ЯК. Российская гастроэнтерологическая ассоциация Ассоциацияколопроктологов России
 Скачать 0.53 Mb.
|
|
Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств – 1b). Рецидив среднетяжелого или тяжелого ЯК, возникший на фоне поддерживающей терапии месалазином рекомендовано сразу назначения ГКС в сочетании с АЗА/6-МП. Дальнейшая тактика аналогична лечению при первой атаке. При рецидиве, возникшим на фоне поддерживающей терапии тиопуринами допустимо повторное назначение ГКС, однако, во избежание формирования стероидозависимости более целесообразно назначение биологических препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, ведолизумаб). Уровень убедительности рекомендации D (уровень достоверности доказательств – 5). Неделя Суточная доза преднизолона (мг) Суточная доза метилпреднизолон (мг) 1 60 48 2 60 48 3 50 40 4 45 36 5 40 32 6 35 28 7 30 24 8 25 20 9 20 16 10 15 12 11 10 8 12 5 4 3.1.4 Левосторонний и тотальный язвенный колит. Тяжелая атака. При тяжелая атака язвенного колита рекомендуется внутривенной терапии ГКС в дозе, эквивалентной преднизолону 75 мг в/в в течение 7 дней. Возможно также в/в введение гидрокортизона (сукцината или гемисукцината) в дозе 300 мг в сутки. Эквивалентность доз и длительности действия ГКС приведена в таблице 7. […] Уровень убедительности рекомендации D (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендовано дополнительно назначить местную терапию клизмами с месалазином 2-4 г в сутки или суспензией гидрокортизона с лидокаином 125-250 мг х 1 раз в сутки в виде клизм или ректального капельного введения; […] Уровень убедительности рекомендации D (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендована инфузионная терапия: регидратация, коррекция белково-электролитных нарушений (гипокалиемия и гипомагниемия повышают риск токсической дилатации ободочной кишки); Уровень убедительности рекомендации D (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендована коррекция анемии: гемотрансфузии (эритромасса) при анемии ниже 80 г/л, далее – терапия препаратами железа парентерально (железа(III)гидрооксид сахарозный комплекс, железа(III)гидроксид декстрана, железо карбоксимальтозат) Уровень убедительности рекомендации D (уровень достоверности доказательств – 5). Рекомендовано подключение дополнительного энтерального(зондового) питания у истощенных пациентов. Полностью парентеральное питание и/или временное ограничение приема пищи внутрь нецелесообразно [44]; Уровень убедительности рекомендации D (уровень достоверности доказательств – 5). При наличии лихорадки или подозрении на кишечную инфекцию рекомендовано назначение антибиотиков: 1 линия - метронидазол 1,5 г/сутки + фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин) в/в 10-14 дней; 2 линия - цефалоспорины в/в 7-10 дней [45-46]. 3 линия- возможно назначение рифаксимина в дозе 800- 1200 мг в сутки при стабилизации состояния пациента 5-7 дней [47]. Уровень убедительности рекомендации D (уровень достоверности доказательств – 5). Таблица 8. Сравнительная характеристика ГКС. При клиническом ответе рекомендовано через 7 дней перевод пациента на пероральный прием ГКС: преднизолон 75 мг или метилпреднизолон 60 мг с последующим снижением до полной отмены по 5-10 мг преднизолона или 4-8 мг метилпреднизолона в неделю согласно нижеприведенной схеме в таблице 7 (УДД – 2b, УУР – В). Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств – 2b). Комментарий. Следует помнить, что суммарная продолжительность курса ГКС не должна превышать 12 недель. Равные дозы пероральных и внутривенных ГКС практически эквивалентны, поэтому исходный путь введения препарата не требует коррекции схемы снижения дозы стероидов. Выбор внутривенного пути введения ГКС при острой тяжелой атаке обусловлен возможным влиянием обезвоживания, гипопротеинемии и ускоренного пассажа по ЖКТ на абсорцию и дальнейшую фармакокинетику пероральных ГКС. На настоящий момент данных о влиянии массы тела пациента на фармакокинетику и фармакодинамику ГКС не получено [48], поэтому выбор дозы ГКС должен определяться активностью заболевания, но не массой тела пациента. Систематический обзор и мета-анализ исследований с применением ГКС при Препарат Длительность действия (t ) Эквивалентная доза (мг) Гидрокортизон 8-12 ч 20 Преднизон 12-36 ч 5 Преднизолон 12-36 ч 5 Метилпреднизолон 12-36 ч 4 1/2 тяжелой атаке язвенного колита не выявил доказательств, что ГКС целесообразно вводить в дозах более 60 мг в пересчете на метилпреднизолон (т.е. 75 мг преднизолона) [49]. Таблица 9. Схема снижения дозы ГКС при тяжелой атаке ЯК. Лечебная тактика при отсутствии эффекта от терапии ГКС при тяжелой атаке описана в п.3.1.5. 3.1.5 Сверхтяжелый язвенный колит любой протяженности. В такой форме может протекать как первая атака ЯК, так любое из последующих обострений (характеристику см. в разделе «классификация ЯК»). Больной должен быть госпитализирован в многопрофильный (специализированный) стационар с последующим обязательным наблюдением специалистом- гастроэнтерологом и специалистом-колопроктологом (хирургом). При сверхтяжелом ЯК, возникающем как первая атака или как рецидив заболевания на фоне поддерживающей терапии необходимо проведение следующих диагностических и лечебных мероприятий рекомендовано: Обзорная рентгенография брюшной полости для исключения токсической дилатации или перфорации толстой кишки. [...] Неделя Суточная доза преднизолона (мг) Суточная доза метилпреднизолон (мг) 1 75 (в/в введение) 60 (в/в введение) 2 75 (приём per os) 60(приём per os) 3 65 52 4 55 44 5 45 36 6 35 28 7 30 24 8 25 20 9 20 16 10 15 12 11 10 8 12 5 4 Уровень убедительности рекомендации D (уровень достоверности доказательств – 5). Эндоскопическое исследование толстой кишки с целью оценки возможного консервативного лечения при поступлении больного следует выполнять без подготовки, поскольку она повышает риск развития токсической дилатации; [..,] Уровень убедительности рекомендации D (уровень достоверности доказательств – 5). При сверхтяжелой атаке ЯК рекомендовано назначения в/в ГКС в дозе, эквивалентной 125 мг преднизолона. Эффект оценивается не позднее 7 суток после начала терапии. Переход с в/в на пероральный прием ГКС осуществляется так же, как при тяжелой атаке, кроме первых двух суток, в которые преднизолон вводится последовательно в дозе 100 мг и 75 мг с последующим переходом на таблетированный препарат. Можно добавить местное введение гормональных препаратов (гидрокортизона с лидокаином, преднизолон в микроклизмах). […] Уровень убедительности рекомендации D (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий. При наличии гормональной резистентности продолжение гормональной монотерапии или увеличение дозы ГКС не показано. Если нет непосредственной угрозы жизни больного или развития тяжелых осложнений, требующих немедленного оперативного вмешательства, рекомендовано назначать терапию «второй линии» (в англоязычной литературе «терапию спасения»), которая включает следующие варианты лечения: инфликсимаб 5 мг/кг (введения в рамках индукционного курса на 0, 2 и 6 неделе) (УДД – 1а, УУР – А) [50,51] Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств – 1a). циклоспорин (лучше в/в) 2-4 мг/кг в течение 7 дней с мониторированием показателей функции почек и определением концентрации препарата в крови [52,53]. Уровень убедительности рекомендации D (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий. Другие анти-ФНО-препараты и ведолизумаб в качестве «терапии спасения» не используются. При отсутствии ответа на 2-ю инфузию инфликсимаба или 7- дневной терапии циклоспорином рекомендовано рассмотреть варианты хирургического лечения. […] Уровень убедительности рекомендации D (уровень достоверности доказательств – 5). При ответе на индукционный курс инфликсимаба дальнейшую поддерживающую терапию рекомендовано проводить каждые 8 недель в течение не менее чем 2 года в комбинации с АЗА 2 мг/кг (или 6-МП 1,5 мг/кг) или без него [54,55]. Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств –2b). Комментарий. При невозможности длительного назначения инфликсимаба поддерживающую терапию следует проводить АЗА в дозе 2 мг/кг не менее 2 лет. Системные ГКС отменяются по схеме снижения (см. п. 3.1.4). При положительном ответе на в/в циклоспорин рекомендовано через 7 дней перейти на пероральный прием препарата в дозе 2 мг\кг веса с дополнительным назначением АЗА 2 мг/кг. (на фоне терапевтической дозы стероидов) с постепенной отменой стероидов в течение 12 недель до момента достижения терапевтической концентрации и начала действия АЗА. При достижении ремиссии можно отменять пероральный циклоспорин, оставив больного на поддерживающей терапии АЗА не менее 2 лет [56]. Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств – 2b). 3.1.6 Прогнозирование эффективности консервативной терапии при сверхтяжелой атаке ЯК Совместное наблюдение пациента опытным гастроэнтерологом и опытным колопроктологом остаются ключевым условием безопасного ведения тяжелой атаки ЯК. Хотя медикаментозная терапия во многих случаях оказывается эффективной, имеются данные, указывающие, что задержка в проведении необходимого оперативного лечения пагубно сказывается на исходе лечения больного, в частности, увеличивая риск операционных осложнений [57]. Большинство исследований предикторов колэктомии проведены до широкого применения биологической терапии и циклоспорина и позволяют прогнозировать неэффективность ГКС, а не инфликсимаба и иммуносупрессоров: Частота стула >12 раз/сутки на 2 сутки в/в гормональной терапии повышает риск колэктомии до 55% [58]; Если на 3 день гормональной терапии частота стула превышает 8 раз/сутки или составляет от 3 до 8 раз/сутки и при этом уровень С-РБ превышает 45 мг/л, вероятность колэктомии составляет 85% (т.н. «Оксфордский индекс») [59]; На 3 день также можно определить «Шведский индекс» по формуле: частота стула ´0,14 ´уровень С-РБ. Его значение 8 и более повышает вероятность колэктомии до 75% [60]; Риск колэктомии также повышается в 5-9 раз при наличии гипоальбуминемии и лихорадки при поступлении, а также при отсутствии более чем 40% уменьшения частоты стула за 5 дней в/в гормональной терапии [61]; Наличие глубоких изъязвлений толстой кишки (на фоне которых остаточная слизистая оболочка определяется только в виде «островков») повышает риск колэктомии до 86-93% [62,63]. Эффективность инфликсимаба при гормональной резистентности по разным данным колеблется от 25% до 80%, что может объясняться различиями в эффективности препарата у отдельных пациентов. Исследования, посвященные прогнозированию эффективности биологической терапии, остаются ограниченными, однако, установлено: Эффективность инфликсимаба при гормонорезистентной тяжелой атаке ЯК уменьшается с возрастом [64], при наличии тотального поражения толстой кишки [65], а также при выраженной гипоальбуминемии [66], уровне гемоглобина менее 95 г/л и уровне С-реактивный белок более 10 мг/л на момент первого введения инфликсимаба [67]. Эффективность инфликсимаба существенно ниже у пациентов, у которых показания к антицитокиновой терапии возникли уже при первой атаке ЯК. Наличие обширных язвенных дефектов слизистой оболочки («островков слизистой оболочки») толстой кишки при колоноскопии до начала терапии инфликсимабом с 80% точностью прогнозирует ее дальнейшую неэффективность [68], повышая риск колэктомии в 2,38-5,13 раз [69,70]. У пациентов с высоким риском колэктомии следует принимать