ываыва. Предмет и задачи клинической фармакологии. Основные разделы клинической фармакологии. Виды фармакотерапии
 Скачать 1.13 Mb.
|
|
Толерантность к наркотическим анальгетикам развивается при повторном введении препаратов в терапевтических дозах. Эффективность постепенно снижается, и для достижения прежнего результата приходится вводить все более высокие дозы. Сравнительно быстро формируется толерантность к анальгетическому, эйфоризирующему, противокашлевому действию препаратов, а также к их угнетающему влиянию на дыхание. Фармакокинетика наркотических анальгетиков. Наркотические анальгетики - алкалоиды опия (морфин и кодеин) сравнительно хорошо всасываются. При первом прохождении через печень препараты подвергаются метаболизму с образованием глюкуронидов. В связи с этим биологическая доступность при приеме внутрь может быть сравнительно низкой. Пресистемный метаболизм менее всего выражен у кодеина благодаря метильной группе в его структуре. Биодоступность морфина при приеме внутрь составляет 20%. Естественно, что при заболеваниях печени, в частности при циррозе, пресистемный метаболизм морфина нарушается. Опиаты довольно слабо связываются с белками плазмы крови: морфин на 35%, кодеин всего на 7%. Морфин и кодеин сравнительно быстро распределяются из системного кровотока и поступают в ткани, имеющие хорошее кровоснабжение. Наибольшие концентрации отмечаются в легких, печени, почках. Значительное количество этих веществ может накапливаться в скелетной мускулатуре. Они хорошо проходят через плацентарный барьер и выделяются с материнским молоком. Морфин - агонист опиатных рецепторов с преимущественным воздействием на µ-рецепторы. Препарат обладает выраженным антиноцицептивным и противошоковым действием, возбуждает центр блуждающего нерва, повышает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов (в том числе сфинктеров желчевыводящих путей, бронхов, мочевого пузыря). Препарат ослабляет перистальтику ЖКТ, угнетает дыхательный центр. Эффект при подкожном введении препарата развивается через 10-15 мин и продолжается 3-5 ч. Пролонгированная форма морфина (морфилонг) при внутримышечном введении может оказывать противоболевое действие до 22-24 ч. Омнопон - смесь хлористоводородных солей алкалоидов опия. Содержит до 50% морфина. Кроме того, в состав входят кодеин, наркотин, папаверина гидрохлорид. Препарат обладает анальгезирующим и спазмолитическим действием. Промедол - синтетический препарат, по анальгетическому действию в 2- 4 раза слабее морфина. Расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов, однако повышает тонус и усиливает сокращения матки. Слабее, чем морфин, угнетает дыхательный центр, не вызывает рвоты. Просидол - наркотический анальгетик, по свойствам близкий к промедолу. Длительность анальгетического действия при приеме внутрь 4-6 ч, при парентеральном введении - 1,5-6 ч. Фентанил по анальгетической активности в 100 раз превосходит морфин. Обладает коротким действием. Эффект развивается через 2-3 мин после внутривенного введения и продолжается 20-30 мин. Угнетает дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, на АД не влияет. Вызывает мышечную ригидность. Применяется в сочетании с дроперидолом для нейролептанальгезии. Бупренорфин (сангезик) относится к частичным агонистам опиатных рецепторов. Эффективно влияет на µ,- и κ-рецепторы. Превосходит по выраженности противоболевого действия морфин. Обладает более продолжительным эффектом. Вместе с тем слабее угнетает дыхание. Менее опасен, чем морфин, в плане развития лекарственной зависимости. Сублингвальные таблетки бупренорфина могут применяться в экстремальной медицине при оказании неотложной помощи большому количеству пораженных. При внутривенном введении эффект формируется через 15 мин, а после внутримышечного или сублингвального введения - через 30 мин. Препарат оказывает длительное обезболивающее действие 6-8 ч. Буторфанол (морадол) относится к агонистам-антагонистам опиатных рецепторов (стимулирует κ- и блокирует µ-рецепторы). По анальгетической активности превосходит морфин, по сравнению с которым в меньшей степени угнетает дыхание и реже вызывает лекарственную зависимость. Не оказывает влияния на моторику ЖКТ и тонус сфинктеров. Повышает системное АД и давление в легочной артерии. Эффект развивается через 10-15 мин после внутримышечного введения. Продолжительность действия 3-4 ч. Трамадол - наркотический анальгетик со смешанным механизмом действия. Активирует опиатные µ-, κ- и β-рецепторы, обладает анальгетическим эффектом. В