с преимущественным влиянием на грамотрицательную флору; высокая токсичность для человека, которая выражается в специфическом повреждении почек (нефротоксический эффект), слухового и вестибулярного аппарата (ототоксический эффект), угнетении нервно-мышечной передачи, проявляющимся ослаблением дыхания, снижением мышечного тонуса и двигательной функции; сходные фармакокинетические свойства — аминогликозиды практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта (высокогидрофильны), плохо проходят через гистагематические барьеры, практически не метаболизиру-ются и выводятся почками в неизмененном виде, создавая в моче высокие концентрации. Спектр действия аминогликозидов включает многие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы: стафилококки, стрептококки, пневмококки, кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, протей, энтеробак-терии, синегнойную палочку. Аминогликозиды I поколения оказывают угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза, возбудителей туляремии и чумы. К аминогликозидам не чувствительны анаэробы, спирохеты и простейшие. Применяют аминогликозиды при инфекциях различной локализации, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, при синегнойной инфекции, а также при туберкулезе, чуме, туляремии, бруцеллезе. Аминогликозиды I поколения в настоящее время применяются ограниченно в связи с быстрым развитием устойчивости микрофлоры и высокой токсичностью. Стрептомицин применяется для лечения туберкулеза и терапии ряда особо опасных инфекций (чума, туляремия) в комбинации с тетрациклином. Вводят препарат чаще всего внутримышечно. Оказывает выраженное ототоксическое действие. Неомицин является самым ототоксичным аминогликозидом. Применяется внутрь для санации кишечника при подготовке к операциям на желудочно-кишечном тракте (неомицин не всасывается в кишечнике) и местно для лечения гнойных поражений кожи (пиодермии, инфицированные экземы и др.). Наружно неомицин иногда используют с глюкокортикостероидами (входит в состав комбинированных мазей Локакартен-Н, Синалар-Н и др.). Для парентерального введения препарат не используют в связи с высокой токсичностью. Канамицин применяется внутрь по тем же показаниям, что и неомицин, и парентерально для лечения туберкулеза. Аминогликозиды II поколения высокоактивны в отношении синегнойной палочки и ряда других микроорганизмов, устойчивых к препаратам I поколения и антибиотикам других групп. К препаратам этого поколения медленнее развивается устойчивость. Основным представителем аминогликозидов II поколения является гентамицин. Препарат применяется, главным образом, при тяжелых инфекциях (сепсисе, пневмонии, эндокардите, инфекциях мочевыводящих путей и др.), вызванных грамотрицательными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам. Вводят препарат внутримышечно и внутривенно. Гентамицин используют также местно при лечении инфицированных ран и ожогов. При применении гентамицина возникают побочные эффекты, типичные для аминогликозидов. Тобрамицин и сизомицин аналогичны по своим свойствам гентамицину. К аминогликозидам III поколения относится амикацин. В отличие от гентамицина амикацин действует на многие штаммы грамотрицательных бактерий, резистентных к аминогликозидам II поколения, поскольку он не инактивируется бактериальными ферментами. Применяется препарат для лечения наиболее тяжелых инфекций, вызванных множественно устойчивой микрофлорой. Вводится внутримышечно и внутривенно.При парентеральном применении аминогликозидов необходим систематический контроль за функцией почек, состоянием слуха и вестибулярной системы. Аминогликозиды противопоказаны при заболеваниях почек и слухового нерва, беременности, миастении. Недостатком является их способность оказывать токсическое действие, особенно нефро- и ототоксическое (кохлеарное и вестибулярное) и усиливать токсическое действие других нефро- и ототоксических препаратов. Обладают блокирующим влиянием на нервно-мышечную проводимость и могут усугублять угнетающее действие на дыхание курареподобных средств. 89. Фторхинолоны. Макролиды. Спектр действия. Устойчивость к препаратам. Применение. Побочные эффекты. Осложнения. Фторхинолоны (препараты I поколения) Ципрофлоксацин (Цифран, Ципробай), ломефлоксацин (Максаквин), нор-флоксацин (Номицин), флероксацин (Хинодис), офлоксацин (Таривид), эноксацин (Эноксор), пефлоксацин (Абактал). Фторхинолоны (новые препараты II поколения) Левофлоксацин (Таваник), спарфлоксацин. Фторхинолоны ( III поколения) Моксифлоксацин, гатифлоксацин. Для фторхинолонов характерны следующие общие свойства: 1. Препараты этой группы ингибируют жизненно важный фермент микробной клетки - ДНК-гиразу (топоизомеразу II типа), обеспечивающую суперспирализацию и ковалентное замыкание молекул ДНК. Блокада ДНК-гиразы приводит к разобщению нитей ДНК и, соответственно, к гибели клетки (бактерицидное действие). Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана с тем, что в клетках макроорганизма отсутствует топоизомераза II типа. Для фторхинолонов характерен широкий спектр антибактериального действия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобакте-рий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза. К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Фторхинолоны действуют на вне и внутриклеточнолокализованные микроорганизмы. Для препаратов этой группы характерен выраженный постантибиотический эффект. Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно. Фторхинолоны создают высокие концентрации в крови и тканях при приеме внутрь, причем биодоступность не зависит от приема пищи. Фторхинолоны хорошо проникают в различные органы и ткани: легкие, почки, кости, простату и др. Применяются фторхинолоны при инфекциях мочевыводящих, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. Назначают фторхинолоны внутрь и внутривенно. При применении фторхинолонов возможны аллергические реакции, диспеп-тические явления, бессонница. Препараты этой группы тормозят развитие хрящевой ткани, поэтому они противопоказаны беременным и кормящим матерям; у детей могут применяться только по жизненным показаниям. В редких случаях фторхинолоны могут вызывать развитие тендинитов (воспаление сухожилий), что при физической нагрузке может привести к их разрывам. Новые фторхинолоны (II поколение) проявляют более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего — пневмококков: активность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 2—4 раза, а активность моксифлоксацина в 4 и более раз. Важно, что активность новых фторхинолонов не различается в отношении пени-циллинчувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка. Новые фторхинолоны обладают более выраженной активностью в отношении стафилококков, причем некоторые препараты сохраняют умеренную активность в отношении метициллинрезистентных стафилококков. Если препараты I поколения обладают умеренной активностью в отношении хламидий и микоплазм, то препараты II поколения - высокой, сравнимой с активностью макролидов и доксициклина. Некоторые новые фторхинолоны (моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridiumspp. и Bacteroidesspp., что позволяет применять их при смешанных инфекциях в режиме монотерапии. Основное применение новых фторхинолонов — внебольничные инфекции дыхательных путей. Показана также эффективность этих препаратов при инфекции кожи и мягких тканей, урогенитальных инфекциях. Наиболее хорошо изучен из новых фторхинолонов левофлоксацин, являющийся левовращающим изомером офлоксацина. Поскольку левофлоксацин существует в двух лекарственных формах — парентеральной и пероральной, то возможно его применение при тяжелых инфекциях в стационаре. Биодоступность препарата близка к 100%. Клиническая эффективность левофлоксацина при однократном назначении 250-500 мг/сут - существенное достоинство препарата, однако при генерализованных инфекционных процессах, протекающих в тяжелой форме, левофлоксацин назначают дважды в сутки. Формирование резистентности к левофлоксацину возможно, однако устойчивость к нему развивается медленно и не является перекрестной с другими антибиотиками. Левофлоксацин проявил себя как наиболее безопасный фторхинолон с низким уровнем гепатотоксичности. Он наиболее безопасен, наряду с офлоксацином и моксифлоксацином, в отношении влияния на ЦНС. Побочные эффекты на сердечно-сосудистую систему бывают значительно реже, чем при применении других фторхинолонов. Увеличение дозы левофлоксацина до 1000 мг/сут не приводит к увеличению побочных эффектов, а их вероятность не зависит от возраста больного. Макролиды Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами. Макролиды классифицируют в зависимости от способов получения и количества атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце.
Для антибиотиков-макролидов характерны следующие общие свойства: 1. Способность нарушать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они связываются с 508-субъединицей бактериальных рибосом и нарушают процесс образования пептидных связей (ингибируют процесс транслокации). Резистентность микроорганизмов к макролидам связана с изменениями структуры рецепторов на 50S-субъединицах бактериальных рибосом, что нарушает связывание антибиотика с рибосомами. Преимущественно бактериостатический тип действия. В высоких концентрациях оказывают бактерицидное действие на пневмококков, возбудителей коклюша и дифтерии. Высокая активность в отношении грамположительных кокков (стрептококков, стафилококков) и внутриклеточных возбудителей (хламидий и микоплазм). Способность проникать внутрь клеток и создавать высокие внутриклеточные концентрации. Низкая токсичность для макроорганизма. Отсутствие перекрестных аллергических реакций с бета-лактамными антибиотиками. Спектр