Системы крови

• Название: Системы крови
• Анкор: Chast_3_22-31.doc
• Дата: 16.12.2017
• Размер: 7.82 Mb.
• Имя файла: Chast_3_22-31.doc
• Тип: Документы; #11660
• страница: 9 из 22

26.1. Гемостаза и основные его механизмы

26.1.1. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз
Остановка кровотечения при повреждении сосудов микроциркуляторного русла, главным образом, происходит благодаря спазму сосудов и образованию тромбоцитарного тромба. Совокупность этих процессов и составляет сущность сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

Спазм кровеносных сосудов осуществляется с участием нервно-рефлекторного и гуморального механизмов. Сосуды одних органов и тканей (кожа, подкожная жировая клетчатка, органы брюшной полости и др.) сужаются в результате активизации симпатической нервной системы, ответственной за продукцию медиатора норадреналина. Сосуды других органов (сердце, мозг, легкие) сужаются в результате активизации парасимпатической нервной системы, ответственной за продукцию медиатора ацетилхолина. Сосуды большинства органов спазмируются под влиянием усиленно продуцируемых как пресинаптическими адренергическими везикулами норадреналина, так и хромаффинной тканью надпочечникового и вненадпочечникого происхождения адреналина и норадреналина, а также повышенной продукции гипоталамо-нейрогипофизарными структурами вазопрессина, либо увеличенного образования в крови ангиотензина – II, ангиотензина – III, тромбоксана А₂, серотонина, либо избытка ионов внеклеточного натрия, кальция и недостатка простациклина (PgI₂) и других вазодилятаторов (гистамина, аденозина и др.).

Тромбоциты образуются путем их отшнуровки от цитоплазмы мегакариоцитов. Из одного мегакариоцита обычно образуется от 3000 до 4000 тромбоцитов (двояковыпуклых красных кровяных пластинок диаметром от 2 до 4 мкм).

В норме количество тромбоцитов колеблется от 150 до 40010 ⁹ /л, чаще - от 180 до 35010⁹/л. Нормальная продолжительность жизни тромбоцита составляет 6-10 и даже 8-12 суток. Кроме того, 15-25% тромбоцитов ежесуточно поглощаются эндотелием сосудов, что обеспечивает ангиотрофическую и эндотелиоподдерживающую функцию тромбоцитов. Тромбоциты способствуют реэндотелизации в месте повреждения с участием секреции факторов роста. Поэтому правомочно называть тромбоциты “физиологическими кормильцами эндотелия” (З.С. Баркаган, 1988) .

В образовании тромбоцитарного тромба выделяют следующие стадии (схема 1): - активация тромбоцитов и адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке; - агрегация тромбоцитов; - реакция высвобождения ФАВ; - уплотнение тромбоцитарного тромба.



Схема 1. Стадии образования тромбоцитарного тромба

Активация и адгезия тромбоцитов. В месте повреждения стенки сосуда наблюдается быстро возникающее скопление тромбоцитов и взаимодействие их с элементами субэндотелия - коллагеном и микрофибриллами. Спустя 1-2 сек после повреждения, происходит адгезия тромбоцитов к эндотелию сосудистой стенки. Это представляет собой начальный период формирования тромбоцитарного тромба.

Наиболее выраженными адгезивными свойствами обладает коллаген I и III типов и фактор Виллебранда (ф.W) сосудистой стенки, к которым на поверхности еще не активированных тромбоцитов имеются соответствующие рецепторы. В процессе адгезии изменяется форма тромбоцитов, из дисковидных они сначала превращаются в сферические (чувствительные к адреналину), а затем с помощью цАМФ (образующейся в результате активизации адреналином аденилатциклазы) - в распластанные отростчатые клетки (активированные тромбоциты). Адгезии тромбоцитов к субэндотелию способствуют замедление тока крови, агрегация эритроцитов, увеличение вязкости крови, увеличение содержания в плазме крупнодисперсных белков и липидов.

