ываыва. Предмет и задачи клинической фармакологии. Основные разделы клинической фармакологии. Виды фармакотерапии
 Скачать 1.13 Mb.
|
|
24. Клиническая фармакология стабилизаторов мембран тучных клеток, ингибиторов рецепторов лейкотриенов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК - кромоглициевая кислота, недокромил, кетотифен. Препараты этой группы не оказывают прямого расслабляющего действия на ГМК бронхов. Они подавляют высвобождение гистами- на из сенсибилизированных тучных клеток и синтез лейкотриенов в дыхательных путях вследствие блокирования трансмембранного тока ионов кальция, а также ингибируют фосфодиэстеразу, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ, снижению со- кратимости миофибрилл. Недокромил препятствует высвобождению гистамина, лейкотри- ена и других биологических активных веществ не только из тучных клеток, но и из эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, тромбоцитов, лимфоцитов, участвующих н воспалительной реакции бронхов. Кетотифен также блокирует Н1-рецепторы гистамина. Препараты этой группы предупреждают развитие как самой ал- лергической реакции немедленного типа, обусловленной выделени- ем медиаторов анафилаксии в результате контакта сенсибилизиро- ванной тучной клетки с соответствующим аллергеном, так и поздней иммунологической реакции. Поскольку фармакологический эффект ЛС этой группы проявляется до взаимодействия Аг с Ат, их назнача- ют с профилактической целью. Фармакокинетика. Кетотифен хорошо и полностью всасывается при пероральном при- менении; подвергается процессам демети- лирования и глюкуронирования в печени, метаболиты приблизительно в равных соотношениях выводятся с мочой и жёлчью. После одно- кратного назначения бронхорасширяющего действия не оказывает. Кромоглициевая кислота практически нерастворима в липидах, поэтому, в отличие от кетотифена, плохо всасывается при приёме внутрь. В основном её применяют путём ингаляции порошка или аэрозольного раствора. При ингаляции через спинхалер 10% дозы препарата достигает бронхиол и альвеол, о стальная часть проглатывается и в неизменённом виде выводится через ЖКТ. Абсорбированная часть дозы не подвергается биотранс- формации и выводится в основном почками. При ингаляции недокромила со слизистой оболочки дыхательных путей всасывается 5% дозы, дополнительно абсорбируется 2 — 3% пре- парата, поступившего в ЖКТ, Недокромил связывается с белками крови на 80%, не подвергаетсяметаболизму в печени и вы- водится из организма в неизменённом виде почками и с жёл- чью. Показания. Бронхиальная астма (атопическая форма, астма физического усилия, астматическая триада), аллерги- ческий ринит, аллергический конъюнктивит, пищевая аллергия и ал- лергические заболевания ЖКТ (внутрь). Профилактика приступов удушья, бронхоспастических ре- акций, (вызываемых, например, химическими, газообразными веще- ствами, пылью, холодным воздухом). После снижения частоты приступов рекомен- довано уменьшение кратности приёма препаратов. Побочные эффекты. Незначительны, редко они вызывают раздражение слизистой оболочки глотки и трахеи, сухость во рту, охриплость голоса. В начале лечения иногда возникают ка- шель и кратковременный бронхоспазм (после ингаляции сухого порошка). Кашель купируют приёмом стакана воды сразу после ин- галяции, а при повторяющемся бронхоспазме показана предваритель- ная (за 15 — 20 мин) ингаляция бета-адреностимуляторов. Кетотифен может вызвать сонливость, сухость во рту, снижение секреции брон- хиальных желёз. Противопоказания. При индивидуальной неперено- симости, в 1 триместре беременности; кромоглициевая кислота и недокромил — при астматическом статусе; кетотифен с осто- рожностью назначать пациентам, занятым на работе, требующей кон- центрации внимания. Взаимодействия. Кромоглициевая кислота и недокромил оказывают более сильное действие при предварительном копировании бронхоспазма адрено- миметиками. Кетотифен усиливает седативный эффект препаратов, угнетающих ЦНС. ИНГИБИТОРЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВ. Классификация препаратов, угнетающих действие лейкотриенов (ЛТ) Тормозящие синтез ЛТ (ингибиторы 5-ЛО) — зилеутон (не зарегистрирован в РФ) Антагонисты рецепторов ЛТ: зафирлукаст, монтелукаст. Лейкотриены — БАВ, синтезируемые из арахидоновой кис- лоты под действием 5-липооксигеназы (5-ЛО) в нейтрофилах, моно- цитах, макрофагах, тучных клетках. Идентифицированы следующие ЛТ: ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4, и ЛТЕ4. ЛТ могут служить причиной развития бронхоспазма. ЛТ вызывают отёк слизистой оболочки дыхательных путей, изменение секреции слизи, инфильтрацию стенок бронхов и пролиферацию ГМК, увеличивают проницаемость мелких сосудов и оказывает другие эффекты. Зилеутон - селективный и обратимый ингибитор 5-липооксигеназы, уменьшает образование лейкотриенов. Оказывает бронхорасширяющее действие и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом. Зифирлукаст - конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение гладкой мускулатуры бронхов под влиянием соответствующих лейкотриенов — LTC4, LTD4 и LTE4. Оказывает противовоспалительное, противоастматическое действие, предупреждающее бронхоспазм. Фармакокинетика. Зафирлукаст хорошо всасывается после приема внутрь. Более 99 % препарата связывается с белками плазмы крови. Пре- парат полностью метаболизируется в печени и выводится в с жёлчью и частично с мочой. Экскретируется с молоком кормящих женщин. Показания. При