индивидуальное решение о проведении терапии «второй линии» при помощи циклоспорина или инфликсимаба или о хирургическом лечении непосредственно после неэффективного курса в/в ГКС. 3.2 Хирургическое лечение 3.2.1 Показания к хирургическому лечению ЯК: Неэффективность или невозможность продолжения консервативной терапии Показаниями к хирургическому лечению ЯК служат неэффективность консервативной терапии (гормональная резистентность, неэффективность биологической терапии) или невозможность ее продолжения (гормональная зависимость), кишечные осложнения ЯК (токсическая дилатация, перфорация кишки, кишечное кровотечение), а также рак толстой кишки или высокий риск его возникновения. О неэффективности консервативной терапии свидетельствуют (см. раздел 1.5): гормональная резистентность; гормональная зависимость. Гормональную зависимость удается эффективно преодолеть при помощи биологических препаратов и/или иммуносупрессоров (азатиоприн, 6-меркаптопурин) в 40-55% случаев [71,72], а при гормональной резистентности назначение циклоспорина или биологической терапии позволяет индуцировать ремиссию в 43- 80% случаев [73,74]. Однако, у части больных с высоким риском осложнений и неэффективности консервативной терапии при развитии гормональной резистентности или зависимости возможно проведение хирургического лечения без попытки применения биологических препаратов или иммуносупрессоров. Подробно этот вопрос описан в Разделе «3.1.6. Прогнозирование эффективности консервативной терапии при тяжелой атаке ЯК». 3.2.2 Показания к хирургическому лечению ЯК: Кишечные осложнения ЯК К кишечным осложнениям ЯК, требующим хирургического лечения, относятся: Кишечное кровотечение, наличие которого констатируют при потере более 100 мл крови/сутки по данным объективных лабораторных методов (сцинтиграфия, определение гемоглобина в каловых массах гемоглобинцианидным методом) или при объеме каловых масс с визуально определяемой примесью крови более 800 мл/сутки. Косвенно о кишечном кровотечении свидетельствует прогрессирующее снижение уровня гемоглобина на фоне адекватной терапии, однако, четкие пороговые значения для снижения его уровня, свидетельствующие о кишечном кровотечении, не определены. При развитии данного осложнения показана экстренная операция. Токсическая дилатация ободочной кишки (токсический мегаколон), представляющая собой не связанное с обструкцией расширение ободочной кишки до 6 см и более с явлениями интоксикации. К факторам риска токсической дилатации относятся гипокалиемия, гипомагниемия, подготовка кишки к колоноскопии при помощи осмотических слабительных и прием антидиарейных препаратов. Косвенно о развитии токсической дилатации свидетельствует внезапное сокращение частоту стула на фоне имевшейся диареи, вздутие живота, а также внезапное уменьшение или исчезновение болевого синдрома и нарастание симптомов интоксикации (нарастание тахикардии, снижение АД). При развитии токсической дилатации на фоне адекватной интенсивной терапии показана экстренная операция; Если токсическая дилатация обнаруживается у пациента, ранее не получавшего полноценной лекарственной (в первую очередь гормональной) терапии, возможно консервативное лечение: в/в ГКС в дозе, эквивалентной 75 мг преднизолона в сутки [75], инфузионная терапия (коррекция электролитных нарушений), метронидазол 1,5 г/сутки в/в. При отсутствии положительной динамики (нормализации диаметра кишки) в течение суток показана колэктомия. Перфорация толстой кишки, являющаяся наиболее опасным осложнением ЯК с почти 50% смертностью. При выявлении угрожающих симптомов (перитонеальные симптомы, свободный газ в брюшной полости по данным обзорной R-графии) показана экстренная колэктомия. 