Агрегация тромбоцитов и реакция высвобождения ФАВ. Наряду с адгезией происходит агрегация тромбоцитов, то есть соединение их друг с другом и образование конгломератов (агрегатов) разной величины и плотности. Индукторами агрегации являются Са²⁺, коллаген, арахидоновая кислота, тромбин, тромбоксан А₂, аденозиндифосфорная кислота (АДФ), серотонин, вазопрессин, адреналин, норадреналин и др. Тромбин, арахидоновая кислота, коллаген стимулируют секрецию содержимого гранул тромбоцитов – реакцию "высвобождения” и синтез циклических эндоперекисей в тромбоцитах, в том числе тромбоксана А₂ (ТхА₂).

В тромбоцитах имеются гранулы четырех типов - плотные (1 тип),  - гранулы (2 тип), пероксисомы (3 тип), лизосомы (4 тип). В процессе реакции высвобождения из  - гранул секретируются - -тромбоглобулин, тромбоцитарный фактор 4, фактор Виллебранда, тромбоцитарный фактор роста, антигепариновый фактор, из плотных гранул - адреналин, серотонин и АДФ, вызывающие вторичную агрегацию тромбоцитов, изпероксисом и лизосом - такие ферменты, как арабинозидазы, кислые гидролазы, протеазы. В процессе агрегации тромбоцитов выделяют две фазы - обратимую и необратимую.

Первая фаза - обратимая агрегация - образование рыхлых тромбоцитарных агрегатов из 10-15 тромбоцитов с псевдоподиями. Такие тромбоцитарные агрегаты легко разрушаются и уносятся током крови. На этом этапе возможна спонтанная дезагрегация под влиянием АТФ, АМФ, аденозина, продуктов деградации фибриногена и фибрина. Наиболее выраженным дезагрегирующим действием обладает простациклин (PgI₂), образующийся преимущественно в эндотелии сосудов из циклических эндоперекисей, в том числе и тромбоцитарных, под влиянием простациклин-синтетазы. Простациклин стимулирует аденилатциклазу тромбоцитов, что сопровождается накоплением цАМФ и ингибированием агрегации. Период полураспада простациклина составляет около 2 мин. В отличие от других простагландинов, простациклин не инактивируется в легких. Концентрация простациклина в крови мала, но этого вполне достаточно для предупреждения образования тромбоцитарных агрегатов в кровеносном русле и дезагрегации тромбоцитов в месте повреждения сосудов. Дисбаланс между образованием простациклина и тромбоксана А₂ сопровождается не только нарушением регуляции агрегации тромбоцитов, но и приводит к изменению тромборезистентных свойств сосудистой стенки.

Вторая фаза - необратимая агрегация - образование стойких тромбоцитарных агрегатов происходит при высокой концентрации (описанных выше) веществ, вызывающих агрегацию, а также при действии низких концентраций таких агрегантов, которые обладают выраженным стимулирующим эффектом и активируют реакцию высвобождения тромбоцитарных гранул (тромбин, арахидоновая кислота, тромбоксан А₂, коллаген и др.).

В механизме агрегации тромбоцитов исключительно важную роль играют циклические эндоперекиси и тромбоксаны. Под влиянием индукторов агрегации (коллагена и тромбина) активируется фосфолипаза А₂ мембраны тромбоцитов, что обеспечивает активацию процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ), приводя к расщеплению фосфолипидов мембраны. В результате активируется арахидоновый каскад и образуются циклические эндоперекиси - простагландины (PgG₂ и PgЕ₂) и тромбоксаны (ТхА₂ и ТхВ₂). PgG₂ и PgЕ₂ и, особенно, ТхА₂ являются мощными индукторами агрегации. Под влиянием ТхА₂ ингибируется аденилатциклаза тромбоцитов, уменьшается образование цАМФ, увеличивается внутриклеточная концентрация ионов Са²⁺, активируется фосфотидилинозитидный путь гидролиза фосфолипидов мембран и происходит агрегация тромбоцитов.

