ываыва. Предмет и задачи клинической фармакологии. Основные разделы клинической фармакологии. Виды фармакотерапии
 Скачать 1.13 Mb.
|
Нежелательные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в плазме кровиТакие эффекты можно разделить на несколько групп: побочные эффекты, аллергические и псевдоаллергические реакции, генетически детерминированные реакции, наркомании и синдром обкрадывания. Побочные эффекты. Различают фармакодинамические и фармакокинетические побочные эффекты. Фармакодинамические эффекты заложены в механизм действия ЛС; они первичны и служат признаком низкой избирательности действия препаратов (например, изопреналин возбуждает не только β2-, но и β1-адренорецепторы, что сопровождается тахикардией или аритмией). Фармакокинетические эффекты вторичны и связаны со способностью ЛС оказывать определённое влияние на процессы биотрансформации экзогенных и эндогенных веществ. Так, индукторы микросомальных ферментов (барбитураты, рифампицин и др.) могут ускорять метаболизм гормонов, витаминов и приводить к гиповитаминозам. При длительном применении некоторых лекарственных веществ, например пропранолола, могут накапливаться фармакологически активные метаболиты, что создаёт условия для усиления ФД (брадикардия) средства. Аллергические реакции. Некоторые ЛС могут взаимодействовать с белком, образуя комплексы, и этим придают ему антигенные свойства. Но чаще препараты, выступая в роли гаптенов, ковалентно связываются с белками и становятся истинными антигенами. Для возникновения аллергической реакции нужен период сенсибилизации, составляющий в среднем 10-14 дней. В ряде случаев период сенсибилизации протекает в скрытой форме (например, раньше больной получал бензилпенициллин вместе с консервированными продуктами) или имеет перекрёстный характер (например, ранее больному вводили цефалоспорины - β-лактамные антибиотики из той же группы, что и пенициллины). В этих случаях аллергическая реакция может развиваться быстрее - через 3-5 дней или даже мгновенно. Особенно велика опасность возникновения аллергических реакций у людей с наследственной склонностью к ним. Псевдоаллергические реакции характеризуются прямым влиянием ЛС на тучную клетку без синтеза антител. В отличие от аллергических реакций они дозозависимы; у больных, как правило, нет отягощённого аллергического анамнеза; кожные пробы и пробы in vitro отрицательны. Псевдоаллергические реакции могут быть вызваны ампициллином (особенно у детей с инфекционным мононуклеозом и цитомегалией), йодсодержащими рентгеноконтрастными веществами, местными анестетиками, миорелаксантами, ацетилсалициловой кислотой и другими лекарственными препаратами. Генетически детерминированные реакции относят к истинной идиосинкразии (гиперчувствительность или непереносимость). Как и два предыдущих вида побочных эффектов, генетические реакции предугадать невозможно. Они связаны либо с наследственным дефектом ферментных систем, либо с наследственными болезнями обмена веществ. Развитие психической и физической зависимости (наркомании) вызывают такие препараты, как опий и его алкалоиды (морфин, кодеин), тримеперидин и другие синтетические наркотические анальгетики, кокаин, амфетамин, этанол, некоторые барбитураты и др. Синдром обкрадывания возникает при использовании сильных вазодилататоров (нитратов, БМКК и др.). При этом улучшается кровоток в неишемизированных участках и, наоборот, происходит отток крови от участка органа, где сосуды склерозированы. В результате могут возникать нарушения мозгового или коронарного кровообращения Взаимодействие ЛС, терапевтически целесообразное (суммация, потенцирование, аддитивное действие), терапевтически нецелесообоазное. При совместном применении нескольких лекарственных средств может наблюдаться их взаимодействие, т.