бронхиальной астме. Побочные эффекты. Головная боль, диспепсические явления, кратковременное повышение активности трансаминаз в сыворот- ке крови. Противопоказания. Индивидуальная непрено- симость. Взаимодействия. Зафирлукаст с эритромицином и теофиллином при- водит к снижению концентрации зафирлукаста в плазме крови, а с ацетилсалициловой кислотой может при- вести к повышению его концентрации. Сочетание зафирлу- каста с варфарином приводит к увеличению протромбинового вре- мени в связи с ингибированием зафирлукастом изофермента цитохрома Р450. Принципы лечения. Основной задачей терапии является установление длительного контроля над заболеванием, а не только устранение его симптомов. Рекомендации по лечению сконцентрированы вокруг четырех основных аспектов: Использование показателей функции внешнего дыхания как объективного отражения степени тяжести течения и мониторирования ответа на терапию. Идентификация и элиминация факторов, усугубляющих симптомы, провоцирующих обострение и поддерживающих воспаление дыхательных путей. Адекватное фармакологическое лечение для устранения бронхоконстрикции и предотвращения и устранения воспаления дыхательных путей. Достижение партнерских отношений между пациентом и врачом. Основные составляющие лечения БА : Мониторирование и периодическая оценка: -- симптомов БА; -- функции внешнего дыхания (спирометрия, пикфлоуметрия); -- качества жизни и функционального статуса; -- анамнеза обострений; -- фармакотерапии (нежелательные эффекты, ингаляционная техника, частота использования препаратов для купирования симптомов); -- взаимодействия врача и пациента и степени удовлетворенности терапией. Ограничение воздействия провоцирующих факторов: -- кожное тестирование для идентифицирования причинно-значимых аллергенов; -- контроль аллергенов и ирритантов в быту и на рабочем месте; -- предотвращение и лечение вирусных инфекций; -- предотвращение и лечение гастроэзофагального рефлюкса. Фармакотерапия: -- объяснение и подчеркивание роли препаратов (для быстрого купирования симптомов, для длительного лечения); -- ступенчатый подход для увеличения и уменьшения объема проводимой терапии. Обучение пациента: -- проведение образовательных программ обучения пациента по основным аспектам их заболевания; -- обучение и подчеркивание роли ингаляционной техники и техники пикфлоуметрии; -- разработка планов действий при БА; -- поддержка самоведения пациента. Базисная терапия. Глюкокортикоиды. Терапевтический эффект препаратов связан с их способностью увеличивать количество бета2-адренорецепторов в бронхах, тормозить развитие аллергической реакции немедленного типа, уменьшать выраженность местного воспаления, отёк слизистой оболочки бронхов и секреторную активность бронхиальных желёз, улучшать мукоцилиарный транспорт, снижать реактивность бронхов. Ингаляционные глюкокортикоиды (беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, триамцинолон), в отличие от системных, оказывают преимущественно местное противовоспалительное действие и практически не дают системных побочных эффектов. Системные глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолощ триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) назначают при тяжёлом течении бронхиальной астмы в минимальных дозах или, если возможно, через день (альтернирующая схема). Их применяют внутривенно или внутрь. Стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоглициевая кислота и недокромил) действуют местно, предотвращая дегрануляцию тучных клеток и высвобождение из них гистамина; подавляют как немедленную, так и отсроченную бронхоспастическую реакцию на вдыхаемый Аг, предупреждают развитие бронхоспазма при вдыхании холодного воздуха или при физической нагрузке. При длительном приёме они уменьшают гиперреактивность бронхов, снижают частоту и длительность приступов бронхоспазма. Препараты этой группы не применяют для лечения приступа бронхиальной астмы. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст) - новая группа противовоспалительных противоастматических препаратов. Уменьшают потребность в бета2-адреномиметиках короткого действия, эффективны для профилактики приступов бронхоспазма. Применяют внутрь. Купирование приступов бронхиальной астмы. При легком приступе показано вдыхание бета2-адреностимуляторыкороткого действия (беротек, сальбутамол), расслабляющих гладкие мышцы бронхов — сразу 2 вдоха или через небулайзер в течение 5—10 мин. Небулайзер — прибор, преобразующий жидкое ЛС в «туманную» аэрозоль с последующей доставкой их к месту патологического процесса (бронхи). Ввести медленно, внутривенно (лучше капельно) раствор эуфиллина. Если больной ранее получал теофиллин, то нагрузочная доза эуфиллина снижается в 2 раза Критерии эффективности купирования приступа — стабильность состояния, уменьшение одышки и сухих хрипов. Больным противопоказаны транквилизаторы (угнетают дыхание), антигистаминные средства (высушивают слизистую бронхов и повышают вязкость мокроты) и НПВС (при непереносимости аспирина). Если это лечение не дало купирующего эффекта в течение 1 ч, то больного необходимо госпитализировать. 25. Клиническая фармакология отхаркивающих средств. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. Образование бронхиального секрета – одно из обязательных условий нормального функционирования бронхиального дерева. Бронхиальный секрет сложен по составу и представляет собой многокомпонентный коллоидный раствор, состоящий из растворимой и нерастворимой фазы. В растворимой содержатся электролиты, сывороточные компоненты, локально секретируемые белки, БАВ, ферменты и их ингибиторы. Нерастворимая фаза (гель) имеет фибриллярную структуру и образуется вследствие местно синтезируемых макромолекулярных гликопротеиновых комплексов муцинов. Если перистальтические движения мелких бронхов и деятельность реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не обеспечивают необходимого дренирования, возникает кашель, физиологическая роль которого состоит в очищении дыхательных путей от инородных веществ, попавших извне или образованных эндогенно. При нарушении бронхиального дренирования кашель становится важным компонентом защитной реакции, в этом случае показано назначение отхаркивающих средств. Классификация ЛС, усиливающих выделение мокроты: Собственно отхаркивающие ЛС рефлекторного действия (препараты тер- мопсиса, истода, алтея, солодки, ипекакуаны, натрия бензоат, терпингидрат, ликорин, эфирные масла, например терпеновое, эвкалиптовое и тимоловое) резорбтивного действия (натрия йодид, калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат) Муколитические (секретолитические) препараты протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, химопсин, рибонуклеаза) производное цистеина (ацетилцистеин) препараты нового поколения – мукорегуляторы, производные алкалоида визицина (бромгексин, амброксол). Отхаркивающие ЛС рефлекторного действия. При приёме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы сли- зистой оболочки желудка, что приводит к возбуждению рвотного центра продолговатого мозга и рефлекторному усилению секреции бронхиальных желёз. Действующее начало отхаркивающих средств раститель- ного происхождения — алкалоиды и сапонины. ЛС этой группы способствуют разжижению слизи из-за увеличения транссудации плазмы, усилению моторной функции бронхов и повышению активности мерцательного эпителия. Эфирные масла в малых дозах вызывают гиперемию слизистой оболочки бронхов и по- вышение секреции бронхиальных желёз, а в высоких дозах - су- жение сосудов слизистой оболочки бронхов и уменьшение сек- реции слизи. Отхаркивающие ЛС резорбтивного действия увеличи- вают бронхиальную секрецию, вызывают разжижение бронхиаль- ного секрета и тем самым облегчают откашливание. Йодсодер- жащие препараты также стимулируют расщепление белков. Протеолитические ферменты разрушают пептидные связи гликопротеидов, уменьшая тем самым вязкость и эластичность мокроты. Эффек- тивны при затруднении откашливания слизистой и гнойной мок- роты. В настоящее время их применяют редко в связи с тем, что они могут вызвать аллергические реакции с развитием бронхоспазма. Производное цистеина расщепляет дисульфидные связи между мукопротеиновыми комплексами слизи и тем самым снижает вязкость и эластичность бронхиального секрета, а так- же синтез гликопротеидов в эпителии бронхов. При использова- нии в виде аэрозоля оказывает сильное и быстрое действие. Однако у тяжёлых ослаб- ленных больных, не способных активно откашливать мокроту, применение ацетилцистеина может привести к её накоплению в просвете бронхов и развитию острой дыхательной недостаточно- сти. В таких случаях необходимы активная аспирация мокроты и позиционный дренаж. Препараты нового пококления. Отхар- кивающее действие у амброксола (метаболит бромгексина) вы- ражено сильнее, чем у бромгексина. Особенность этих препаратов — способность увеличивать содержание сурфактанта в лёгких вследствие блокирования рас- пада и усиления синтеза и секреции сурфактанта в альвеолярных пневмоцитах II типа. Препараты повышают мукоцилиарный транспорт (опосредованно, вследствие увеличения содержания сурфактанта), секрецию гликопротеидов, восстанавливают соот- ношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Бром- гексин и амброксол хорошо всасываются в ЖКТ, подвергаются выраженному эффекту пресистемной элиминации. Бромгексин накапливается в жировой ткани, печени и почках, в незначитель- ном количестве в сердечной и мышечной тканях. После биотран- сформации он превращается в амброксол, из которого в печени образуются неактивные метаболиты. Показания. Острые и хронические заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся выделением вязкой мокроты (острый и хронический бронхиты, брохообструктивный синдром, бронхоэкта- тическая болезнь), лечение и профилактика респираторного дист- ресс-синдрома у недоношенных детей и новорождённых. Побочные эффекты. Диспепсические явления, аллергические реакции. При внутривенном введении могут обусловить артериаль- ную гипотензию (редко), озноб с повышением температуры тела Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, 1 три- местр беременности. Взаимодействия. Отхаркивающие с противокашлевыми – скопление мокроты в дыхательных путях, с антибиотиками (амоксицилин, макролиды, доксициклин) – повышение концентрации антибиотиков в дыхательных путях. Муколитики с противокашлевыми и антибиотиками тоже самое. Неферментные муколитики с протеолитическими ферментами, с щелочными растворами – инактивация. Ацетилцистеин с парацетамолом – снижение гепатотоксического действия парацетамола. Клиническая фармакология муколитических средств. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. К муколитическим средствам относят лекарственные препараты, которые непосредственно действуют на мокроту, разжижают и облегчают удаление вязких секретов и экссудатов при воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Классификация: 1) Активаторы синтеза секрета подслизистыми клетками - Карбоцистеин (флуифорт) S-карбоксиметилцистеин (мукодин). 