3.2.3 Показания к хирургическому лечению ЯК: Колоректальный рак. Рекомендации по скринингу. У больных с длительным анамнезом ЯК существенно повышен риск колоректального рака, что обусловливает необходимость регулярного обследования для выявления дисплазии эпителия толстой кишки. На вероятность развития рака влияют следующие факторы: длительность анамнеза ЯК: риск колоректального рака составляет 2% 10-летем, 8% - при 20-летнем и 18% - при 30- летнем анамнезе [76]; начало заболевания в детском и подростковом возрасте, хотя этот фактор может лишь отражать длительность анамнеза и не являться независимым предикторов колоректального рака [77]; протяженность поражения: риск наиболее повышен у пациентов с тотальным ЯК, в то время как у пациентов с проктитом риск не отличается от среднего в популяции; наличие первичного склерозирующего холангита [78]; семейный анамнез колоректального рака; тяжелые обострения ЯК в анамнезе или непрерывное течение ЯК. Последствием высокой активности ЯК может являться воспалительный полипоз, также являющийся фактором риска развития колоректального рака [79]. В целом, скрининг колоректального рака у больных ЯК следует начинать после 6-8 лет от дебюта заболевания. У пациентов, страдающих ПСХ, регулярное контрольное обследование следует начать раньше в связи с высоким риском рака. Пациенты с поражением, ограниченным прямой кишкой, могут наблюдаться с той же периодичностью, что и здоровые люди при условии, что прошедшее или активное воспаление проксимальнее прямой кишки исключено при эндоскопическом исследовании и биопсии остальных отделов кишки. Частота рутинных эндоскопических исследований диктуется степенью риска, оцениваемой при колоноскопии через 6-8 лет после начала ЯК (табл. 10). Таблица 10. Определение риска колоректального рака у больных ЯК (по данным колоноскопии через 6-8 лет от дебюта заболевания) Контрольная колоноскопия должна проводиться в условиях хорошей подготовки кишки и, желательно, в период ремиссии, поскольку активное воспаление затрудняет выявление дисплазии. Для скрининга неопластических изменений слизистой оболочки используются два подхода: 1. 1. Хромоэндоскопия с прицельной биопсией участков, подозрительных на неоплазию. 2. Биопсия слизистой оболочки по 4 фрагмента из каждых 10 см ободочной и прямой кишки (при эндоскопии в белом свете). Такой подход не исключает обязательной биопсии всех подозрительных образований. Результаты скриниговой биопсии влияют на тактику дальнейшего лечения и наблюдения: Дисплазия высокой степени, обнаруживаемая в неизмененной слизистой оболочке (т.е. не в приподнятых образованиях), является абсолютным показанием к колэктомии. Наличие дисплазии должно быть подтверждено вторым независимым патоморфологом. При дисплазии легкой степени в неизмененной слизистой оболочке (не в приподнятых образованиях) решение принимается индивидуально: следует обсудить возможность колэктомии, но приемлемым может быть продолжение регулярного эндоскопического скрининга с сокращением интервала между исследованиями до 1 года. Если проксимальнее зоны поражения (которая определяется при эндоскопическом/гистологическом исследовании) обнаруживается аденоматозный полип, то может быть Тотальный ЯК Низкий риск – 0-2 фактора риска Высокий риск – 3-4 фактора риска Сохраняющееся воспаление (по данным эндоскопического / гистологического исследования) Семейный анамнез колоректального рака Воспалительный полипоз При высоком риске скрининговая колоноскопия проводится каждые 1-2 года, а при низко риске – каждые 3-4 года выполнена стандартная полипэктомия с последующим рутинным наблюдением. Наличие полипа с дисплазией в участке толстой кишки, пораженной ЯК, не является показанием к колэктомии при условии, что его гистологическое строение соответствует аденоме и признаки дисплазии отсутствуют в окружающей неизменной слизистой оболочке или где-либо в кишке, а также в краях удаленного полипа. |