ываыва. Предмет и задачи клинической фармакологии. Основные разделы клинической фармакологии. Виды фармакотерапии
 Скачать 1.13 Mb.
|
|
Противовирусные препараты—лекарственные средства, предназначенные для лечения различных вирусных заболеваний:гриппа,герпеса,ВИЧ-инфекции и др. Могут использоваться впрофилактикезаражения некоторыми вирусами. Классификация противовирусных средств. 1. Противогриппозные: ремантадин, арбидол, осельтамивир и др. 2. Противогерпетические:идоксуридин,ацикловир и др. 3. Активные в отношении ВИЧ:зидовудин, саквинавир и др. А) Ингибиторы обратной транскриптазы: а) нуклеозидные: абакавир, диданозин, зальцитабин, зидовудин, ламивудин, ставудин б) ненуклеозидные: делавердин, ифавиренз, невирапин Б) Ингибиторы протеазы: ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир, фосампренавир В) Ингибиторы интегразы: ралтегравир Г) Ингибиторы рецепторов связывания вирусов: маравирокс Д) Ингибиторы слияния: энфувиртид 4. Препараты разных групп: рибавирин. 5. Препараты интерферонов и стимуляторов интерфероногенеза:интерферон рекомбинантный человеческий лейкоцитарный интерферон(реаферон), анаферон. Противогриппозные средства. Это группа противовирусных средств, применяемая для профилактики и лечения больного с гриппозной инфекцией. Ремантадин(римантадин, полирем, флумадин) - выпускается в таблетках по 0,5. Назначается препарат перорально, до 3 - х раз в сутки, в зависимости от целей лечения: для профилактики заболеваемости назначается 1 раз в сутки, для лечения больного с развившимся заболеванием - 3 раза в сутки. Он хорошо всасывается в ЖКТ, причем следует помнить, что для достижения минимальной сывороточной концентрации пожилым пациентам требуется вдвое меньшая доза препарата. В крови на 40 % связывается с белками плазмы. Ремантадин относительно равномерно распределяется в организме больного, проникает во все органы, ткани и жидкости организма, в т.ч. в СМЖ. Метаболизируется он в печени, путем гидроксилирования и конъюгации. До 90% принятой дозы экскретируется через почки с мочой. T ½составляет около 30 часов. Точкой приложения действия препарата является белок М2 вируса гриппа А, формирующий ионный канал в его оболочке. При подавлении функции этого белка протоны из эндосом не могут попасть внутрь вируса, что блокирует этап диссоциации рибонуклеопротеида и выход вируса в цитоплазму клетки больного. В результате подавляются процессы раздевания и сборки вируса. Устойчивость к препарату возникает при замене даже одной аминокислоты в трансмембранном участке белка М2. Чувствительность и устойчивость вирусов гриппа к ремантадину и амантадину перекрестная. О.Э. 1) Противовирусный в отношении вирусов гриппа А. 2) Антитоксический. П.П. Профилактика и раннее лечение больных гриппом, вызванным вирусом типа А. П.Э.Понижение аппетита, тошнота, раздражительность, бессонница, аллергии. Мидантан (амантадин) препарат одной группы с ремантадином, следовательно действует и применяется подобно. Отличия: 1) более токсичное средство; 2) используется и как противопаркинсо-ническое средство. Арбидол - выпускается в таблетках по 0,5. Назначается препарат перорально, натощак, до 4 - х раз в сутки, в зависимости от целей лечения: для профилактики заболеваемости назначается 1 - 2 раза в сутки, для лечения больного с развившимся заболеванием - 4 раза в сутки. Арбидол быстро всасывается в ЖКТ, относительно равномерно распределяется по организму больного, больше всего накапливаясь в печени. Метаболизируется препарат в печени. Экскретируется в основном с желчью через кишечник (до 40% принятой дозы в неизмененном виде), очень незначительно через почки с мочой (до 0,12%). В первые сутки экскретируется до 90% принятой дозы препарата. T ½составляет около 17 часов. Прямо подавляет репликацию вирусов гриппа А и Б взаимодействуя с гемагглютинином вирусов. Тем самым подавляется слияние липидной оболочки вируса с клеточной мембраной клетки-хозяина. О.