е. наличие эффектов, отличных от тех, которые наблюдаются при назначении этих препаратов в качестве монотерапии. Взаимодействие ЛС возможно не только с другими ЛС, но и с пищей, растительными препаратами. Лекарственное взаимодействие может быть: терапевтически нецелесообразным: •Ослабляющим или нивелирующим основной эффект •Увеличивающим вероятность побочных реакций терапевтически целесообразным: •предупреждающим или нивелирующим развитие побочных эффектов •усиливающим терапевтический эффект (синергизм): 1.суммация – наличие аддитивных эффектов при совместном применении ЛВ (в этом случае эффект от совместного применения А и В = сумме А+В) 2.потенцирование – случай, когда эффект от совместного применения превосходит сумму эффектов каждого из них А и В > А+В 3.аддитивное действие – случай, когда эффект от их совместного применения превосходит их действие в качестве монотерапии, но меньше суммы их эффектов А и В < А+В Виды лекарственных взаимодействий. Фармацевтическое лекарственное взаимодействие. Виды лекарственных взаимодействий: 1.фармацевтическое - связано с физико-химическими взаимодействиями ЛВ вне организма, 2.фармакокинетическое, связанное с изменением фармакокинетических характеристик ЛВ 3.фармакодинамическое, связанное с изменением эффектов препаратов Фармацевтическое лекарственное взаимодействие Может наблюдаться еще до их введения в организм, или непосредственно в месте их введения. Оно обычно является результатом физико-химических реакций. При этом могут образовываться нерастворимые соединения, изменяться цвет, запах и фармацевтические свойства ЛВ.Кислые растворы не могут использоваться в качестве основы для ЛВ, являющихся слабыми кислотами (ампициллин, аспирин, варфарин, фуросемид, бензилпенициллины, гепарин, аминофиллин). В щелочной среде частично распадаются сердечные гликозиды. Несовместимость ЛС в инфузионных растворах:1.аминогликозиды + пенициллины;2.гепарин + антибиотики, симпатомиметики, глюкокортикоиды;3.аскорбиновая кислота + многие ЛС 4.новокаин + ампициллин, цефалоспорины III;5.глюкоза + аминофиллин (эуфиллин) Предупреждения:•Не добавлять ЛС к крови, растворам аминокислот, жировым эмульсиям•Наиболее надежны растворы, содержащие одно ЛС•Взаимодействие может происходить без видимых изменений раствора•Наиболее индифферентные растворители для ЛС: вода для инъекций, изотонический раствор NaCl Фармакокинетическое лекарственное взаимодействие на этапе всасывания, распределения, метаболизма, элиминации. Фармакокинетическое взаимодействие может происходить: изменение всасывания ,изменение связывания с белками, изменение метаболизма, изменение скорости выведения, Изменение моторики ЖКТ. В первую очередь влияет на полноту всасывания плохорастворимых препаратов (дигоксин, тетрациклин). Снижение их биодоступности отмечается при совместном применении с холиноблокаторами, антихолинэстеразными и слабительными, т.е. средствами усиливающими моторику. Спазмолитики, опиаты угнетающие моторику кишечника, повышают биодоступность плохо растворимых средств. Влияние на кишечную флору. Ее изменение может повлиять на обмен витаминов и косвенно – на эффекты других препаратов (антибактериальные препараты способны подавлять микрофлору кишечника и выработку ею витамина К, что приводит к потенцированию эффектов непрямых антикоагулянтов).