терапевтических дозах не влияет на моторику кишечника и дыхание. Анальгетическое действие развивается через 15-30 мин после введения и продолжается 3-5 ч. Морфин подвергается метаболизму в печени с образованием парных соединений с глюкуроновой кислотой. Уже через 20 мин после введения морфина в крови обнаруживаются его глюкурониды. Конъюгированные метаболиты морфина включают в себя фармакологически активную форму морфин-6-глюкуронид. Только 5% введенной дозы инактивируется N-деметилированием в норморфин. Глюкурониды активно выводятся почками - 75% введенной дозы за 24 ч. Около 10% препарата выводится с мочой после клубочковой фильтрации в неизмененном виде. Следы морфина в моче можно обнаружить в течение 48 ч, хотя 90% дозы экскретируется в 1-е сутки. При нарушении выделительной функции почек активные метаболиты морфина могут накапливаться в организме, что усиливает и пролонгирует его действие. Часть препарата вовлекается в гепатокишечную рециркуляцию. Кодеин частично (10% введенной дозы) превращается в морфин в ходе метаболизма в печени. Кроме того, образуются и неактивные метаболиты, которые выводятся почками. Промедол отличается сравнительно хорошей биодоступностью, поэтому его анальгетический эффект при приеме внутрь всего в 1,5-2 раза ниже, чем при парентеральном введении. До 40% препарата связывается с белками плазмы. Незначительное количество препарата выводится почками в неизмененном виде. Большая часть подвергается метаболизму в печени путем гидролиза с последующей конъюгацией. Фентанил имеет сравнительно малый Т1/2 - 2-4 ч. Препарат быстро перераспределяется из крови и мозга в мышечную и жировую ткани, поэтому его эффект весьма кратковремен. С белками плазмы связывается до 79% препарата. Биотрансформация происходит в печени путем N-дезалкилирования и гидроксилирования. Несмотря на кратковременность действия, фентанил довольно медленно выводится из организма. За 3-4 сут с мочой выводится около 67% введенного препарата. Основные показания и клинико-фармакологические подходы к выбору наркотических анальгетиков. Наркотические анальгетики, в частности морфин, находят широкое применение для устранения интенсивной и постоянной боли при инфаркте миокарда, переломах костей, ожогах. Наркотические анальгетики используют для премедикации и потенцирования эффекта средств для наркоза. Морфин можно применять для эпидуральной анестезии. При введении наркотического анальгетика в эпидуральное пространство обезболивание сегментарное, системные НЛР сравнительно редки. Для эпидуральной анестезии можно также использовать фентанил. В отличие от морфина и ряда других препаратов этой группы фентанил хорошо растворяется в липидах и имеет низкую гидрофильность. Он активно проникает через тканевые барьеры, воздействует на желатинозную субстанцию спинного мозга, нарушая проведение болевых импульсов. В связи с низкой гидрофильностью фентанил не накапливается в спинномозговой жидкости и поэтому меньше угнетает центр дыхания. Наркотические анальгетики применяют для уменьшения болей и в послеоперационном периоде. Для этих целей чаще используют промедол, поскольку морфин в этой ситуации может угнетать дыхание, вызывать задержку мочи и запоры. Некоторые препараты, в частности промедол, находят применение для обезболивания родов. Морфин для этого непригоден из-за опасности угнетения дыхания у новорожденного. При печеночной и почечной коликах морфин обычно не назначают, так как он усиливает спазм гладкой мускулатуры. Не показан морфин и в послеоперационном периоде при операциях на желчных путях, поскольку из-за спазма сфинктера Одди пассаж желчи может нарушаться, повышается вероятность развития панкреатита. Впрочем, для купирования печеночной и почечной колик можно применить промедол или омнопон. Последний содержит в своем составе папаверин, который способствует расслаблению гладких мышц желчных и мочевых путей. Большое значение имеет применение наркотических анальгетиков для предупреждения болевого шока при травмах. Однако при подозрении на повреждение органов брюшной полости введение этих препаратов противопоказано из-за затруднения диагностики в дальнейшем. Морфин находит применение в неотложной терапии острой левожелудочковой сердечной недостаточности (отека легких). Его терапевтическое действие объясняется снижением возбуждения и подавлением патологической одышки (гипервентиляции). Используют и противокашлевое действие наркотических анальгетиков. Обычно для этих целей применяют кодеин. Однако при обильной вязкой мокроте эти препараты, подавляя кашлевой рефлекс, могут нарушать бронхиальную проходимость и усиливать бронхообструкцию. Опиоидные анальгетики могут купировать диарею любого происхождения, хотя сегодня для этих целей используют иные препараты, например лоперамид. Наркотические анальгетики необходимы для паллиативной (симптоматической) терапии у неоперабельных больных со злокачественными опухолями. В этой ситуации пренебрегают проблемами толерантности и зависимости, стремясь к максимальному облегчению страданий обреченного больного. В России успешно применяется схема терапии хронического болевого синдрома, предложенная МНИОИ им. П.