Э.1) Противовирусный в отношении вирусов гриппа А и Б, коронавируса. 2) Иммуностимулирующий: стимулируются гуморальные и клеточные реакции, индуцируется интерфероногенез и фагоцитоз. 3) Антиоксидантный. П.П. 1) Профилактика и лечение больных гриппом, вызванным вирусом типа А и Б. 2) Профилактики и лечение больных ОРВИ. 3) Комплексная терапия больных вторичными иммунодефицитами. П.Э. Тошнота, рвота, аллергии. Осельтамивир - выпускается в таблетках по 0,5. Назначается препарат перорально, 2 раза в день. Выпускается в виде фосфата, из которого в печени, в результате пресистемной элиминации, образуется активный метаболит осельтамивира карбоксилат. Осельтамивир хорошо всасысвается в ЖКТ, биодоступность этого пути абсорбции составляет около 75%, прием пищи на нее не оказывает значимого влияния. В крови примерно на 42% связывается с белками плазмы. Хорошо распределяется в организме больного. Метаболизируется в печени эстеразами. Экскретируется через почки с мочой. T ½составляет примерно 6 -10 часов. Препарат ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа, тем самым замедляя процессы их репликации. В конечном итого нарушается способность вирусов проникать в человеческие клетки, понижается выход вирионов из инфицированных клеток, что ограничивает распространение инфекции. С.Д.Вирусы гриппа А и Б. П.П. 1) Профилактика и лечение больных гриппом, вызванным вирусом типа А и Б. П.Э.Тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли; головная боль, головокружение, нервозность, бессонница, возбуждение ЦНС до судорог; явления бронхита; гепатоксичность; аллергии. Оксолинвыпускается в мазях различной концентрации, в растворах для наружного применения. Применяется местно, до 6 раз в сутки. Механизм действия связан с защитой клеток человека от проникновения в них вируса. Это достигается путем блокирования места связывания вирусов с мембранами клеток макроорганизма. На вирусы, проникшие в клетки, влияния не оказывает. С.Д.Вирусы гриппа, герпеса, аденовирусы, риновирусы, контагиозный моллюск и т.д. П.П. 1) Интраназально 0,25% мазь для профилактики гриппа. 2) Субконъюнктивально 0,2% водный раствор и 0,25% мазь при аденовирусном конъюнктивите. 3) Субконъюнктивально 0,25% мазь при герпетических поражениях глаз. 4) Интраназально 0,25% и 05% мази при вирусных ринитах. 5) 1 и 2% мази при кожном герпесе, контагиозном моллюске. 6) 2 и 3% мази при остроконечных кондиломах. П.Э. Местное раздражение: слезотечение, покраснение глазных яблок; аллергии. Ацикловир (зовиракс, ацивир) - выпускается в таблетках по 0,2; 0,4; 0,8; во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,25; в 3% глазной мази; в 5% кожной мази или креме. Назначается препарат перорально, после растворения в/в и местно, до 5 раз в сутки. При пероральном применении в ЖКТ всасывается около 30% принятой дозы, этот показатель уменьшается при увеличении принятой дозы лекарства. В крови примерно на 20% связывается с белками плазмы. Ацикловир относительно равномерно распределяется в организме больного, хорошо проникая в ткани и биологические жидкости, в т.ч. в содержимое везикул при ветряной оспе, водянистую влагу глаза и СМЖ. Несколько хуже препарат проникает в слюну, а во влагалищном отделяемом этот процесс колеблется в широких пределах. Ацикловир накапливается в материнском молоке, околоплодных водах, плаценте. Через кожу препарат всасывается незначительно. Экскреция лекарства осуществляется в основном с мочой, путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции практически в неизмененном виде. T ½составляет примерно 3 часа. Ацикловир активно захватывается клетками и превращается в ацикловирмонофосфат с участием вирусного фермента тимидинкиназы. Сродство препарата к этому ферменту в 200 раз выше, чем к тимидинкиназе млекопитающих. Под действием клеточных ферментов ацикловирмонофосфат превращается в ацикловиртрифосфат. Концентрация последнего в пораженных вирусом клетках в 40-200 раз выше, чем в здоровых, поэтому этот метаболит успешно конкурирует с эндогенным дезокси-ГТФ. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусные, и в гораздо меньшей степени, человеческие ДНК - полимеразы. Кроме того, он встраивается в вирусную ДНК и, из - за отсутствия гидроксильной группы в 3' - положении рибозного кольца, останавливает ее репликацию. Молекула ДНК, в состав которой входит метаболит ацикловира, связывается с ДНК - полимеразой и необратимо ее инактивирует. Устойчивость к препарату может возникать из - за: 1) понижения активности вирусной тимидинкиназы; 2) нарушения ее субстратной специфичности, например, сохраняя активность в отношении тимидина, она перестает фосфорилировать ацикловир); 3) изменения вирусной ДНК-полимеразы. Изменения вирусных ферментов происходят за счет точечных мутаций, т.е. вставок и делеций нуклеотидов в соответствующих генах. Устойчивость могут проявлять и дикие штаммы, и штаммы, выделенные у больных после лечения противовирусными средствами. У вируса простого герпеса устойчивость чаще всего возникает из - за понижения активности вирусной тимидинкиназы, и реже: из - за изменения гена ДНК - полимеразы. У больных с ослабленным иммунитетом излечить инфекцию, вызванную подобными штаммами, не удается. Устойчивость к препарату вируса varicella zoster возникает вследствие мутации вирусной тимидинкиназы и, реже, вирусной ДНК - полимеразы. С.Д. Вирус простого герпеса, особенно 1 типа; вирус опоясывающего герпеса; вирус Эпштейна - Барр. Активность в отношении цитомегаловируса настолько мала, что ею пренебрегают. П.П. Герпетические поражения кожи и слизистых; глазной герпес; генитальный герпес; герпетические энцефалиты и менингиты; ветряная оспа; герпетические пневмонии; опоясывающий герпес. П.Э. Местное раздражение: слезотечение, покраснение глазных яблок, возможны ожоги при применении на слизистые оболочки кожных мазей и кремов; головная боль, головокружение; диарея; при в/в введении - поражение почек до анурии, выраженная нейротоксичность; аллергии; кожные высыпания; гипергидроз; понижение АД. В целом же при правильном применении препарат переносится хорошо. Валацикловирявляется пролекарством, в организме больного человека из него образуется ацикловир, следовательно действие и применение препарата см. сам. Отличия: 1) он связывается в кишечнике и почках с белками-переносчиками; 2) при пероральном приеме валацикловира биодоступность возрастает до 70%; 3) выпускается только в таблетках, назначается перорально до 3 - х раз в сутки. Ганцикловир - выпускается в капсулах по 0,5; во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,546. В целом, препарат действует и применяется подобно ацикловиру. Отличия: 1) по сравнению с ацикловиртрифосфатом концентрация ганцикловиртрифосфата в клетках в 10 раз выше и понижается в них гораздо медленнее, что позволяет создавать при лечении более высокие МПК; 2) вследствии способности создавать более высокие внутриклеточные МПК С.Д.+ цитомегаловирус; 3)П.П.Применяется в основном при цитомегаловирусной инфекции (ВИЧ - маркерная); 4) более токсичен,П.Э.Угнетение кроветворения, выраженная нейротоксичность от головной боли до судорог, тошнота, рвота, диарея; 5) назначается до 3 - х раз в сутки. 