Прямое связывание происходит при одновременном применении адсорбентов (активированный уголь, холестирамина) с глюкокортикоидами, статинами, фуросемидом варфарином происходит уменьшение их всасывания А также способны вытеснять из связи с белками плазмы другие препараты: Антикоагулянты ,Пенициллины, Пероральные противодиабетические средства ,Дигитоксин, Метотрексат Взаимодействие на этапе метаболизма и элиминации ЛВ подвергаются метаболизму под действием ферментов цитохрома Р450. В тоже время ЛВ могут выступать в качестве индукторов или ингибиторов ферментов цитохрома Р450, тем самым уменьшая или увеличиваю период полувывеления: При индукции ферментов время полувыведения увеличивается, следовательно, необходимо повышение дозировки препарата или уменьшение времени между его приемами для поддержания терапевтического диапазона. К индукторам цитохрома Р450относятся: Фенобарбитал, рифампицин, фенитоин, гризеофульвин, ментол, кофе. При ингибировании ферментов время полувыведения возрастает, дозу необходимо уменьшить или увеличить интервалы между его приемами. К ингибиторам цитохрома Р450 относятся: эритромицин, кларитромицин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, кетоконазол, флуконазол, интраконазол, изониазид, циметидин, фенилбутазон. Индукция активности микросом печени развивается медленно. Примерно через 7-10 сочетанных приемов ЛВ, одно из которых влияет на печеночный метаболизм, наблюдается клинически значимое изменение концентраций другого. Длительное сочетанное назначение ЛВ с индукторами или ингибиторами печеночного метаболизма является показанием к проведению терапевтического лекарственного мониторинга Фармакодинамическое взаимодействие: понятие, механизмы •Конкуренция из-за рецепторов. У больного с глаукомой, получающего пилокарпин, назначение атропина в качестве спазмолитика может привести к резкому повышению внутриглазного давления •Влияние на синаптическую передачу. Резерпин приводит к истощению запасов катехоламинов, разрушающихся моноаминооксидазой. Если одновременно с резерпином назначить ингибиторы моноаминооксидазы, то нарушиться метаболизм катехоламинов. •Взаимодействие эффектов ЛС, если они вызывают противоположные эффекты В ряде случаев фармакодинамические взаимодействия ЛВ могут приводить к развитию НПР: Миорелаксанты,Аминогликозиды -Усиление курареподобного эффекта; Опиоиды, Нейролептики-Угнетение деятельности дыхательного центра Трициклические антидепрессанты,Адреномиметики-Гипертонический криз Трициклические антидепрессанты,М-холиноблокаторы-Задержка мочи Петлевые диуретики,Аминогликозиды-Ототоксичность β-адреноблокаторы Галотан- Экстрасистолия Фармакодинамическое взаимодействие ЛВ осуществляется на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами в виде конкуренции за него или изменения кинетики ЛС на уровне рецепторов; за счет влияния на медиаторы; взаимодействие эффектов ЛС. В зависимости от конечного результата выделяют следующие варианты: 1. Синергизм (сенситизация, аддитивное действие, суммация, потенцирование) 2. Антагонизм 3. Индиффиренция ХАРАКТЕРИСТИКА ВИДОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПО КОНЕЧНОМУ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОМУ ЭФФЕКТУ. 1.суммация – наличие аддитивных эффектов при совместном применении ЛВ (в этом случае эффект от совместного применения А и В = сумме А+В) 2.потенцирование – случай, когда эффект от совместного применения превосходит сумму эффектов каждого из них А и В > А+В 3.аддитивное действие – случай, когда эффект от их совместного применения превосходит их действие в качестве монотерапии, но меньше суммы их эффектов А и В < А+В Синергизм ЛВ – потенцирование риска !!! Глюкокортикоиды и бифосфонаты (алендрониевая кислота) – потенцируется риск гастродуоденопатии Антипсихотические средства (производные фенотиазина - галоперидол) потенцируют угнетение ЦНС индометацином – сонливость, кома. Антагонизм ЛВ (на примере НПВС) 1. С другими НПВС : • конкурентное вытеснение из связи с ЦОГ («маленькие и быстрые» вытесняют «большие и медленные») 2. С ингибиторами АПФ (каптоприл, эналаприл) • антагонизм по влиянию на величину АД • повышается риск ПН и гиперкалиемии (особенно опасен – кеторолак) 3. С b-адреноблокаторами и антагонистами Са2+ (неселективные - по