Российское общество акушеровгинекологов
 Скачать 1.22 Mb.
|
|
Патогенез Наиболее распространенной теорией патогенеза эндометриоза является представленная J.A. Sampson гипотеза об имплантации жизнеспособных клеток эндометрия в области малого таза при ретроградной менструации, однако этот процесс является физиологическим и его диагностируют у 70-90% женщин, а заболевание развивается только в 10% случаев. По-видимому, два взаимосвязанных патогенетических звена играют ключевую роль в успешной имплантации в брюшину малого таза, выживании и дальнейшем развитии эндометриоидных имплантов. С одной стороны для молекулярно-генетических дефектов эутопического эндометрия характерны патологические каскады синтеза эстрогенов, цитокинов, простагландинов и металлопротеиназ, которые приводят к снижению процессов спонтанного апоптоза. Таким образом, эндометриоидная ткань только подобна ткани нормального эндометрия, а с другой – иммунные нарушения на разном уровне модулируют пролиферацию и локализацию клеток (1); процессы апоптоза (2); механизмы неоангиогенеза (3), что в целом нарушает физиологические процессы элиминации эндометриоидных клеток. Ключевые патогенетические звенья эндометриоза тесно взаимосвязаны и, помимо ретроградной менструации, включают чрезмерную локальную продукцию эстрогенов, резистентность к прогестерону, воспаление и неоангиогенез, что не позволяет ингибировать патологический процесс на начальных стадиях и объясняет инфильтративный рост, инвазию в окружающие ткани с их последующей деструкцией и распространение поражений. Гормональные рецепторы. Некоторые наследственные генетические типы полиморфизм ЭР и ПР предрасполагают к развитию эндометриоза. В эндометриоидной ткани уровни ядерных рецепторов к эстрогенам и прогестерону резко меняются по сравнению с нормальным эндометрием. Существует два типа эстрогеновых рецепторов (ЭР-α и ЭР-β), при этом активность ЭР-α связана с пролиферацией эндометрия, а функция ЭР-β остается до конца не ясной. Экспрессия ЭР- β в 142 раза выше в эндометриоидной ткани, чем в нормальном эндометрии, а концентрация ЭР-α только в 9 раз превышает таковую. ЭР-β в стромальных эндометриоидных клетках оккупирует промоторную зону ЭР-α, снижая их активность и экспрессию. В нормальном эндометрии уровень изоформ прогестероновых рецепторов [(ПР): ПР-А и ПР-В] прогрессивно повышается в течение пролиферативной фазы, достигая пика непосредственно перед овуляцией, а затем снижается после овуляции, что свидетельствует о том, что эстрадиол стимулирует их уровень. При эндометриозе в эутопическом эндометрии обнаруживают обе изоформы рецепторов к прогестерону (ингибирующие эффекты этого гормона ПР-А и ПР-В, а также играющие стимулирующую роль), в то время как в эндометриоидных гетеротопиях мРНК ПР- В практически не выявляют, что еще раз подтверждает резистентность к эндометриозу. Локальная гиперэстрогения играет ключевую роль в развитии эндометриоза и сочетанных форм заболевания (например, с миомой матки), поскольку подавление синтеза эстрогенов под влиянием аГнРГ, КОК, прогестинов и ингибиторов ароматаз уменьшает клиническую симптоматику и агрессивность очагов. У здоровых женщин экспрессия ароматазы в эндометрии не определяется в отличие от женщин с эндометриозом, у которых она к тому же повышается под воздействием ПГЕ2 и других провоспалительных медиаторов при попадании этих клеток в брюшную полость. Важную роль играет также недостаточная продукция фермента 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 2 (17β-ГСД типа 2), превращающего эстрадиол в более слабый эстрон. Полагают, что недостаточность фермента 17β-ГСД типа 2 в определенной степени также связана с резистентностью эктопически расположенной эндометриоидной ткани к прогестерону. Резистентность к прогестерону. В норме прогестерон вызывает децидуализацию стромальных клеток и секреторную трансформацию эпителиальных. Молекулярными маркерами влияния прогестерона являются повышение продукции эпителием гликоделина – гликопротеина, образующегося в секреторном эндометрии в лютеиновую фазу цикла, и стромального пролактина. Однако прогестерон индуцирует гораздо меньшее количество пролактина в стромальных клетках эндометриоидной ткани по сравнению с нормальным эндометрием, что также отражает развивающуюся к этому гормону при эндометриозе резистентность. Эндометриоидная ткань становится нечувствительной к антипролиферативным эффектам прогестерона вследствие доминирующего преобладания «ингибиторной» изоформы ПРА и крайне низких уровней рецепторов к прогестерону в целом. Резистентность к прогестерону приводит к повышению индуцированной Е2 пролиферации эндометрия, усилению активности металлопротеиназ, секреции простагландинов и 13 