22. Классификация бронходилататоров. Классификация и клиническая фармакология симпатомиметиков (бета-стимуляторов): фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. Бронхорасширяющие ЛС по механизму действия подразделяют на следующие группы. • Стимуляторы адренорецепторов: — а- и β-адреностимуляторы (эпинефрин, эфедрин) —β1-и β2-адреностимуляторы неселективные (изопреналин, ор- ципреналин) —β2-адреностимуляторы селективные короткого (сальбутамол, фе- нотерол, тербуталин) и длительного (формотерол, салметерол) действия. • М-холиноблокаторы: — четвертичные производные атропина (ипратропия бромид, тро- вентол). • Ингибиторы фосфодиэстеразы (метилксантины) — теофиллин. СТИМУЛЯТОРЫ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ. Препараты короткого действия (орципреналин, сальбутамол, фенотерол) Препараты длительного действия (формотерол, салметерол) Бронхорасширяющий эффект реализуется через стимуляцию бета2-адренорецепторов, что приводит к активации аденилатциклазы, увеличению образования цАМФ, стимуляции работы кальциевого насоса. В результате снижается концентрация Ca2+ в ГМК (гладкомышечные клетки), и расслабляются мышцы бронхов. Препараты нового поколения бета2-адреностимуляторов длительного действия. Салметерол взаимодействует не только с активным центром бета2-адренорецептора, но и с примыкающим к нему участком, что расширяет область контакта препарата с рецептором. Наличие кислородного радикала в молекуле препарата придает ей гибкость и способствует присоединению или высвобождению от связи с рецептором, что позволяет избежать постоянного и длительного контакта ЛС с бета2-адренорецептором и уменьшить количество побочных реакций. В молекуле формотерола имеется один гидрофильный и липофильный фрагмент, что объясняет быстрое начало и большую длительность действия. Бета2-адреностимуляторы вызывают расслабление гладких мышц бронхов, повышают секрецию ионов хлора и воды в бронхиальный просвет, увеличивают мукоцилиарный транспорт, подавляют бронхоспастические эффекты ацетилхолина, гистамина, простагландинов, серотонина, лекотриенов, а также ингибирует высвобождение гистамина. Бета2-адреностимуляторы также повышают сократимость мышц диафрагмы при переутомлении, оказывают положительное хроно- и инотропное действие на сердце, повышают потребность миокрада в кислороде, улучшают АВ-проводимость, увеличивают возбудимость миокрада, расширяют коронарные артерии. При ингаляции дозированных аэрозолей и сухихи порошков бета2-адреностимуляторов через различные приспособления (турбохалеры, дискхалеры) бронхорасширяющий эффект препаратов (особенно короткого действия) развивается быстро. Фармакокинетикиа. Всасываются при приеме внутрь, связь с белками плазмы крови незначительная (формотерол исключение). Скорость и характер метаболизма зависят от способа введения: при в/в введении 50-60% изопреналина, сальбутамола и тербуталина выводится в неизменном виде, при пероральном – в основном в виде метаболитов. Метаболиты выводятся с мочой и желчью. Длительность действия препаратов зависит от размера молекулы и ее химических свойств: Молекула сальбутамола небольшого размера и гидрофильна, поэтому она легко растворяется в жидкости, покрывающей эпителий бронхов, быстро связывается с рецепторами, но сравнительно быстро «вымывается» из связи с ними (быстрое начало и небольшая длительность действия). Формотерол обладает гидрофильностью и умеренной липофильностью. Действие препарата начинается в первые минуты , что позволяет применять его для купирования приступов бронхиальной астмы. Однако в связи с липофильными свойствами препарат проникает в более глубокий гидрофобный слой клеточной мембраны, откуда постепенно выделяется и повторно взаимодействует с рецептором (большая длительность действия препарата). Молекула сальмотерола длинная и липофильная – практически не задерживается в жидкости на поверхности эпителия дыхательных путей, а сразу «депонируется» в мембране клетки, в связи с чем взаимодействие препарата с рецептором (и начало действия) начинается приблизительно через 30 мин после ингаляции. Активный центр препарата многократно связывается с рецептором (обратимое и неконкурентное связывание), что и определяет большую длительность действия, причем не зависящую от дозы препарата. Показания. Применяют при бронхиальной