В нормальных условиях образование тромбоцитарных циклических эндоперекисей и тромбоксанов незначительно. В механизме ограничения биосинтеза этих тромбогенных веществ ведущая роль принадлежит цАМФ, которая через систему протеинкиназ регулирует концентрацию внутриклеточного Са²⁺ и ингибирует фосфолипазу А₂. При увеличении содержания цАМФ в тромбоцитах агрегация их угнетается, а при снижении - усиливается. Активное влияние на ПОЛ и обмен тромбоцитарного цАМФ является одним из путей фармакологической коррекции агрегации тромбоцитов.

В условиях агрегации определяющая роль принадлежит тромбину, который секретируется из тромбоцитов и образуется в процессе коагуляционного гемостаза. Тромбин быстро активирует необратимую агрегацию тромбоцитов, которая заканчивается вязким метаморфозом - комплексом морфологических и биохимических изменений тромбоцитов, включающих образование между ними прочных "мостиков", увеличение проницаемости мембран, дегрануляцию и разрушение клеток.

Уплотнение тромбоцитарного тромба. Во время агрегации активируется сократительный белок тромбоцитов - тромбостенин. С его участием происходит изменение формы тромбоцитов и их максимальное приближение друг к другу в агрегатах, которые становятся плотными и малопроницаемыми для крови.

Уплотнению (формированию стабильного) тромбоцитарного тромба способствуют также нити нерастворимого фибрина, образующиеся в зоне повреждения сосудистой стенки.

Таким образом, ведущую роль в механизмах гемостаза играют тромбоциты. Выделение ими тромбопластина способствует активации внешнего пути свертывания крови.

26.1.2. Коагуляционный гемостаз
При повреждении более крупных сосудов (артерий и вен) гемостаз осуществляется не только при участии тромбоцитов, но и благодаря свертыванию крови и образованию коагуляционного тромба. Необходимым условием для возникновения коагуляционного тромба является взаимодействие не только плазменных и тромбоцитарных, но и тканевых факторов. Фосфолипиды тромбоцитарных мембран (ф.3 тромбоцитов) являются местом, где происходит фиксация прокоагулянтов и их активация.

Свертывание крови - сложный аутокаталитический процесс, при котором происходит последовательная активация неактивных плазменных факторов и образование сериновых протеаз.

Выделяют три последовательные стадии коагуляционного гемостаза, в частности представенные образованием: 1) активной протромбиназы; 2) тромбина; 3) фибрина.

Образование активной протромбиназы происходит по внутреннему и внешнему пути.

Внутренний путь образования протромбиназы начинается с контактной активации фактора XII при повреждении сосудистой стенки. Этому способствуют обнаженные нити коллагена и действие протеаз поврежденного эндотелия (рис.26-1). Фаза контактной активации завершается образованием активного ф. XI (ф. ХIа). В этом процессе участвуют факторы Флетчера (плазменный прекалликреин, ПП) и Фитцджеральда (высокомолекулярный кининоген, ВМК), которые ускоряют активацию ф. ХI и дополнительно обеспечивают активацию ф. XII, а также ионы цинка . Фактор ХIа на мембране тромбоцитов превращает ф.IХ в ф. IХа. Далее образуется энзимсубстратный комплекс с включением ф.IХа, ф. Х, кофермента ф.VIII и участием ионов Са²⁺. Результатом этого процесса служит образование ф.Ха.

.


Повреждение сосудистой стенки

нарушения слоя эдотелиальных гликозаминогликанов, обнажение коллагеновых нитией,высвобождение ф.III и ферментов)




ф.VII ф.VIIa +ф.III-+ Ca²⁺


Внутренний путь

(время : 25-38 сек)

Внешний путь

(время 10-14 сек)


ф.Х II ф.ХIIa


Тканевой фактор (ф.III) +Ca²⁺

ф.Х I ф.Х a



ф.IХ-+Ca²⁺ ф.IХ a +

фVIII



Рис. 26-1. Схема образования активной протромбиназы

Фактор VIII является сложным мультимерным белком, состоящим из нескольких субъединиц. В качестве транспортной субъединицы ф.VIII служит фактор Виллебранда (ф.W), который обеспечивает стабильность в циркуляторном русле ф.VIII и необходимую концентрацию его в зоне поврежденияПоэтому при выраженном дефиците ф.W отмечается дефицит активности ф.VIII.