повышению сократительной активности матки, а с другой стороны,– к снижению процессов децидуализации эндометрия, противовоспалительной активности и апоптоза. Таким образом, при эндометриозе происходит нарушение баланса активности ферментов, участвующих в метаболизме эстрогенов и прогестерона, что приводит к усилению пролиферативных влияний локального эстрадиола и снижению концентрации прогестерона, играющего защитную роль. Провоспалительные процессы. Воспаление, являющееся ключевой характеристикой эндометриоидной ткани, связано с чрезмерной продукцией простагландинов, металлопротеиназ, цитокинов, хемокинов и др. Образование этих провоспалительных белков и ассоциированных иммунных клеток в микроокружении имплантов существенно влияет на события, результатом которых являются инвазия эндометриоидной ткани в брюшину и дальнейшее прогрессирование заболевания. Повышение уровня цитокинов, характеризующих острую воспалительную реакцию [таких как интерлейкин1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и фактор некроза опухоли (ФНО)], способствует прикреплению фрагментов эндометриоидной ткани к поверхности брюшины, а протеолитические мембранные металлопротеиназы - дальнейшей имплантации этих клеток. При эндометриозе провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), различные ростовые факторы [туморонекротический фактор-α (ТНФ-α)] и инсулиноподобный фактор роста-I (ИПФР-I), а также простагландины составляют перитонеальную микросреду, чрезвычайно сходную с таковой при новообразованиях яичника. При эндометриозе провоспалительные реакции тесно взаимосвязаны с антиапоптотическими механизмами: повышение экспрессии антиапоптического гена Bcl-2 и подавление таковой проапоптического фактора BАХ, наряду со снижением активности вследствие генетических мутаций туморо-супрессивного гена p53; усиление активности матричных металлопротеиназ (MMП-з); повышение экспрессии Fas лиганда (FasL) и ИЛ-8, усиливающих апоптоз T-лимфоцитов, в результате чего эндометриальным клеткам удается «избежать» элиминации. Макрофаги продолжают продуцировать цитокины, простагландины и ростовые факторы, многие из которых усиливают образование эстрогенов на локальном уровне, что в свою очередь способствует потере способности макрофагов к фагоцитозу эктопически расположенных клеток эндометрия и потенцирует неоангионез. Взаимосвязь гормональных и провоспалительных нарушений. Повышение концентрации провоспалительных веществ, особенно ПГЕ2, является ключевым механизмом локального повышения продукции эстрогенов. В свою очередь постоянная локальная продукция эстрогенов способствует повышению образования ПГЕ2 вследствие их стимулирующего влияния на фермент ЦОГ-2, представленный в более высокой концентрации в клетках стромы эктопически расположенного эндометрия. Таким образом, создается патологически «замкнутый круг», объясняющий взаимосвязь между локальной продукцией эстрогенов, усилением пролиферации клеток и процессами воспаления в эндометриоидных очагах. Эстрогены повышают выживаемость и персистенцию эндометриоидной ткани, а простагландины и цитокины являются медиаторами боли, воспаления и бесплодия. Чрезмерное образование на локальном уровне эстрогенов и простагландинов наряду с развитием резистентности к прогестерону и неоангиогенезом, с клинической точки зрения наиболее важные вопросы дальнейшей разработки патогенетически обоснованных методов лечения. Неоангиогенез – ключевое звено в формировании и развитии различных форм эндометриоза, поскольку васкуляризация эндометриоидных имплантов является одним из наиболее важных факторов их инвазии в окружающую ткань. Перитоне- альная жидкость у больных с эндометриозом содержит значительное количество разнообразных высокоактивных ангио- генных факторов, контролирующих процессы ангиогенеза, включающих факторы роста фибробластов и гепатоцитов, трансформирующие факторы роста ТФР-α и ТФР-β, а также ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, эндостатин и тромбоспондин). В этом отношении особенно значимы белки семейства гликопротеинов – сосудистые эндотелиальные факторы роста (СЭФР), особенно СЭФР-А, принимающие участие в процессах физиологического и патологического ангиогенеза. СЭФР-А оказывает модулирующее влияние на элонгацию, митозы и миграцию эндотелиальных клеток и продуцирование ими протеаз, вызывает расширение за счет оксида азота и увеличение проницаемости микрососудов, что способствует улучшению питания эндометриальных клеток еще до начала образования новых сосудов. Выявлена положительная корреляция между содержанием СЭФР-А в перитонеальной жидкости и тяжестью эндометриоза. До сих пор не ясен источник чрезмерного продуцирования этого фактора. По-видимому, не только эндометриоидные