ываыва. Предмет и задачи клинической фармакологии. Основные разделы клинической фармакологии. Виды фармакотерапии
 Скачать 1.13 Mb.
|
|
Предмет и задачи клинической фармакологии. Основные разделы клинической фармакологии. Виды фармакотерапии. Клиническая фармакология – наука, изучающая взаимодействие ЛС с организмом здорового и больного человека; принципы и методы эффективной и безопасной фармакотерапии; способы определения оптимального применения ЛС. Предмет – лекарство в условиях клинической практики Задачи:
Разделы клиничекой фармакологии: фармакодинамика, фармакокинетика, побочное действие лекарств, взаимодействие лекарств, фармакогенетика, фармакоэкономика, фармакоэпидемиология. Виды фармакотерапии: ЭТИОТРОПНАЯ - идеальный вид фармакотерапии. Этот вид ФТ направлен на устранение причины болезни. Примерами этиотропной ФТ могут быть лечение противомикробными средствами инфекционных больных (бензилпенициллин при стрептококковой пневмонии), применение антидотов при лечении больных с отравлениями токсическими веществами ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ - направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни. Большинство применяемых в настоящее время лекарств относится именно к группе препаратов патогенетической ФТ. Антигипертензивные средства, сердечные гликозиды, антиаритмические, противовоспалительные, психотропные и многие другие лекарственные препараты оказывают терапевтическое действие путем подавления соответствующих механизмов развития заболевания СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - направлена на устранение или ограничение отдельных проявлений болезни. К симптоматическим лекарственным средствам можно отнести обезболивающие препараты, не влияющие на причину или механизм развития болезни. Противокашлевые средства - также хороший пример симптоматических средств. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ используется при дефиците естественных биогенных веществ. К средствам заместительной терапии относятся ферментные препараты (панкреатин, панзинорм и т. д. ), гормональные лекарственные средства (инсулин при сахарном диабете, тиреоидин при микседеме), препараты витаминов (витамин Д, например, при рахите). Препараты заместительной терапии, не устраняя причины заболевания, могут обеспечивать нормальное существование организма в течение многих лет. ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ проводится с целью предупреждения заболеваний. К профилактическим относятся некоторые противовирусные средства (например, при эпидемии гриппа - ремантадин), дезинфицирующие препараты и ряд других.. Хорошим примером проведения профилактической терапии является использование вакцин Определение, задачи фармакодинамики, фармакокинетики. Связь фармакодинамики, фармакокинетики Фармакодинамика – спектр фармакологических эффектов лекарственного средства («вторичная фармакологическая реакция») и механизмы действия, через которые эти эффекты опосредуются («первичная фармакологическая реакция»), то есть изменения в определенных функциях организма, возникающие под влиянием фармакологически активного вещества. Основная задача фармакодинамики - выяснить, где и как действуют лекарственные вещества, вызывая те или иные эффекты, то есть установить мишени, с которыми взаимодействуют лекарства. В качестве мишеней лекарственных средств выступают рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы, гены. Рецепторами называют активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия вещества, называют специфическими. Выделяют 4 типа рецепторов: 1.рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов (Н-холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы); 2.рецепторы, сопряженные с эффектором через систему "G-белки-вторичные передатчики" или "G-белки-ионные каналы". Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов (М-холинорецепторы, адренорецепторы); 3.рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они непосредственно связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков (рецепторы инсулина); 4.рецепторы, осуществляющие транскрипцию ДНК. Это внутриклеточные рецепторы. С ними взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны.Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса "вещество-рецептор", обозначается термином "аффинитет". Способность вещества при взаимодействии со специфическим рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью. Фармакокинетика – изменения концентрации лекарственных веществ в средах организма здорового и больного человека, а также механизмы, посредством которых осуществляются эти изменения. Фармакокинетика — всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ. Лекарственные препараты могут преодолевать тканевые барьеры с помощью следующих механизмов: 1. Пассивная диффузия через "водные поры" по градиенту концентрации между эндотелиальными клетками капилляров только для солюбилизированных молекул, имеющих массу не более 30 000 дальтон. Между клетками эпидермиса, эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и т.п. промежутки меньше, и через них могут фильтроваться молекулы с массой не более 150 дальтон (например, ионы). 2. Пассивная диффузия через мембраны клеток по градиенту концентрации для липидорастворимых веществ. Это – наиболее важный механизм, так как для большинства лекарств характерна значительно большая растворимость в липидах, чем в воде. 3. Облегченная диффузия через мембраны клеток с помощью специальных носителей: белков-ферментов или транспортных белков. Так осуществляется перенос глюкозы в ткани или транспортом аминокислот через гематоэнцефалический барьер и плаценту. 