2)Изменяющие адгезию (прилипание) секрета - Производные алкалоидов: а) бромгексин б) амброксол (лазольван, амбросан, амбролан) 3)Разрывающие полимеры секрета - Тиоловые производные цистеина – ацетилцистеин 4) Гидратанты секрета (на гель) - КI, Н20, гипертонические растворы NaCl 5) Стимуляторы гастро-бронхиального рефлекса - Растительные - термопсис, солодка, алтей. Выделяют три группы муколитических препаратов: 1.Протеолитические фермент (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза и др.) разжижают мокроту за счет разрыва пептидных связей белка геля мокроты, что облегчает ее отделение. Протеолитические ферменты разрывают пептидные связи в белковых молекулах. Рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза вызывают деполимеризацию молекул РНК и ДНК. Выпускается рекомбинантный препарат α-дезоксирибонуклеазы (а-ДНКазы) - Пульмозим. Ферментные препараты применяют ингаляционно. Для облегчения разжижения и отделения мокроты рекомендуется при применении отхаркивающих препаратов назначать обильное теплое питье. Могут вызвать аллергические реакции с развитием бронхоспазма. 2.Аминокислоты с SH–группой разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеидов и уменьшению вязкости слизи. К этой группе относятся ацетилцистеин, карбоцистеин, месна. Ацетилцистеин - выпускаются препараты ацетилцистеина в виде шипучих таблеток и гранул для приготовления раствора для приема внутрь, для парентерального введения (вводят внутримышечно, внутривенно), применяют в виде ингаляций и внутритрахеально (в виде медленной инстилляции). Биодоступность при приеме внутрь составляет порядка 10%. Побочные действия: возможна тошнота, рвота, шум в ушах, крапивница. Осторожность следует соблюдать при применении препарата у больных бронхиальной астмой (при внутривенном введении возможен бронхоспазм). Противопоказания: при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, склонности к легочным кровотечениям, заболеваниях печени, почек, дисфункции надпочечников, при беременности, лактации. Взаимодействия: Смешивание растворов ацетилцистеина с растворами антибиотиков и протеолитических ферментов нежелательно во избежание инактивации препарата, уменьшает всасывание пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклина, усиливает эффект нитроглицерина (интервал между приемами должен быть не менее 2 ч). 3. Мукорегуляторы представляют собой генерацию препаратов, производных визицина. Эти препараты оказывают муколитическое и отхаркивающее действие, что обусловлено деполимеризацией и разрушением мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты. Кроме того, они стимулируют регенерацию реснитчатых клеток мерцательного эпителия и повышают его активность. Мукорегуляторы стимулируют также синтез сурфактанта альвеолоцитов и блокируют его распад. Представителями этой группы являются бромгексин и амброксол. Легочный сурфактант обладает защитными свойствами в отношении альвеолярных клеток, а также регулирует реологические свойства бронхолегочного секрета и облегчает отделение мокроты. Нарушение биосинтеза сурфактанта наблюдается при различных бронхолегочных заболеваниях. Бромгексин назначают внутрь в таблетках или растворах, в тяжелых случаях внутривенно. Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях возможны аллергические реакции (кожная сыпь, ринит и др.). При длительном приеме возможны диспептические расстройства. Амброксол по химическому строению, фармакологическим свойствам и механизму действия существенно не отличается от бромгексина. Эти препараты хорошо всасываются в ЖКТ, бромгексин накапливается в жировой ткани, печени, почках, после биотрансформации он превращается в амброксол, из которого в печени образуется неактивный метаболит. Классификация и клиническая фармакология противокашлевых средств: фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. Кашель — это рефлекторный акт, возникающий в ответ на раздражение верхних дыхательных путей, бронхов. Кашель является защитным механизмом, который способствует удалению из дыхательных путей избыточного секрета бронхиальных желез, а также инородных тел. В некоторых случаях кашель бывает не продуктивным или не выполняет защитных функций, но изнуряет больного, нарушая его отдых и сон. В таких случаях используются противокашлевые средства, уменьшающие интенсивность и частоту кашля. Противокашлевые средства подразделяются на две группы: - средства центрального действия – наркотические (кодеин, этилморфин) и ненаркотические противокашлевые препараты ( глауцин). - средства периферического действия (либексин). К противокашлевым средствам центрального действия относят вещества из группы наркотических анальгетиков, которые выраженно угнетают активность нейронов кашлевого центра: кодеин и этилморфина гидрохлорид. Не отмечено прямой корреляции между способностью препаратов угнетать дыхание и кашлевой центр. Вместе с тем, препараты этой группы вызывают развитие эйфории и лекарственной зависимости, в связи с чем их отпуск регламентирован. Кодеин — алкалоид опия, по структуре является метилморфином, обладает выраженным противокашлевым действием, обусловленным прямым угнетением нейронов кашлевого центра. Слабое анальгетическое действие кодеина связывают с его превращением в организме в морфин. Кодеин выпускается в виде основания и в виде кодеина фосфата. Кодеин