гипотензивному эффекту) СОЧЕТАНИЯ, ОПАСНЫЕ ДЛЯ ЖИЗНИ Бета-адреноблокатор + БКК, СГ, ср-ва, угнетающие ЦНС. Адреномиметики + И-МАО, ср-ва, угнетающие ЦНС (наркоз). И-МАО + другие антидепрессанты. Миорелаксанты + Аминогликозиды, СГ. ТОКСИЧНЫЕ СОЧЕТАНИЯ Аминогликозид + Цефалоспорин (нефротоксичность) + Фуросемид (ото…). Рифампицин + Изониазид (гепато…) Макролид + Метилксантин, Карбамазепин (нейро…) Наркотик + Нейролептик (нейро….) Аминазин + Атропин и др. М-ХБ, гликозиды (ТЭЛА). ГКС + НПВС (гастро-дуодено-ульцеро…). Возрастные аспекты клинической фармакологии: особенности фармакокинетики у детей. В жизни ребенка выделяют несколько периодов( фармакокинетика и фармакодинамика ЛС существенно отличаются): антенатальный, интранатальный период родов, неонатальный (до 4 недель), до 1 года, от 1 года до 3 лет. после 5 лет. Всасывание ЛВ в первые часы после рождения: рН желудочного сока обычно колеблется от 6 до 8, т.е. близка к нейтральному, но через несколько часов падает до 1,5-3,0. Снижение рН желудочного сока очень вариабельно и зависит как от гестационного возраста, так и массы тела ребенка при рождении. После 6 недель рН желудочного сока обычно не превышает 4,0. Лекарственные вещества всасываются в основном в тонкой кишке, поэтому скорость опорожнения желудка в определенной мере влияет на этот процесс. Опорожнение кишечника у новорожденных медленное и нерегулярное, чем у взрослых, однако в течение 1-8 мес она повышается. В кишечнике содержится низкое количество микроорганизмов. Соответственно биодоступность одних ЛВ повышается, т.к. препараты не разрушаются, напр., пенициллина, а других уменьшается (барбитураты, налидиксовая кислота). В целом у детей в первые 6 мес жизни всасывание лекарственных веществ происходит медленнее, чем у взрослых.Парентерально лекарственные вещества целесообразно вводить при невозможности энтерального применения при резком нарушении кишечного всасывания. Внутривенное введение предпочтительнее внутримышечногоВодорастворимость лекарственных веществ может снижаться при физиологической рН за счет преципитации в месте инъекции. Липофильность лекарственного препарата способствует диффузии его в капилляры. Связывание с белками и распределение лекарственных веществ Связывающая способность белков у новорожденных и детей первого года жизни снижена в результате перегруженности белков эндогенными продуктами метаболизма (билирубин, свободные жирные кислоты), уменьшения содержания альбуминов в крови, качественных изменений структуры белка, что повышает возможность развития токсических эффектов ЛВ. Биотрансформация лекарственных веществ.у новорожденных скорость окислительных реакций с участием цитохрома Р450 и НАДФ-цитохром-C-редуктазы снижена вдвое, поэтому биотрансформация лекарственных веществ, в основе которой лежат эти реакции, замедляется. Из-за относительно невысокой скорости и биотрансформации лекарственных веществ увеличивается их выведение в неизмененном виде Выведение лекарственных средствБольшинство ЛВ и/или их метаболитов выводятся почками. Функция почек у новорожденных снижена, поэтому выведение с мочой многих веществ происходит менее интенсивно, чем у взрослых.Почечный кровоток с возрастом нарастает в результате увеличения минутного объема сердца и уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. (шпора)
