Пат физиология. Учебные пособия для студентов высших учебных заведений

• Название: Учебные пособия для студентов высших учебных заведений
• Анкор: Пат физиология.doc
• Дата: 30.01.2017
• Размер: 7.09 Mb.
• Имя файла: Пат физиология.doc
• Тип: Учебные пособия; #1334
• страница: 5 из 38

Глава 6. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ И РЕАКТИВНОСТЬ, ИХ РОЛЬ В ПАТОЛОГИИ
Под естественной резистентностью (от лат. resistio — сопро­тивление) понимают устойчивость организма к неблагоприятным факторам внешней среды. Она базируется на механизмах защиты, сформировавшихся в процессе эволюции и закрепленных генети­ческим кодом. Поэтому существование животных каждого вида обусловлено средой их обитания. Вместе с тем окружающие орга­низм условия постоянно меняются. Эти изменения улавливаются рецепторным аппаратом, анализируются и сопоставляются клет­ками центральной нервной системы с последующей передачей информации эффекторным органам. Возникает ответная реакция на раздражитель. Поэтому естественная резистентность неотдели­ма от понятия реактивности.

Под реактивностью понимают способность организма отвечать изменениями жизнедеятельности на раздражения, поступающие из внешней и внутренней среды. Это свойство является одним из компонентов естественной устойчивости (резистентности) живот­ных к влиянию неблагоприятных факторов, включая возбудителей инфекций и инвазий.
6.1. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Резистентность как интегративная функция животного орга­низма определяется состоянием барьерных приспособлений для защиты от вредных агентов и механизмами неспецифической и специфической защиты. Барьерные свойства организма определя­ются тканевыми структурами, препятствующими негативному воздействию механических, физических, химических и биологи­ческих факторов, проникновению их во внутреннюю среду. К та­ким структурам относится кожа с ее производными, слизистые оболочки и кости.

Кожа обладает барьерными свойствами благодаря много­слойному эпителию и его производным (волосы, шерсть, перья, копыта, рога), наличию рецепторных образований, клеток макрофагальной системы, секрета, выделяемого железистым аппаратом.

Неповрежденная кожа здоровых животных оказывает сопро­тивление механическим, физическим, химическим факторам. Она представляет собой непреодолимый барьер для проникновения большинства патогенных микробов, препятствует проникновению возбудителей болезни не только механически. Она обладает спо­собностью к самоочищению путем постоянного слущивания ороговевающих кератиноцитов, выделения секретов потовыми и сальными железами. Кроме того, кожа обладает бактерицидными свойствами по отношению ко многим микроорганизмам. Ее по­верхность представляет собой среду, неблагоприятную для разви­тия вирусов, бактерий, грибов. Это объясняется кислой реакцией, создаваемой выделяемыми секретами. На поверхности кожи рН 4,6. Чем ниже показатель рН, тем выше бактерицидность, так как ионы водорода и гидроксильной группы, подавляя активность ферментов, начинают более интенсивно действовать на микроор­ганизмы. Бактерицидными свойствами обладают ненасыщенные жирные кислоты, молочная кислота, ферменты, лизоцим, комп­лемент, другие биологически активные вещества кожи.

Большое значение придают аутомикрофлоре кожи. Видовой состав постоянной микрофлоры слагается из эпидермальных ста­филококков (до 90 %), некоторых других бактерий и грибов. По­стоянная аутомикрофлора способна выделять вещества, губитель­но действующие на антагонистов — патогенных возбудителей. По видовому составу микрофлоры можно судить о степени сопротив­ляемости организма, снижении его резистентности.

Кожные покровы содержат клетки макрофагальной системы (клетки Лангерганса), способные к презентации микробных и иных антигенов Т-лимфоцитам, инициируя иммунный ответ. Не­достаточность нормальной (постоянной) аутомикрофлоры приво­дит к ослаблению клеточных и гуморальных факторов защиты.

Барьерные свойства кожи зависят от общего состояния орга­низма, определяемого полноценностью кормления, уходом за по­кровными тканями, характером эксплуатации. Известно, что ис­тощенные телята легче заражаются микроспорией и трихофитией. Недостаточный уход за кожей вымени коров может привести к маститу. Плохо подогнанная сбруя способствует развитию у лоша­дей механических повреждений.

Слизистые оболочки ротовой полости, пищевода, желудочно-кишечного тракта, дыхательных и мочеполовых путей, покрытые эпителием, представляют собой барьер, препятствие для проникновения различных вредоносных агентов. Неповреж­денная слизистая оболочка являет собой механическое препят­ствие для некоторых химических и инфекционных агентов. Благо­даря наличию ресничек мерцательного эпителия с поверхности дыхательных путей выводятся во внешнюю среду инородные тела, микробы, в обилии попадающие с вдыхаемым воздухом.

Раздражение рецепторов афферентных нервных путей инород­ными телами, химическими соединениями, продуктами жизнеде­ятельности микроорганизмов сопровождается двигательными за­щитными реакциями в виде кашля, рвоты, диареи, что способ­ствует освобождению слизистых оболочек от возможного патогена. Повреждение слизистой оболочки рта предупреждается Усиленным слюноотделением, повреждение конъюнктивы — обильным отделением слёзной жидкости, повреждение слизистой оболочки носа — серозным экссудатом.