применяется также в составе комбинированных препаратов: входит в состав микстуры Бехтерева (настой травы горицвета, натрия бромид и кодеин), таблеток «Кодтерпин» (кодеин и отхаркивающие средства натрия гидрокарбонат и терпин-гидрат), «Кодтермопсис» и др. В терапевтических дозах кодеин практически не угнетает дыхательный центр, или это действие мало выражено. При систематическом применении препарат может вызвать констипацию. При длительном использовании кодеина развивается привыкание и лекарственная зависимость. Этилморфина гидрохлорид (Дионин) получают полусинтетическим путем из морфина. Этилморфин действует подобно кодеину, оказывает выраженное угнетающее влияние на кашлевой центр. Препараты применяют внутрь для успокоения мучительного (непродуктивного) кашля при заболеваниях легких, бронхитах, трахеитах. В настоящее время получены противокашлевые препараты центрального ненаркотического действия (не активирующие опиоидную систему и не вызывающие лекарственной зависимости): глауцина гидрохлорид (Глаувент) и окселадина цитрат (Тусупрекс). Глауцин - препарат растительного происхождения, избирательно угнетает активность нейронов кашлевого центра. Не угнетает дыхательный центр. Не вызывает привыкание, лекарственную зависимость и констипацию, характерные для препаратов наркотического типа действия. Окселадин (Тусупрекс) получен синтетическим путем. По свойствам близок к глауцину. Эти препараты применяются по тем же показаниям, что кодеин и этилморфин. К противокашлевым средствам периферического действия относится преноксдиазин (Либексин), Противокашлевый эффект продолжается 3–4 ч. Не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости, обладает местноанестезирующей и бронхолитической активностью. При хронических бронхитах проявляет противовоспалительную активность. Противопоказания: Гиперчувствительность, обострение бронхообструктивных заболеваний (бронхиальная астма, хронический бронхит), сопровождающееся наличием вязкого трудноотделяемого секрета либо обильным выделением мокроты (в т.ч. в послеоперационный период после ингаляционного наркоза). Побочные действия: онемение, сухость слизистой оболочки полости рта и горла, тошнота, диарея, аллергические реакции (кожная сыпь, ангионевротический отек). 84.Клиническая фармакология Н1-блокаторов гистаминовых рецепторов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. Гистамин является биогенным амином (образуется в организме путем декар-боксилирования аминокислоты гистидина). Содержится гистамин в тучных клетках, базофилах, лейкоцитах. Н1-рецепторы локализованы в бронхах и кишечнике (при их возбуждении происходит сокращение гладких мышц этих органов), в кровеносных сосудах (происходит расширение сосудов). В обычных условиях гистамин находится в организме в неактивном (связанном) состоянии, но при различных патологических состояниях (аллергические реакции, ожоги, обморожения) количество свободного гистамина резко увеличивается. При этом гистамин вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы бронхов), расширение кровеносных сосудов и снижение артериального давления, увеличение проницаемости капилляров и, вследствие этого, отек тканей. При внутри-кожном и подкожном введении гистамина через несколько секунд на месте инъекции развиваются покраснение, местный отек, появляется чувство боли и зуда. В основе этих симптомов лежат местное расширение капилляров, увеличение сосудистой проницаемости и раздражение чувствительных нервных окончаний. Эти эффекты связаны в основном с возбуждением гистаминовых Н1-рецепторов. Антигистаминные средства, блокирующие Н,-рецепторы, применяются при аллергических реакциях немедленного типа: крапивнице, кожном зуде, аллергическом конъюнктивите, ангионевротическом отеке (отеке Квинке), аллергическом рините и др. Классификация антигистаминных средств. 1) 1-е поколение - действуют на периферические и центральные H1-гистаминорецепторы, вызывают седативный эффект, не обладают дополнительным антиаллергическим действием. бамипин, диметинден, дифенгидрамин. клемастин, оксатомид, прометазин; с антисеротониновым действием: димебон (Dimebone), ципрогептадин (Peritol). 2) 2-е поколение - действуют на гистаминовые рецепторы и стабилизируют мембрану тучных клеток, кардиотоксичны: Кетотифен, лоратадин (не кардиотоксичен), эбастин, акривастин. 3)3-е поколение - действуют только на периферические H1-гистаминорецепторы, не вызывают седативного и кардиотоксического эффекта, являются активными метаболитами: фексофенадин, дезлоратадин. Фармакокинетика: 1 поколение: хорошо всасываются из ЖКТ, действуют ч/з 30 мин., длительность - 4-12 час, проиникает ч/з ГЭБ, плацентарный барьер, метаболизирует в печени, Т1/2 24 часа. 2 поколение: не проникают ч/з ГЭБ, не вызывают седативного эффекта, максимальное действие наступает примерно ч/з 6 часов. 3поколение: действует ч/з 30-60мин, длительность – 24-48 час., в значительной степени связываются с белками крови, кумулируются и медленно выводятся из организма. Фармакодинамика: 1 поколение – в больших дозах могут привести к выбросу гистамина, оказывает анксиолитическое действие (при укачивании и рвоте), атропиноподобное действие (сухость во рту, запоры, задержка мочи, нарушение зрения), антисеротониновый эффект (при мигрене), местноанастезирующий эффект (дифенин и прометазин), вызывают привыкание, назначаются для профилактики и лечения аллергического ринита, зуда и крапивницы, дерматитов, анафилактического шока, применяют в сочетании с адреностимуляторами при аллергическом рините, применяются так же местно. Возможна гиперчувсвительность и фотосенсибилизирующее действие. 