астме (препараты короткого действия – для купирования обострений, длительного – для профилактики приступов удушья, особенно ночных), хроническом обструктивном бронхите, для лечения больных с нарушением АВ-проводимости (изопреналин сублингвально), в качестве кардиотонических средств при противопоказаниях к приему сердечных гликозидов, при длительном спазме сосудов головного мозга, угрозе преждевременных родов или самопроизвольного выкидыша Побочное действие. Тахикардия, тремор, головные боли. Возможно повышение концентрации свободных жирных кислот и сахара в крови. Иногда – тошнота, рвота, запор, деструкция мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов. При длительном применении развивается резистентность, действие препаратов восстанавливается после перерыва в приеме. Толерантность чаще развивается при ингаляционном пути введения. Синдром рикошета (резкий бронхоспазм) вызван блокадой бета2-адренорецепторов бронхов продуктами метаболизма и нарушением дренажной функции бронхиального дерева. Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, артериальная гипертензия, стенокардия, гипертиреоз, тахиаритмии. Взаимодействия. С м-холиноблокаторами или теофиллином усиливается и удлиняется бронхорасширяющее действие. Глюкокортикоиды повышают чувствительность рецепторов в бета-адреностимуляторам. 23. Являются основной группой препаратов для профилактики приступов БА. Главное преимущество - мощное местное противовоспалительное действие без выраженных системных эффектов. Как любые ГКС, действуют на ранних стадиях воспаления, нарушая выработку его медиаторов (арахидоновой кислоты, интерлейкинов, кооперацию Т - и В-лимфоцитов). Препараты стабилизируют мембраны тучных клеток, тормозят выход медиаторов из лейкоцитов, оказывают мощный противовоспалительный, противоотечный эффект, улучшают мукоцилиарный клиренс, восстанавливают чувствительность в-адренорецепторов к катехоламинам. Снижают гиперактивность бронхов, подавляют эозинофилию. Могут применяться на достаточно ранних стадиях болезни. Их можно использовать для купирования синдрома отмены системных ГКС. Первым препаратом явился беклометазон дипропионат (бекотид, бекломет, альдецин и др.). Обычная доза беклометазона - 400-800 мкг в сутки в 4, реже - в 2 приема (1 вдох - 50 мкг). Считают, что по эффективности это соответствует примерно 15 мг преднизолона. У детей - 100-600 мкг. При нетяжелом течении БА возможно либо длительное введение сравнительно низких доз (может вызвать ремиссию на 5 и более лет), либо кратковременное - высоких. Длительное введение высоких доз проводят при более тяжелом течении. В этом случае можно применять препарат беклокорт с повышенной дозой (200 мкг в 1 вдохе) беклометазона. При применении очень высоких доз ИГКС пропорционального роста эффекта не наблюдают. Побочные эффекты возникают редко (обычно, если суточная доза превышает 1200 мкг) и в основном носят местный характер: ротоглоточный кандидоз, чаще у пожилых (в этом случае назначают сублингвально нистатин 4 раза в день, возможно полоскание препаратами типа хлоргексидина), дисфония, видимо, за счет стероидной миопатии гортани (снизить дозу, уменьшить речевую нагрузку), кашель и раздражение слизистой дыхательных путей. Будесонид (пульмикорт, бенакорт) - примерно в 2-3 аза активнее беклометазона, хорошо проникает в клетки; это препарат пролонгированного действия. Будесонид - наиболее липофильный ИГКС, что повышает его задержку в слизистой бронхов. При введении с помощью небулайзера препарат может улучшить ситуацию при остром ларинготрахеобронхите у детей (ложный круп), также сопровождающемся симптомами удушья. Минимальное системное всасывание отмечают для флутиказона пропионата (фликсотид). Мощный препарат. В связи с относительной безопасностью можно назначать до 2000 мкг в день, может быть эффективен при более тяжелом течении БА. |