4. Активный транспорт через клеточные мембраны против градиента концентрации с участием транспортных систем и с затратой энергии. У детей и людей пожилого возраста такой путь проникновения лекарств плохо развит. Работа данного активного механизма зависит от состояния сердечно-сосудистой системы, гемодинамики в конкретном органе или ткани. 5. Пиноцитоз - поглощение внеклеточного материала мембранами с образованием везикул. Этот процесс особенно важен для лекарственных средств полипептидной структуры с молекулярной массой более 1000 килодальтон. Биотрансформация лекарств может происходить в печени, стенке кишечника, почках и других органах. Различают два этапа биотрансформации, каждый из которых может иметь и самостоятельное значение. I этап - несинтетический (преобладает катаболическое направление реакций), идет перестройка молекул субстрата. Из лекарственных веществ путем окисления или, реже, восстановления образуются более полярные (а, значит, более гидрофильные)и менее активные метаболиты. Происходит это под влиянием монооксигеназной системы, основными компонентами которой являются цитохромы Р-450 и Р-В5, а также НАДФ (никотинамидадениндинуклеотид фосфорилированный). 2 этап - синтетический (анаболическая направленность реакций), образование конъюгатов с остатками различных кислот или других соединений Экскреция - удаление ксенобиотика из организма может быть осуществлено печенью, почками, кишечником, легкими, железа ми внешней секреции. Главное значение имеют печень и почки. Печень экскретирует с желчью как неизмененные соединения, так и образовавшиеся в ней метаболиты. При этом большинство веществ обратно не всасываются и выводятся кишечником. Однако глюкурониды и некоторые другие парные соединения, выделяющиеся с желчью, могут гидролизоваться кишечными или бактериальными ферментами; при этом образуются липидорастворимые вещества, которые вновь реабсорбируются и попадают в кровь, поддерживая в ней и тканях свою концентрацию, а затем вновь экскретируются с желчью. Так осуществляется энтерогепатическая циркуляция. При печеночной недостаточности корректировка режима дозирования препаратов крайне сложна, поэтому на практике она производится эмпирически, основываясь на клинических эффектах. При невозможности модификации дозировки от препарата надо отказываться и искать ему замену. Выведение лекарств почками складывается из их фильтрации, секреции и реабсорбции. Таким образом, незнание фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств может повлечь за собой серьезные отклонения и отягощающие состояние больного человека. Определение величины фармакологического эффекта. Терапевтический эффект, терапевтический диапазон и терапевтическая широта ЛС, поддерживающая доза. Фармакологический эффект — это изменения метаболизма и функции клеток, органов или систем организма, возникающие под влиянием лекарственного средства, результат последовательных изменений в функциях органов и систем организма. Терапевтический диапазон - разница между терапевтической и токсической сывороточными концентрациями лекарственных средств. Терапевтическая широта данного вещества — интервал между минимально действующей и максимально допустимой его дозами. Этот интервал можно рассматривать и как диапазон приемлемых уровней вещества в плазме, в котором наблюдается терапевтический эффект. Минимальный уровень вещества в плазме, обеспечивающий необходимый эффект, является нижней границей терапевтического диапазона, а максимальная его граница — тот уровень, при котором возникают токсические эффекты. После достижения терапевтического уровня концентрации, оптимальная доза вещества, которую следует вводить с учетом его клиренса в единицу времени, соответствует его клиренсу за это время. Поддерживающие дозы рассчитывают, исходя из периода «полужизни» вещества и скорости его клиренса с условием сохранения постоянного терапевтического уровня. • Минимальная терапевтическая концентрация ЛС — величина концентрации ЛС в крови, вызывающая эффект, равный 50% максимального (ED50). • Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) — интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочного действия. • Терапевтическая широта ЛС — отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижней границе, промежуточное значение терапевтического диапазона — средняя терапевтическая концентрация. Чем больше эти величины, тем реже развиваются побочные эффекты и больше возможностей подобрать оптимальную дозу ЛС (например, фуросемида, бензилпенициллина). • Терапевтический индекс — показатель, отражающий отношение средней летальной дозы к средней терапевтической (LD5O/ED50). Чем он выше, тем безопаснее ЛС. После однократного приёма концентрация ЛС в крови нарастает, достигает максимума, затем снижается. Когда концентрация ЛС в крови достигает терапевтического диапазона, развивается выраженный терапевтический эффект, сохраняющийся до уменьшения её ниже минимальной терапевтической. Таким образом, чем дольше концентрация поддерживается в пределах терапевтического диапазона, тем фармакологический эффект продолжительнее. Простейший способ продления эффекта ЛС — увеличение дозы, однако возможности этого способа ограничены, так как если концентрация ЛС превысит верхнюю границу терапевтического диапазона, могут развиться побочные эффекты. Выраженность первичного эффекта ЛС определяется также состоянием чувствительных к нему рецепторов. Иногда индивидуальные различия в чувствительности рецепторов к ЛС (например, (β-адреноблокаторам) настолько велики, что средние