А. Герцена (1993): при слабой боли рекомендуется ненаркотический анальгетик в сочетании со вспомогательными средствами; при умеренной боли назначают трамадол и по показаниям адъювантные препараты; при сильной боли применяют бупренорфин внутримышечно или внутривенно в сочетании со вспомогательными средствами. Удобны для использования сублингвальные таблетки по 0,2-0,4 мг, которые дают каждые 6-8 ч. Неинвазивное введение наркотических анальгетиков. В последние годы в связи с появлением новых лекарственных форм морфина и других наркотических анальгетиков отдают предпочтение неинвазивным методам введения препаратов, пролонгированным формам кодеина и морфина. При умеренной боли рекомендуется DHC континус (дигидрокодеина тартрат - таблетки с системой контролируемого высвобождения активного вещества). При сильной боли можно использовать МСТ континус (морфина сульфат - таблетки с системой контролируемого высвобождения активного вещества). Хороший обезболивающий эффект дает трансдермальная терапевтическая система Дюрогезик, которая представляет собой пластырь, содержащий фентанил. После его аппликации достигается аналгезия длительностью до 72 ч. У больных, которые раньше не принимали наркотические анальгетики, терапию начинают с наименьшей дозы - 25 мкг/ч. При переходе от других наркотических анальгетиков к Дюрогезику необходимо подсчитать предшествовавшую суточную потребность в анальгетике. HJIP наркотических анальгетиков. Основные НЛР наркотических анальгетиков связаны с их фармакологическими свойствами. Следует иметь в виду способность препаратов угнетать дыхание. При введении морфина в терапевтических дозах некоторое урежение дыхания компенсируется его углублением, поэтому объем легочной вентиляции обычно не снижается. Однако при увеличении дозы этот эффект представляет опасность для пациентов в связи с возможным развитием апноэ. Особенно это касается пожилых больных и детей первых лет жизни. К действию опиатов повышено чувствительны больные гипотиреозом и болезнью Аддисона. У пациентов с ХОБЛ, эмфиземой легких, деформациями грудной клетки также легко развивается дыхательная недостаточность. Угнетение дыхания, подавление кашлевого рефлекса, а иногда и развитие бронхоспазма представляют особенную опасность при применении наркотических анальгетиков у больных бронхиальной астмой. При использовании наркотических анальгетиков для обезболивания родов возможно угнетение дыхания новорожденного. В этих случаях отдают предпочтение промедолу. Обычно этот препарат не влияет на новорожденного, хотя при патологии беременности, недоношенности, асфиксии в родах в сочетании с некоторыми другими ЛC также возможно угнетение дыхания у младенца. Прием наркотических анальгетиков, особенно морфина, приводит к развитию запора, что особенно нежелательно в послеоперационном периоде, а также у онкологических больных, получающих паллиативную терапию. Запоры - стабильно сохраняющееся побочное действие морфина и кодеина независимо от длительности их применения. У ряда пациентов бывает рвота, требующая применения противорвотных средств, например метоклопрамида. Противорвотные препараты можно отменить через 2 нед, поскольку наступает резистентность к рвотному действию морфина. Наркотические анальгетики способны повышать внутричерепное давление, в связи с чем возникает выраженная головная боль. Повторные введения наркотических анальгетиков приводят к развитию толерантности. Клиническую значимость она приобретает обычно через 2-3 нед ежедневного применения терапевтических доз. Толерантность быстрее формируется при частом применении больших доз и имеет перекрестный характер. При ослаблении действия, например, промедола будет снижена эффективность и морфина, и других препаратов. Впрочем, при использовании препаратов из группы агонистов-антагонистов толерантность меньше. Кроме того, не отмечается перекрестной толерантности к агонистам и