Внешний путь образования протромбиназы реализуется при повреждении сосудистой стенки и взаимодействии тканевых, тромбоцитарных и плазменных факторов гемостаза. При повреждении тканей (например, сосудистой стенки) в кровь попадает тканевой тромбопластин (ф.III), представляющий собой липопротеид, содержащий фосфолипиды и обладающий протеазной активностью. Большую роль в механизмах высвобождения данного тканевого фактора могут играть цитокины (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНОα), которые активируют образование и выделение ф. III из эндотелиальных клеток и моноцитов. Тканевой тромбопластин образует комплекс с ф.VII и ионами Са²⁺; этот комплекс активирует ф. Х. Внешний механизм ускоряет образование активной протромбиназы, представленной комплексом (ф. Ха + ф.V + ф.3 тромбоцитов + Са²⁺).

Существует дополнительная возможность активации ф.IX и XI комплексом ф.III- ф.VII (петля Джоссо), что способствует усилению образования тромбина во внутреннем пути.

Образование тромбина происходит из протромбина, расщепляемого с участием активной протромбиназы (рис. 26-2).

Фактор Ха, входящий в состав протромбиназы, отщепляет от молекулы протромбина большой фрагмент и образуется неактивный промежуточный продукт - протромбин 2, в дальнейшем он расщепляется ф.Ха до тромбина, который расщепляет фибриноген до фибрина. Образовавшийся тромбин регулирует тромбиногенез, расщепляя молекулу протромбина до неактивного протромбина 1 и тем самым, препятствуя образованию новых порций тромбина.

Основная функция тромбина – расщепление фибриногена и образование фибрина. Он также способствует агрегации и реакции высвобождения тромбоцитов, биосинтезу тромбоксана А_2, активации ф.XIII и др. (рис. 26-3) В клинике многофакторное влияние тромбина (особенно при гипертромбинемии) на гемостаз имеет определяющее значение у больных с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Образование фибрина происходит под влиянием тромбина, расщепляющего фибриноген и превращающего его сначала в растворимый, а позже - и в нерастворимый фибрин (рис. 26-2). Превращение фибриногена в фибрин осуществляется в три стадии.

1-я стадия - протеолиз фибриногена тромбином (пептиды А и В отщепляются от аминокислотного участка - и -цепей) и образование фибрин-мономера.

2-я стадия - полимеризация фибрин-мономера и образование растворимого фибрин - полимера, чувствительного к плазмину.

З-я стадия - стабилизация растворимого фибрина под влиянием ф. ХIII и образование нерастворимого фибрина, устойчивого к плазмину.



Протромбин (ф.II) тромбин (II a )

Ретракция фибрина




Фибриноген фибрин -

(Ф.I) мономер

( Ф.i А)




XIII +Ca ²⁺ XIIIa

+ФПА+ФПВ




Фибрин I полимер растворимый

Фибрин II- полимер

( нерастворимый )


ФП В


Тромбостенин тромбоцитов

Рис. 26-2. Схема образования тромбина и фибрина (общий путь)

Ф.ХIII (трансамидаза, фибринстабилизирующий фактор) синтезируется в печени, находится в плазме, тромбоцитах, эритроцитах и сосудистой стенке. В плазме ф. ХIII находится в виде неактивного предшественника, который активируется тромбином в присутствии ионов Са²⁺. Ф.ХIIIа стабилизирует фибрин посредством образования в молекуле фибрин-полимера ковалентных поперечных связей. После стабилизации фибрина образуется красный тромб, состоящий из нерастворимого фибрина и форменных элементов крови (преимущественно эритроцитов). Дальнейшее уплотнение тромба происходит за счет ретракции (сжатия) под влиянием тромбостенина тромбоцитов.

Рис. 26-3. Эффекты действия тромбина
26.1.3. Антикоагулянтная система крови
Скорость образования тромба, его размеры, возможность спонтанного лизиса зависят не только от активности факторов свертывания, но и от содержания естественных антикоагулянтов в крови и активности фибринолитической системы.

Естественные антикоагулянты подразделяются на первичные и вторичные.