значения границ терапевтического диапазона не имеют большого значения для индивидуального подбора доз. Понятия: фармакологическое средство, лекарственное средство, лекарственный препарат, лекарственная форма, действующее вещество Фармакологическое средство - это вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью, являющееся объектом клинических испытаний. Лекарственное средство (ЛС)- это ЛВ (basis) или несколько лекарственных веществ (adj- vans) в определенной дозе, и с определенными вспомогательными компонентами (сorrigens, constit- ens) (Например: Аспирин). Лекарственный препарат – это ЛС в определенной ЛФ от определенного производителя (Таблетки Аспирина по 500 мг фирмы Байер). Лекарственная форма - это агрегатное состояние ЛС, при котором достигается необходимый лечебный эффект. Действующее вещество — химическое вещество или уникальная биологическая субстанция в составе лекарственного средства, с физиологическим действием которой на организм связывают лечебные свойства данного препарата. Действующих (активных) веществ в составе одного лекарственного средства может быть несколько, в этом случае такой препарат называется комбинированным. Лекарственное вещество - ФС (индивидуальное, химическое соединение или БАВ), которое может быть использовано для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, для предупреждения беременности или ведения родов (ацетилсалициловая кислота). Понятия: терапевтическая доза, минимальная терапевтическая доза, токсическая доза, летальная доза. Терапевтическая доза - доза ЛС, вызывающая определен-ный терапевтический эффект. Терапевтическую дозу в свою очередь подразделяют на пороговую, среднюю и максима-льную дозы. Пороговая терапевтическая доза - наименьшая доза, вызывающая определенный терапевтический эффект. Средняя терапевтическая доза - доза ЛС, оказывающая желательный терапевтический эффект у большинства больных. Максимальная терапевтическая доза - доза ЛС, не достигающая минимальной токсической дозы, и условно принимается за наибольшую допустимую дозу, разрешенную к применению в медицинской практике. Для регламентации дозировки ЛС в клинической практике терапевтические дозы подразделяют: Разовая доза - количество ЛС, назначаемое на один прием. Высшая разовая доза - разовая доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую. Суточная доза - количество ЛС, назначаемое на прием в течение суток. Высшая суточная доза - суточная доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую. Курсовая доза - количество ЛС, назначаемое на весь курс лечения. Курсовая доза определяется не для всех лекарств. Высшая курсовая доза - курсовая доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую. Поддерживающая доза - количество ЛС, необходимое для поддержания какого-либо терапев-тического эффекта. Профилактическая доза - количество ЛС, необходимое для профилактики какого-либо забо-левания. Ударная доза - как правило, высшая разовая или близкая к ней доза, которую назначают больному для того, чтобы создать максимальную концентрацию препарата в плазме крови в целях получения максимального действия. Токсическая доза - доза ЛС, вызывающая в организме патологические изменения, не приводящие к летальному исходу, которая подразделяется на минимальную, среднюю и максимальную, смертельная доза - доза ЛС, вызываю-щая смертельный исход. Она также подразделяется на минимальную, среднюю и абсолютную Смертельная доза (греч. — d. letalis — летальная доза) — доза ЛС, вызывающая смертельный исход. Понятия: кажущийся объем распределения, время полувыведения, равновесная концентрация, клиренс. Кажущийся объем распределения — это объем того пространства в организме, в котором может находиться данное вещество. Теоретически, распределение вещества в этом пространстве должно быть равномерным. Объем распределения определяется отношением общего количества вещества в организме к его концентрации в плазме крови. Период полувыведения (T1/2) — время, в течение которого концентрация препарата в организме снижается на 50 %. Равновесная концентрация (Css) – концентрация препарата, которая установится в плазме (сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. При прерывистом введении (приеме) препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную (Css max) и минимальную (Css min) равновесные коцентрации. Клиренс отражает скорость очищения плазмы от лекарственного вещества. Клиренс =Скорость элиминации вещества/ Концентрация вещества в плазме Понятия: высвобождение, абсорбция, механизмы абсорбции. Скорость высвобождения из лекарственных форм. Высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы может колебаться в значительной степени, что обусловлено различными ингредиентами, из которых состоит лекарственная форма. В зависимости от лекарственной формы препараты имеют разную биодоступность. После высвобождения из лекарственной формы лекарственное вещество в действующей (активной) форме поступает в биофазу. Предварительно происходит ее растворение в биологической жидкости: это желудочный или кишечный сок при энтеральном пути введения, плазма крови при парентеральном введении, липиды (пот) при нанесении на кожу. Растворенные действующее вещество диффундирует к мембран эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка, ротовой полости, альвеолоцитив, эпителия носа, глотки, конъюнктивы и т. д., где происходит абсорбция лекарственного вещества. После высвобождения лекарственного вещества с лекарственной формы образуются анионов и катионы слабых кислот и щелочей, которые существенно влияют на фармакокинетику этого вещества. |