агонистам-антагонистам опиатных рецепторов. Лекарственная зависимость. Повторное использование наркотических анальгетиков приводит к развитию лекарственной зависимости. Скорость ее формирования и выраженность неодинаковы при применении различных препаратов. На первых этапах зависимость психическая. Причиной ее формирования являются эйфория и седативный эффект. Постепенно развивается физическая зависимость с возникновением синдрома отмены (абстинентного синдрома) при прекращении введения наркотических анальгетиков. Интенсивность абстиненции зависит от того, какой препарат использовали. Наиболее выражен синдром отмены при использовании морфина (или героина у наркоманов). В первые 6- 10 ч после лишения препарата постепенно нарастают тревога, беспокойство, агрессивность. Затем появляются зевота, обильное потоотделение, слезотечение и насморк. Все эти проявления усиливаются в первые 24 ч. Затем у больного расширяются зрачки, появляется «гусиная кожа», возникают болезненные судороги икроножных мышц и мышц живота, развиваются понос, рвота. Повышаются АД и температура тела, достигая максимума на 3-4-й день. Субъективные ощущения крайне тяжелые и достигают пика через 2-3 дня после лишения наркотического анальгетика, постепенно ослабевая к 5-10-му дню. Синдром отмены при использовании агонистов-антагонистов менее выражен. У больных отмечают тревожность, беспокойство, потерю аппетита, тахикардию, повышение температуры тела, озноб, спазмы гладкой мускулатуры органов брюшной полости. Острый синдром отмены можно наблюдать на фоне регулярного приема опиоидных агонистов при введении антагониста (налоксон) либо агониста-антагониста. Абстинентный синдром бывает у младенцев, рожденных женщинами-наркоманками. В первые часы после рождения у новорожденного развиваются обильная потливость, учащение дыхания с возможным возникновением гипервентиляционного синдрома, нарушение сна, неэмоциональный крик с высокочастотными компонентами, тремор, гипервозбудимость, судороги, рвота, диарея, заложенность носа, чиханье, субфебрильная и фебрильная температура тела. Выраженная абстиненция может вести к нарушению адаптации новорожденного, возможны нарушения дыхания и даже внезапная смерть. При тяжелом абстинентном синдроме у новорожденного его приходится корректировать с помощью медикаментов. Обычно рекомендуется использовать фенобарбитал в суточной дозе 6-9 мг/кг, разделенной на 3 приема, в течение 2 нед с уменьшением дозы после устранения признаков гипервозбудимости. При судорогах необходима гораздо большая доза фенобарбитала. Острое отравление наркотическими анальгетиками возможно при случайном приеме этих препаратов или их структурных аналогов. В последние годы особенно часто приходится сталкиваться с отравлением опиатами у наркоманов. Особенно высока вероятность тяжелого отравления при использовании наркоманами синтетических фентанилов. Основные проявления интоксикации наркотическими анальгетиками - угнетение функции большинства отделов ЦНС. Наибольшую значимость имеет угнетение дыхания, которое определяет тяжесть интоксикации и развитие других симптомов. Наблюдается выраженное снижение числа дыханий с появлением периодов апноэ (дыхание Чейна-Стокса). Дыхание становится поверхностным. Развиваются гипоксемия, гипоксия и ацидоз. Повышение содержания углекислоты в крови ведет к расширению сосудов мозга, что в свою очередь способствует повышению внутричерепного давления. В тяжелых случаях развивается отек мозга. При длительной гипоксии к дыхательному ацидозу присоединяется метаболический, нарушается водно-электролитный баланс. Возможно развитие отека легких - это достаточно частое осложнение тяжелых отравлений опиатами. Мочеиспускание и дефекация задержаны. В связи с высвобождением гистамина могут наблюдаться гиперемия лица, кожный зуд. Важный диагностический признак интоксикации морфином и его аналогами - выраженный миоз и отсутствие реакции зрачков на свет. При прогрессировании гипоксии мозга зрачки расширяются. Температура тела сначала повышается, а затем наблюдается гипотермия. Наряду с выраженным угнетением ЦНС в виде сопора и комы могут развиваться признаки энцефалопатии с гиперкинезами и судорогами. Последние обычно предшествуют коматозному состоянию. В диагностике отравления наркотическими анальгетиками значительную помощь можег оказать определение этих соединений в биологических жидкостях. Однако наиболее важным дифференциально-диагностическим признаком является реакция больного на налоксон. Введение этого препарата выполняет и лечебную функцию. |