Первичные антикоагулянты постоянно образуются в организме и поступают в кровь, где взаимодействуют с активной формой прокоагулянтов и ингибируют их. К первичным антикоагулянтам относят антитромбин III, гепарин, кофактор II гепарина, протеин. С, протеин S, тромбомодулин, альфа₂-макроглобулин и др.

Антитромбин III (АТIII)- является ₂-глобулином с молекулярной массой 58000, образующемся в печени и эндотелиальных клетках. АТ III инактивирует факторы IIа, IХа, Xа, XIIа, XIа, XIIIа, стимулируя образование энзим-ингибиторного комплекса с включением в них гепарина. Кинетика этого процесса зависит от последовательности включения в комплекс АТ III, гепарина и энзима-коагулянта.

Гепарин - сульфатированный гликозаминогликан с молекулярной массой от 4000 до 40 000. Он синтезируется в базофилах крови и тучных клетках. В большом количестве содержится в печени и легких. Суммарно гепарин увеличивает активность АТ III примерно в 2000- 3000 раз, то есть включается как ингибитор свертывания крови немедленного действия. Гепарин, соединяясь с АТ III, изменяет его конформационную структуру. При этом активный центр АТ III становится “ доступнее “ для тромбина.

На долю АТ III и гепарина приходится примерно 80% всей антикоагулянтной активности крови. Комплекс АТ III-гепарин может фиксироваться на мембранах эндотелиальных клеток, обеспечивая тромборезистентность сосудистой стенки.

₂-макроглобулин - гликопротеин, обладающий неспецифической антипротеазной активностью. Он обратимо связывает и транспортирует ф.IIа , XIIa , XIа, калликреин, плазмин, трипсин, хемотрипсин и протеазы острой фазы воспаления. -₂-макроглобулин взаимодействует с тромбином значительно медленнее, чем АТ III.

Протеин С - витамин К-зависимый белок, образующийся в печени. Антикоагулянтные свойства проявляет только активная форма протеина С (А-ПрС). Естественным активатором ПрС является тромбин. В организме активации ПрС осуществляется на поверхности мембран эндотелиоцитов с участием мембранного белка эндотелиальных клеток - тромбомодулина. Протеолитическая активность комплекса тромбомодулин - ПрС значительно усиливается в присутствии другого витамин К-зависимого белка - протеина S, фосфолипидов клеточной мембраны тромбоцитов. А-ПрС ингибирует неферментные факторы свертывания -Va и VIIIa , подвергая их протеолизу.

Тромбомодулин - белок, интегрированный в состав клеточной мембраны эпителия. Он обнаружен в эндотелии макро - и микрососудов всех органов, за исключением микрососудов мозга. Тромбомодулин имеет большое сродство к тромбину и обратимо связывается с ним, при этом ионы Са ²⁺ не требуются. После соединения с тромбомодулином в молекуле тромбина происходят конформационные изменения и вновь образованный комплекс проявляет в присутствии ионов Са²⁺ свойства активации ПрС. Скорость этого процесса индуцируется тромбином в 20000 раз. Тромбомодулин способствует высвобождению тканевого активатора плазминогена, снижает активность ингибитора тканевого тромбопластина (антитромбопластина).

Протеин S (ПрS) - гликопротеин, который образуется в печени и эндотелии и содержится в гранулах тромбоцитов. ПрS значительно усиливает антикоагулянтное действие А-ПрС. Основная функция ПрS - оптимизация связывания активного ПрС с поверхностью мембран, что катализирует протеолитическую инактивацию ф.Vа и фVIIIа. ПрS с участием А-ПрС. блокируют рецепторы тромбоцитов к фактору Xa. Взаимодействие ПрС, тромбина, тромбомодулина и ПрS происходит при участии клеточной мембраны эндотелия, являющейся не только ареной, на которой разыгрываются события, приводящие к образованию А-ПрС и реализации соответствующего антикоагулянтного механизма, но и активным участником процесса, так как в нем образуются тромбомодулин и ПрS (рис .26-4). Помимо антикоагулянтной активности А-ПрС и ПрS обладают профибринолитическим действием.