Возрастные аспекты клинической фармакологии у детей: фармакодинамические особенности, расчет доз. В жизни ребенка выделяют несколько периодов, во время которых фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств существенно отличаются: антенатальный, интранатальный период родов, неонатальный (до 4 недель), до 1 года, от 1 года до 3 лет. После 5 лет.В первые часы после рождения рН желудочного сока колеблется от 6 до 8, т.е. близка к нейтральному, но через несколько часов падает до 1,5-3,0. Снижение рН желудочного сока очень вариабельно и зависит как от гестационного возраста, так и массы тела ребенка при рождении. После 6 недель рН желудочного сока обычно не превышает 4,0. Гипохлоргидрия (рН больше 4,0) отмечается у 19% новорожденных недельного возраста, 16% — 2-недельного возраста и 8% — 3-недельного возраста, кислым содержимое желудка становится после 2-х лет.Механизм действия некоторых лекарственных веществ у новорожденных (в том числе у недоношенных) и детей первых лет жизни имеет определенные особенности. У детей старше 3-5 лет фармакодинамика большинства препаратов не отличается от таковой у взрослых. Различия в фармакодинамике связаны с медленным созреванием рецепторных систем у детей в ранний период жизни. Примером может служить выраженнаягиперкатехоламинемия, развивающаяся у новорожденных и не приводящая к неблагоприятным последствиям, что можно объяснить недоразвитием b-адренорецепторов, блокадой их аденозином или извращенной реакцией на простагландины. Известно, что некоторые антагонисты кальция, которые широко используются у взрослых для купирования пароксизмальной тахикардии, у новорожденных могут вызывать тяжелые побочные реакции (шок, артериальная гипотония, асистолия). Расчет доз ЛВ у детей Доза реб/сут = (доза взросл/70) х m ребенка (кг) Доза реб/сут = (доза взросл/24) х число лет ребенка или 1/20 дозы взрослого х число лет ребенка Доза реб/сут = 1,4 х поверхность тела, кв.м/1,8 кв.м х взрослая доза Для сильнодействующих и ядовитых веществ используются дозы: 12-13 лет – как взрослому 6-7 лет – ? дозы взрослого К особенностям фармакодинамики крайних возрастных групп можно отнести: 1) повышение чувствительности организма к большинству ЛС; 2) парадоксальное действие ряда ЛС; 3) изменение числа активных рецепторов и их чувствительности к ЛС. Возрастные особенности фармакокинетики у пожилых. У пожилых наблюдается функциональная перестройка ЖКТ, что приводит к нарушению или задержке абсорбции ЛВ. рН желудочного сока увеличивается, однако наиболее важное значение имеют замедление эвакуаторной способности желудка и ослабление моторики кишечника у лиц пожилого возраста. Это приводит к замедлению скорости всасывания и, соответственно, замедлению наступления терапевтического действия. Вместе с тем запоры могут способствовать увеличению полноты всасывания ЛВ. Объем распределения водорастворимых ЛВ уменьшается, что связано со снижением мышечной массы у пожилых. В тоже время объем распределения жирорастворимых ЛВ увеличивается из-за увеличения пропорции жировой ткани в общей массе тела. У пожилых отмечено снижение концентрации альбумина на 10-20%. В некоторых исследованиях показано, что происходят изменения в связывании белков с препаратами-кислотами. Биодоступность ЛВ с высоким пресистемным метаболизмом повышается: лидокаин, пропранолол, лабетолол. Возрастные изменения печени (атрофия пареним, снижение активности микросомальных ферментов), почек (атрофия почек, уменьшение количества активных клубочков, структурные изменения клубочков и базальной мембраны канальцев), почечного и печеночного кровотока определяют снижение скорости выведение ЛВ. Происходит снижение почечного клиренса креатинина даже без заболеваний почек (шпора)