действия макролидов включает: грамположительные кокки (стрептококки, стафилококки), грамположительные палочки (возбудители дифтерии, листерии), грамотрицательные кокки (гонококки, менингококки), грамотрицательные палочки (легионеллы, хеликобактерии), хламидий, микоплазмы, спирохеты. Макролиды применяются для лечения стрептококкового тонзиллофарингита, пневмонии (в том числе — «атипичной», вызванной микоплазмами, хламидия-ми и легионеллами), коклюша, дифтерии, скарлатины, инфекций кожи и мягких тканей, хламидиоза, микоплазменной инфекции, инфекций полости рта, а также с целью круглогодичной профилактики ревматизма (при аллергии на пенициллины). Эритромицин - природный макролид, продуцируемый Streptomyceserythreus. Препарат при назначении внутрь медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта, частично разрушается в кислой среде желудка. В присутствии пищи биодоступность резко снижается. Хорошо проникает в бронхиальный секрет, желчь. Плохо проходит через ГЭБ. Выводится преимущественно через желудочно-кишечный тракт. Длительность действия 4-6 ч. Олеандомицин продуцируется Streptomycesantibioticus. По спектру активности близок к эритромицину, но менее активен. Рокситромицин (Рулид) и кларитромицин (Клацид) - полусинтетические 14-членные макролиды. Эффективны при применении внутрь. В отличие от эритромицина хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, при этом пища не влияет на абсорбцию препаратов. Создают высокие концентрации в тканях. Действуют более продолжительно. Xрокситромицина составляет 13 ч, кларитромицина — 3—4 ч. Кроме вышеперечисленных показаний, кларитромицин применяется для эрадикации Helicobacterpyloryпри язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также для профилактики и лечения атипичных микобактериозов при СПИДе. Азитромицин (Сумамед) — полусинтетический 15-членный макролид, относится к подклассу азалидов, так как в макроциклическом кольце содержит атом азота. В отличие от эритромицина более активен в отношении грамотрицатель-ных микроорганизмов. Создает самые высокие среди макролидов концентрации в тканях. Препарат имеет длительный t(35—55 ч), что дает возможность назначать препарат один раз в сутки. Спирамицин, джозамицин и мидекамицин -природные 16-членные макролиды. Препараты эффективны в отношении некоторых штаммов стрептококков и стафилококков, резистентных к эритромицину. Хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, при этом пища практически не влияет на биодоступность. Мидекамицина ацетат — полусинтетический антибиотик с улучшенной фармакокинетикой. Побочное действие препаратов данной группы проявляется, в основном, аллергическими реакциями и диспептическими расстройствами. 90. Сульфаниламиды. Классификация. Зависимость между структурой и антимикробной активностью. Механизм и спектр действия. Фармакокинетика. Применение. Сульфаниламиды можно рассматривать как производные амида сульфаниловой кислоты. На микроорганизмы сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Механизм бактериостатического действия сульфаниламидов заключается в том, что эти вещества, имея структурное сходство с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК), конкурируют с ней в процессе синтеза фолиевой кислоты, являющейся фактором роста микроорганизмов. Сульфаниламиды конкурентно ингибируют дигидроптероатсинтетазу, а также препятствуют включению парааминобензойной кислоты в дигидрофолиевую. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. В результате этого подавляется синтез нуклеиновых кислот, что приводит к торможению роста и размножения микроорганизмов. Сульфаниламиды не нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты в клетках макроорганизма, поскольку последние не синтезируют, а утилизируют готовую дигидрофолиевую кислоту. В средах, где имеется много ПАБК (гной, тканевой распад), сульфаниламиды малоэффективны. По этой же причине они слабо действуют в присутствии прокаина (новокаина) и бензокаина (анестезина), гидролизующихся с образованием ПАБК. Длительное применение сульфаниламидов приводит к возникновению устойчивости со стороны микроорганизмов. Изначально сульфаниламиды были активны в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, однако в настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков приобрели устойчивость. Сульфаниламиды сохранили свою активность в отношении нокардии, токсоплазм, хламидии, малярийных плазмодиев и актиномицетов. Основными показаниями для назначения сульфаниламидов являются: нокардиоз, токсоплазмоз, тропическая малярия, устойчивая к хлорохину. В ряде случаев сульфаниламиды применяют при кокковых инфекциях, бациллярной дизентерии, инфекциях, вызываемых кишечной палочкой. Сульфаниламиды практически не отличаются друг от друга по спектру активности. Основное различие между сульфаниламидами заключается в их фармакокинетических свойствах. |