очаги, но и перитонеальные макрофаги обладают способностью синтезировать и секретировать СЭФР. Помимо ангиогенеза как такового, новые сосуды могут развиться также из циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток, которые рекрутируются и инкорпорируются в места усиленной васкуляризации. Таким образом, у больных с эндометриозом воспалительные и иммунные ответы, ангиогенез и апоптоз изменены в сторону воспроизводства эндометриоидной ткани. Загрязнение окружающей среды. Техногенная революция, произошедшая в последние десятилетия, привела к появлению мегаполисов, а также нарушению естественных экологических связей с развитием иммунопатологических состояний у человека. Неблагоприятная экологическая обстановка, в том числе загрязнение окружающей среды вредными побочными продуктами промышленного производства, вносит свой вклад и в возникновение эндометриоза, что подтверждает высокая заболеваемость в США, Бельгии, Италии, Израиле по сравнению с развивающимися странами. В настоящее время много внимания уделяют изучению генов детоксикации в развитии эндометриоза, которые могут приводить к нарушению слаженного антиоксидантного действия в условиях оксидативного стресса и хронической 14 воспалительной реакции, характерных для эндометриоза. В последние годы доказана роль бензофенолов-3 в развитии эндометриоза. Наследственные или приобретенные (например, под воздействием диоксинов) нарушения ангиогенного и/или иммунного ответа могут предрасполагать к эктопической имплантации эндометриальных клеток, транспортируемых в брюшную полость с ретроградной менструацией. Установлено, что у женщин с высоким уровнем диоксинов в сыворотке риск развития эндометриоза удваивается. Отсутствие мотивации к своевременной реализации репродуктивной функции. В прежние времена женщина, выполняя своё прямое предназначение, пребывала в состоянии так называемой физиологической аменореи (беременность и лактация) сроком до двух лет. На протяжении всей жизни у нее было до 60 менструальных циклов. В силу того, что современные женщины поздно и мало рожают, они имеют в общей сложности до 400–600 менструальных циклов. Доказано, что менструальный рефлюкс, т.е. попадание некоторого количества эндометриальных клеток в брюшную полость через маточные трубы, является универсальным фактором агрессии, который при персистирующем воздействии приводит к резкому ослаблению иммунной системы и возникновению неадекватного ответа. Таким образом, одной из мер профилактики эндометриоза, а также бесплодия, ассоциированного с этим заболеванием, является пропаганда своевременной реализации репродуктивной функции женщины, культа семьи, воспитания полноценного потомства и следования здоровому образу жизни в целом. Заключение. Предложено огромное число теорий этиопатогенеза эндометриоза, однако лежащие в основе его развития фундаментальные биологические механизмы остаются до конца не ясными. В большинстве случаев в развитии эндометриоза участвует несколько этиопатогенетических фактора. Выявлена ключевая роль определенных характеристик эутопического эндометрия и подтверждена важность влияния молекулярно-биологических процессов (снижение апоптоза, пролиферация, инвазия, неоангиогенез) на формирование эндометриоидных гетеротопий, клиническое течение и прогноз заболевания. Установлено, что огромное число иммуномодуляторов, включающих хемокины, провоспалительные цитокины, белковые ростовые факторы и факторы ангиогенеза, наряду с половыми стероидными гормонами формируют сложную сеть веществ, играющих важную роль в развитии и прогрессировании эндометриоидных гетеротопий. Выживание эндометриоидных клеток, воспаление и нарушение клеточной дифференциации при эндометриозе связаны с дефектом стромальных клеток, включающим чрезмерную продукцию эстрогенов и простагландинов наряду с резистентностью к прогестерону. Все эти характеристики взаимосвязаны и во многом определяются эпигенетическими изменениями. За последние годы значительно повысилось финансирование исследований в области эндометриоза и эксперты полагают, что пришло время для кардинальных научных успехов, основанных на новых методах клеточной и молекулярной биологии, генетики, типировании ткани, иммунологии, которые позволят определить реальные причины возникновения и развития этого загадочного заболевания. Только, когда мы поймем до конца – что такое эндометриоз, мы сможем его эффективно лечить. 