Особенности фармакокинетики при беременности и лактации. При длительномвоздействии ЛС, находящиеся в молоке матери, особенно ЛС с узким терапевтическим диапазоном, могут оказать на ребёнка побочное действие. Ряд ЛС (например, воздействующие на секрецию пролактина, интенсивность кровоснабжения молочной железы) может уменьшить или даже прекратить лактацию. Переход ЛС в молоко сопровождается связыванием с белками и жировыми каплями. Основные механизмы перехода ЛС из плазмы крови в молоко — диффузия, пиноцитоз и апикальная секреция. Неионизированные молекулы, особенно с небольшой молекулярной массой, легко переходят в молоко, а ионизированные и прочно связанные с белками плазмы — плохо. Слабые щёлочи большей степени, чем слабые кислоты, накапливаются в молоке, имеющем более низкий рН, чем плазма. Для уменьшения поступления ЛС в организм ребёнка с молоком матери рекомендовано делать большой перерыв между приёмом ЛС и кормлением грудью. ЛС с высокой жирорастворимостью легко проникают в молоко. Поступающее в организм новорождённого вместе с молоком количество ЛС составляет бычно1-2% от дозы, принятой матерью. Поэтому большинство из них относительно безопасно для ребёнка (нельзя исключить возможности сенсибилизирующего действия ЛС), однако существуют ЛС, противопоказанные для назначения кормящим матерям, а при необходимостиих назначения кормление грудью следует прекратить. Лекарственные препараты, влияющие на секрецию молока Угнетает секрецию: эстрогены ,прогестерон, леводопа, этанол, эфедрин. Усиливающие секрецию: окситоцин и его производные, никотиновая, аскорбиновая, глутаминовая кислоты, тиамин, пиридоксин, пирроксан, церукал, теофиллин, токоферол, допегит. Противопоказаны: соли золота, соли лития. индометацин, левомицетин, тетрациклин, большинство непрямых антикоагулянтов, йодиды, эстрогены в больших дозах, противоопухолевые препараты, атропин, эрготамин, витамины А и D в больших дозах. Легко проходят через плаценту: - гормональные препараты стероидной структуры (диэтилсильбестрол и др.) - антибиотики (стрептомицины, тетрациклины) - сульфаниламиды - анальгетики (морфин и др) - антикоагулянты ЭМБРИОТОКСИЧНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (США) А- проведены полноценные клинические исследования, препарат безопасен; В- в опытах на животных препарат безопасен, но клинические испытания не завершены; С - в опытах на животных препарат токсичен, клинические испытания не завершены, но польза может преобладать над риском; D — имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск. Х — испытания на животных или клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике; риск, связанный с применением лекарственного средства у беременных, превышает потенциальную пользу. АБСОЛЮТНО ПРОТИВОПОКАЗАННЫЕ ЛС (ГРУППА Х) 1. Аминоптерин – множественные аномалии 2. Андрогены – вирилизация, аномалии 3. Стрептомицин – глухота 4. Экстрогены – врожденные дефекты, феминизация 5. Йод 131 – кретинизм, гипотиреоз 6. Метилтестостерон – мускулинизация 7. Прогестины – мускулинизация 8. Талидомид – дефекты развития 9. Ретиноиды (аналоги вит.А), вит. А в дозах > 10000 МЕ в сутки – аномалии, недоразвиия Роль наследственных факторов в фармакотерапии. Фармакогенетика. Кроме того, метаболизм лекарственных веществ зависит как от вида и рода животных, расовой принадлежности больного, так и от возраста, пола, питания, состояния нервной системы, пути применения, от одновременного использования других лекарственных средств. Более того, важно помнить, что у каждого человека своя, генетически детерминированная скорость биотрансформации. По этому поводу можно сослаться на пример с алкоголем, когда имеется индивидуальная особенность работы алькогольдегидрогеназы у индивидуума. Эти особенности индивидуальной работы ферментов в зависимости от генотипа изучает фармакогенетика. Великолепным примером генетической зависимости может служить инактивация противотуберкулезного средства изониазида (фтивазида) путем ацетилирования. Установлено, что скорость этого процесса генетически обусловлена. Имеются лица, которые медленно инактивируют изониазид. При этом, если народы Кавказа и шведы в основном быстрые ацетиляторы, то эскимосы - наоборот - относятся к медленным ацетиляторам.   Фармакоэкономика. Определение, задачи, основные методы исследования и понятия. |