2 и 3 поколение – высокая специфичность и сродство к Н1 –гистаминовым рецепторам при отсуствии влияния на серотониновые и М-холинорецепторы, отсуствует седативный эффект, толерантность не развивается. « поколение вызывает блокаду калиевых клеток проводящей ситстемы клеток сердца, нарушает ритм сердца. Риск увеличивается при сочетании с противогрибковыми препаратами, макролидами, антидепрессантами и др. Лекарственное взаимодействие: потенцируют эффект наркотических анальгетиков, этанола, снотворных, транквилизаторов, при длительном применении могут снизить действие ЛС, метаболизируемых печенью. Ингибиторы МАО усиливают эффект антигистаминных ЛС. Ингибиторы цитохрома увеличивают риск развития аритмий. Побочные действия: 1 поколение – седативное, судороги, нарушение зрения и мочеиспускния, сухость слизичстых, тошнота, рвота, запор, диарея. 2 поколение - блокада калиевых каналов клеток сердца – аритмии. 87.Клиническая фармакология ингибиторов Н+-К+-АТФ-азы. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. ЛП: Омепразол (лосек, омез, гастрозол, ультоп), эзомепразол (нексиум), ласопразол (ланзап), пантопразол, рабепразол (париет). Механизм действия: Секреция соляной кислоты париетальными клетками обусловлена трансмембранным переносом протонов при помощи насоса Н+К+АТФазы. ИПП необратимо блокируют этот механизм. Фармакокинетика: слабые основания, накапливаются во внутриклеточных канальцах парентеральных клеток желудка. Превращается в ингибитор только в кислой среде. Быстро всасываются, характерен эффект первого прохождения. В значительной степени связываются с белками плазмы. Выводятся с почками и печенью. После приема внутрь антисекреторный эффект развивается в течении часа. При ежедневном приеме в течении 7 дней омепразол угнетает секрецию соляной кислоты на 95%, восстановление секреции происходит ч/з 4-5 дней после отмены препарата. Пантопразол, в отличие от омепразола и лансапрозола в меньшей степени взаимодействует с системой цитохрома Р450. Побочные действия: обратимая гипергастринемия. Развиваются редко: кожа: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивен-Джонса, многоформная эритема, ангионевротический отек, крапивница.ЖКТ: синдром избыточного роста бактерий, повышения уровня аминотрансфераз, лекарственный гепатит. Кровь: анемя, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, нейтропения, тромбоцитепения. ЦНС: депрессия. Мочеполовая система: гематурия, протеинурия Противопоказания: беременность, кормление грудью, гиперчувствительность, возраст до 14 лет. Взаимодействие с другими препаратами: замедляют всасывание ЛС, относящихся к слабым кислотам, ускоряют всасывание оснований. Сулькрат снижает биодоступность омепразола на 30%. Антациды замедляют и уменьшают всасывание. Клиническая фармакология блокаторов Н2‑гистаминорецепторов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. ЛП: Циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин Механизм действия: блокируют действие гистамина, опосредованное Н2-гистаминовыми рецепторами париетальной клетки, в результате уменьшается содержание внутриклеточного цАМФ, и образование соляной кислоты. Эффект дозазависим, не оказывают существенного влияния на моторику желудка, курсовое лечение может вызвать повышение содержания ПГ Е2, уменьшить синтез пепсина. Циметидин действует 6-8 ч, тормозит микросомальное окисление цитохрома Р450. Ранитидин и фамотидин боле избирательны к гитаминовым рецепторам, не угнетают микросомальные ферменты, оказывают цитопротективное действие, улучшают защитные свойства слизи. ФК: Биодоступность: низатидин > циметидин > ранитидин > фамотидин. Мало связываются с белками плазмы, проникают через ГЭБ, в грудное молоко, на 10-35% метаболизируются в печени, выводятся почками Подавляют ночную секрецию соляной кислоты Относительная активность: фамотидин > ранитидин, низатидин > циметидин. Показания: хронический гастрит, ЯБЖ, стероидные язвы. Побочные эффекты: Редкие – у 3%, незначительные: понос, головная боль, сонливость, утомляемость, запор. На фоне в/в введения возникают более тяжелые осложнения со стороны ЦНС (оглушенность, галлюцинации, сильная головная боль). Противопоказания: беременность, кормление грудью, гиперчувствительность, нарушение функций почек и печени. Взаимодействия: характерны для циметидина (ингибирует цитохромР450) с варфарином, фенитоином, хинилин, кофеин, трициклические антидепрессанты, теофиллин, карбамазепин, метронидазол, антагонисты кальция. Курение снижает активность ранитидина. Лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки I. Язвы, ассоциированные с Helicobacter pylori (HP). Периоды лечения: 1) эрадикация НР (1 – 2 недели) 2) антисекреторная терапия (3 – 4 недели, при необходимости, - до 8 недель). Эрадикационная терапия: омепразол +кларитромицин + метронидазол, омепразол +Де-нол+метронидазол+ амоксициллин. Классификация ЛС для лечения ЯБЖ: 1) Ингибиторы протонной помпы – блокирует выделение соляной кислоты, путем блокирования переноса протонов при помощи насоса Н+К+АТФазы. ЛП: Омепразол (лосек, омез, гастрозол, ультоп), эзомепразол (нексиум), ласопразол (ланзап), пантопразол, рабепразол (париет). 2) Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов - блокируют действие гистамина, опосредованное Н2-гистаминовыми рецепторами париетальной клетки, в результате уменьшается содержание внутриклеточного цАМФ, и образование соляной кислоты. ЛП:Циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин. 3)Антациды - вызывают абсорбцию пепсина, повышение рН желудочного сока, ↓ протеолитической активности желудочного сока. ЛП: натрия гидрокарбонат, кальция гидрокарбонат, магния гидроксид, алюминия гидрксид, алюминия фосфат. 4) Обволакивающие средства: а)препараты висмута: висмута субнитрат, вибсалицилат, висмута субцитрат коллоидный б) препараты алюминия: сукральфат в)натрия альгинат 5) м-Холиноблокаторы (атропин, скополамин). 88.Клиническая фармакология антацидных препаратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. Антацидные средства - ЛС, снижающие кислотность желудочного сока путем нейтрализации соляной кислоты. Классификация: 1)Всасывающиеся (натрия гидрокарбонат, натрия цитрат) – быстро вступают в реакцию нейтрализации сол. к-ты, ч о приводит к уменьшению активности пепсина и устранению прямого раздражающего действия на слизистую. Хорошо растворимы, быстро всасываются, при частом применении могут привести к метаболическому алкалозу. В связи с системным действием применяются только в экстренных случаях купирования изжоги. 2)Невсасывающиеся (кальция гидрокарбонат, магния гидроксид, алюминия гидрксид, алюминия фосфат) – нерастворимы в воде, незначительно всасываются в ЖКТ, эффекты развиваются медленнее, чем у всасывающихся, но длятся дольше (от 40 мин до 3-4ч), назначают 6 раз в сутки, после еды Показания: лечение и профилактика ЯБЖ, пептических язв, гастритов. Побочные эффекты: Реакция «рикошетного» повышения кислотной продукции (синдром «отдачи»).Системный метаболический алкалоз (с головной болью, тошнотой, рвотой), ↑ АД, усиление отеков, признаков сердечной недостаточности (натрия гидрокарбонат),Отрыжка, метеоризм (антациды, содержащие гидрокарбонатную группу: гидрокорбонат натрия, карбонат кальция и магния), Гиперкальциемия, «молочно-щелочной синдром» - тошнота, рвота, полиурия, транзиторная азотемия, Влияние на моторику: алюминий предрасполагает к запорам, магний – послабляющий эффект. Противопоказаны при заболеваниях почек, гиперчувствительности. Лекарственное взаимодействие: улучшают всасывание слабых оснований (пропроналол, хлорпромазин), и ухудшают - слабых кислот (барбитураты), замедляют всасывание НПВС, ЛП железа, тетрациклина. .Клиническая фармакология гастропротекторов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. Гастропротекторы – ЛС, повышающие резистентность слизистой оболочки ЖКТ к воздействиею агрессивных факторов. Данное действие может быть осуществлено путем активации естественных механизмов защиты слизистой оболочки, или образования дополнительного защитного барьера в области эрозии или язв, например, стимуляция секреции клетками слизистой бикарбонатов, механическая защита дефектов слизистой оболочки. Классификация: 1) пленкообразующие - препараты коллоидного висмута, сукральфат. 2) адсорбирующие и обволакивающие – сималдрат. 3)стимуляторы регенерации – метилурацил, пентоксил, биогенные стимуляторы, масло облепихи, шиповника и др. 4) стимуляторы образования слизи – препараты корня солодки, сок капусты и др. Показания: для профилактики и лечения эрозий и ЯБЖ, гастрита. Противопоказания: при беременности, нарушениях функций почек, мизопростол так же противопоказан при беременности, лактации, заболеваниях печени, повышенной чувствительности к ПГ Е. Препараты коллоидного висмута – в кислой среде желудка образуют защитный барьер в виде гликопротеин-висмутового комплекса. При этом повышается образование простогландина Е2 и угнетается размножение хеликобактерий. Биодоступность низкая, накапливается в почках и выводится с мочой, Т1/2 4-5 суток. Побочное д-вие: головная боль, головокружение, диарея. Ухудшают всасывание тетрациклинов, железа, кальция. Мизопростол – синтетический аналог простогландина Е1, к-рый тормозит секрецию соляной кислоты, уменьшает сосудистую проницаемость, нормалтизуют микроциркуляцию, увеличивают секрецию слизистой и бикарбонатов. Эффект препарата развивается ч/з 30 мин., продолжается около 3 ч, на 90% связывается с белками, Т1/2 20-40 мин., выводится почками. Побочные эффекты – диарея, боли в животе, нарушение менструаций. 92.Классификация и клиническая фармакология слабительных препаратов и средств, применяемых при диарее. Диарея – частое или однократное опорожнение кишечника с выделением жидких каловых масс. Диарея является лишь симптомом, который может быть вызван различными причинами. Тактика применения ЛС при диарее зависит от выраженности основоного заболевания. При лечении применяют следующие основные группы ЛС: 1) Антибактериальные средства (интетерикс, нифуроксид), при бактериальной этиологии. 2) Бактериальные препараты – бакстисубил, хилак форте, энтерол. 3)Адсорбирующие средства – Смекта ( стабилизирует слизисто-бикарбонантный барьер, защищает слизистую оболочку желудка и кишечника от ионов водорода, желчных солей, микроорганизмов и их токсинов и других раздражителей). 