15 Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Эндометриоз чаще всего диагностируют у женщин репродуктивного возраста (25–40 лет). Средний возраст больных с эндометриоидными кистами составляет примерно 30 лет (31,1±1,9), с внутренним эндометриозом − 40 лет (42,1±3,1). Форм эндометриоза множество, проявления многоликие, поэтому крайне сложно проводить стандартизацию лечения (рис. 3.1, 3.2, 3.3). Больные эндометриозом, как правило, имеют неблагоприятный преморбидный фон. Кроме того, у каждой второй женщины налицо нейропсихические и вегето-сосудистые нарушения. Эндометриоз нередко сочетается с миомой матки и гиперпластическими процессами эндометрия (в 34% случаев). Для больных аденомиозом (внутренний эндометриоз) характерно появление кровянистых выделений до и после менструации (скудные, темного «шоколадного» цвета), большая не только продолжительность менструации, но и ее обильность (при III–IV ст. распространения вплоть до меноррагий) и как следствие снижение уровня гемоглобина в крови и анемия. Наиболее важный клинический симптом эндометриоза − боль, связанная с менструальным циклом: тянущего характера внизу живота и в области поясницы в течение всего месяца, усиливающаяся накануне менструации и резко болезненные менструации (дисменорея). Жалобы на диспареунию (боли при половой жизни) предъявляют 26– 70% больных генитальным эндометриозом, бесплодие (как первичное, так и вторичное) фиксируют в 46–50% случаев. В некоторой степени болевые симптомы, могут зависеть от локализации поражений. При локализации глубокого инфильтрирующего эндометриоза в области позадиматочного пространства или крестцово-маточных связок больные отмечают резкую боль, иррадиирующую во влагалище, прямую кишку, промежность, бедра, усиливающуюся в положении сидя и при дефекации (дисхезия). Дизурия (болезненность при мочеиспускании) может иметь место при поражении эндометриозом мочевого тракта. На ранних стадиях заболевания такая боль возникает периодически, при эндометриозе III–IV стадии она, как правило, приобретает постоянный характер, кроме того, при прорастании эндометриоза в мочевой пузырь или прямую кишку может появляться кровь в стуле или моче. Некоторые больные указывают на боль в середине менструального цикла, связанную с овуляцией, тазовые ишалгии, поясничную и предменструальную боль, которые постепенно приводят к нарушениям иннервации, воспалительным процессам в области тазовых нервных сплетений. Ишалгии, люмбаго, радикулиты очень характерны для этих больных. Нередко пациентка длительное время лечится от воспаления придатков матки, в то время как основной причиной боли является эндометриоз. У многих женщин перед менструацией появляются головная боль, нервозность, ухудшение настроения, снижение работоспособности и нарушение сна, она ждет и боится появления боли. 16 Однако не всегда наблюдают корреляцию между размером очага поражения, длительностью процесса и клинической картиной заболевания. Эндометриоидная киста яичников больших размеров может не вызывать болевую симптоматику и быть случайной находкой во время профилактического осмотра, а минимальное распространение эндометриоза на брюшину малого таза, крестцово-маточные связки и/или на прямокишечно-влагалищную перегородку – нередко сильную боль, приводящую к потере трудоспособности. Трудность диагностики заключается в крайне субъективном характере восприятия боли и в значительной вариабельности того, что можно считать «нормальной» или приемлемой степенью боли у отдельных женщин. Боль − это психофизиологическая оценка женщиной неприятных ощущений, связанных с действительным или потенциальным повреждением тканей и во многом обусловленных особенностями ее личности (невротизм, ипохондрия и истерия) и порогом восприятия боли. Желательно, чтобы пациентка в течение хотя бы одного цикла отметила в менструальном календаре дни, в которые она ощущала боль с учетом нарастания ее интенсивности (см. «Эндометриоз и боль»). Одна из наиболее частых причин обращения больных эндометриозом за врачебной помощью − бесплодие. При отдельных вариантах эндометриоза, характеризующихся серьезными нарушениями анатомических структур в области придатков матки, бесплодие является прямым следствием таких повреждений, как утолщение и перифокальное воспаление или окклюзия маточных труб, спаечная деформация фимбрий, полная изоляция яичников периовариальными спайками, повреждение тканей яичников эндометриоидными кистами (снижение овариального резерва) и др. Во многих случаях эндометриоз и бесплодие развиваются параллельно вследствие одной или нескольких общих причин. При этом имеют значение заболевания, сопутствующие эндометриозу [нарушения взаимоотношения уровней секреции гормонов (эстрадиол, прогестерон, ЛГ, ФСГ, пролактин и тестостерон)] и приводящие к неполноценной овуляции и/или функциональной неполноценности желтого тела, эндометрия; нарушения локального иммунитета; сочетанные гиперпластические процессы (эндометрий, молочные железы, щитовидная железа), кисты и миомы ( в 35–70% случаев). |