4) Регуляторы двигательной активности ЖКТ – лоперамид и октреотид. Лоперамид связывается с опиоидными рецепторами в кишечнике, тормозит выделение ацетилхолинаи простогландинов, тем самым снижая тонус и моторику мышечной оболочки кишечника. В ссасывается в кишечнике около 40%, связывается с белками плазмы крови на 95%. не проникает ч/з ГЭБ, метаболизирует в печени, максимальное действие ч/з 5 час., Противопоказан при кишечной непроходимости, беременность. может вызывать головную боль, запоры, усталость. Октреотид - синтетический аналог соматостатина, в частности способен уменьшению секреции и двигательной активности кишечника, быстро всасывается при п/к введении, связывается с белками плазмы крови на 65%, выводлится почками, действует 12 час. Слабительные средства Запор - нарушение эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта. Обычно, запором считается отсутствие стула в течение нескольких суток. Однако, необходимо учитывать физиологические особенности организма, структуру питания, возраст и сопутствующие заболевания. По механизму действия слабительные ЛС на три группы: а) вызывающие химическое раздражение рецепторов слизистой оболочки кишечника (антрагликозиды — корень ревеня, кора крушины, плоды жостера, листья сенны, сабура); касторовое масло; фенолфталеин, изафенин и др.; б) механически (за счет растяжения) раздражающие рецепторы слизистой оболочки кишечника (солевые слабительные — натрия сульфат, магния сульфат, соль карловарская и др.); морская капуста, льняное семя, агар-агар, лактулоза и др.; в) способствующие размягчению каловых масс, облегчающие их продвижение по кишечнику (вазелиновое, миндальное, оливковое и другие растительные масла, спазмолитики — при спастических запорах и др.). Большинство слабительных средств задерживает абсорбцию воды и электролитов в тонкой и толстой кишке. В механизме их действия определенную роль играет влияние на транспорт ионов кальция в стенке кишечника, а также стимулирующее действие на биосинтез простагландинов (ПГЕ1). Различают препараты, усиливающие преимущественно моторику толстой кишки — антрагликозиды, фенолфталеин, оксифенизатин, бисакодил и другие синтетические препараты; тонкой кишки — касторовое, оливковое, миндальное, вазелиновое и другие масла, а также всех отделов — солевые слабительные. Противопоказаны они при кишечной непроходимости, синдроме острого живота, аппендиците и других воспалительных процессах в брюшной полости, острых лихорадочных состояниях, не рекомендуются — при запорах неврогенного и эндокринного генеза, не следует назначать длительно — во избежание серьезных нарушений функций кишечника (развитие диареи с метаболическими расстройствами, дегидратация, снижение продукции кишечных ферментов, атония толстого кишечника и др.). При спастических запорах требуются спазмолитики. Лактулоза - стимулирующее перистальтику кишечника, слабительное, гипоазотемическое. Стимулирует размножение молочнокислых бактерий и перистальтику кишечника (действует только в толстой кишке). Микрофлора толстой кишки гидролизует лактулозу до молочной (в основном) и частично — до муравьиной и уксусной кислот. При этом увеличивается осмотическое давление и подкисляется содержимое кишки, что приводит к удержанию ионов аммония, миграции аммиака из крови в кишку и его ионизации. Угнетает образование и абсорбцию азотсодержащих токсинов в проксимальном отделе толстой кишки. Действие наступает через 24–48 ч после введения. Его отсроченность обусловлена прохождением препарата через ЖКТ. Компоненты лактулозы слабо абсорбируются в кровь и их суточное выведение с мочой составляет около 3%. Сенозиды - слабительное средство растительного происхождения (сумма антрагликозидов из листьев сенны (касии) остролистной и узколистной. Раздражает рецепторы слизистой оболочки толстого кишечника, особенно ободочной кишки, рефлекторно усиливает перистальтику. Помимо этого, увеличивает объем кишечного содержимого и повышает моторику толстой кишки. После приема внутрь эффект развивается через 6–12 ч. Стул нормализуется после нескольких дней регулярного приема. Выводится из организма с мочой и фекалиями. Следует иметь в виду, что во время лечения кислая моча может приобретать желтовато-коричневый цвет, щелочная — красноватый цвет. Бисакодил - расщепляется в щелочном содержимом кишечника и раздражает рецепторы слизистой оболочки, повышает продукцию слизи в толстом кишечнике, ускоряет и усиливает его перистальтику. При приеме внутрь слабительное действие наступает обычно через 6–10 ч, при приеме перед сном — через 8–12 ч, при ректальном введении — через 15–60 мин. Практически не всасывается из ЖКТ.Применение : Хронические запоры различной этиологии, обусловленные гипотонией и вялой перистальтикой толстой кишки, в т.ч. у людей пожилого возраста, у лежачих больных, в послеоперационном периоде, после родов; регулирование стула при геморрое, проктите, анальных трещинах; очищение кишечника при предоперационной подготовке, подготовка толстой кишки к инструментальным и рентгенологическим исследованиям. 30. Клиническая фармакология ферментных препаратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами. Ферментные препараты – это группа фармакологических средств, способствующих улучшению процесса пищеварения. Нарушения пищеварения и всасывания пищи (диспептический синдром, синдром мальабсорбции) характеризуются нарушением функций желудка, тонкой кишки, печени или поджелудочной железы. Основные клинические проявления диспепсии — ощущение боли и тяжести в животе, отрыжка, вздутие и урчание в животе, а синдрома мальабсорбции — диарея, преимущественно осмотическая, снижение массы тела, белковая и витаминная недостаточность, обезвоживание, дефицит ионов. Ферментные препараты применяют, как правило, с заместительной целью в достаточной дозе (в низких дозах они малоэффективны) и длительно. Лечение ферментными препаратам не исключает назначения ЛС других групп. |