Секреты желез слизистых оболочек обладают бактерицидными свойствами. В слюне, слёзной жидкости, секрете, отделяемом сли­зистой оболочкой дыхательных путей, находится лизоцим — фер­мент мурамидаза, способный к лизису стафило- и стрептококков, сальмонелл, туберкулезных и многих других микроорганизмов.

Благодаря хлористоводородной кислоте желудочный сок по­давляет размножение микрофлоры, но отдельные ее представите­ли, как недавно установлено, заселяют клетки слизистой оболоч­ки и желез желудка. К таким возбудителям относят Helicobacter pylori. Эти спиралевидные грамотрицательные бактерии обнару­жены в слизистой оболочке желудка человека, кошек, собак, сви­ней, обезьян.

Защитную роль играет микрофлора, заселяющая слизистую оболочку кишечника, мочеполовых органов здоровых животных. Микробы-синергисты принимают участие в утилизации клетчат­ки (инфузории преджелудков жвачных), синтезе белка, витами­нов. Основным представителем нормальной микрофлоры в тол­стом кишечнике является кишечная палочка (Escherichia coli). Она ферментирует глюкозу, лактозу, создает неблагоприятные ус­ловия для развития гнилостной микрофлоры. Снижение общей резистентности животных, особенно молодняка, превращает ки­шечную палочку в возбудителя коли-инфекции.

Для защиты слизистых покровов, разделяющих внешнюю и внутреннюю для организма среду, созданы иммунологические ме­ханизмы, осуществляющие функцию первой защиты против при­родных антигенных структур. Активно функционируют альвео­лярные макрофаги, предупреждая проникновение чужеродных антигенов. Кроме фагоцитирующих клеток на поверхности слизи­стых оболочек сконцентрированы секреторные иммуноглобули-ны, основу которых представляет иммуноглобулин класса А. Его концентрация в слюне составляет 0,07 г/л, в кишечнике —0,75, в молозиве — 1,5 г/л, что значительно больше, чем содержание дру­гих иммуноглобулинов (IgM и IgG).

Иммуноглобулины, защищающие респираторную, пищевари­тельную, мочеполовую системы, препятствуют адгезии вирусов и бактерий к клеткам слизистой оболочки, нейтрализуют токсины и вирусы, предохраняют от восприятия антигенных стимулов. Им­муноглобулины классов А и G активируют фагоцитоз клетками макрофагальной системы, а иммуноглобулины класса Е защища­ют организм от паразитов — простейших и гельминтов.

Костная ткань выполняет многообразные функции. Одна из них — защита центральных нервных образований от ме­ханических повреждений. Позвонки предохраняют спинной мозг от травм, а кости черепа защищают головной мозг, подкорковые структуры. Ребра выполняют защитную функцию в отношении легких и сердца. Длинные трубчатые кости оберегают основной орган кроветворении я — красный костный мозг.

Нарушения барьерной функции костной ткани в результате пе­реломов, огнестрельных и иных ранений приводят к параличам, парезам, часто несовместимым с жизнью животных.

При неспособности внешних барьеров противостоять патогенности чужеродного фактора он поступает во внутренние среды (кровь, лимфа, ликвор) организма. Мобилизуются неспецифичес­кие (общие) механизмы защиты и специфические, направленные на борьбу против конкретного патогена.

Неспецифические факторы защиты. Неспецифические факто­ры защиты представляют собой компоненты эндогенного меха­низма, обеспечивающего генетически обусловленное постоян­ство внутренней среды. Это та первая линия обороны высокораз­витых организмов, которая предупреждает влияние патогенных факторов на их органы и системы. В нормальных условиях суще­ствования неспецифические факторы защиты препятствуют про­никновению во внутреннюю среду чужеродных для него раздра­жителей, особенно биологического происхождения. С раннего постнатального периода организм животных заселяется симбионтной микрофлорой. Это обычные обитатели кишечника (ки­шечная палочка), кожи, слизистых оболочек. Устойчивое равно­весие между макроорганизмом и микрофлорой во многом зави­сит от состояния неспецифических факторов защиты. Они фор­мировались в процессе длительной эволюции. В борьбе с микромиром выживали животные с более совершенными меха­низмами противодействия повреждающим факторам, в том чис­ле микробного происхождения.

В определенных условиях нормальные обитатели или заведомо патогенные возбудители преодолевают защитные механизмы, вне­дряются во внутреннюю среду. Отвечая на такую агрессию, орга­низм включает специфические механизмы защиты (Т- и В-системы) против конкретного патогенного раздражителя. Мобилизация специфического иммунного ответа на антиген и; последующая ак­тивация борьбы за сохранение и восстановление гомеостаза осу­ществляются всеми компонентами неспецифических факторов за­щиты, где основное значение имеет фагоцитарная система. Не­смотря на очевидную условность представлений о специфических и неспецифических факторах защиты, в целях лучшего понима­ния целесообразно их отдельное рассмотрение.

Фагоцитарная система. Центральное звено неспе­цифической защиты организма представлено двумя системами клеток — мононуклеарной фагоцитирующей системой (МФС) и системой полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ). Основная структурная единица МФС —макрофаги. К этим клеткам относят­ся активированные циркулирующие в крови моноциты, гистиоци-ты соединительной ткани, купферовские клетки печени, легочные, плевральные и перитонеальные макрофаги. Все эти разновидности клеток МФС образуются из стволовой клетки красного костного мозга, проходя стадии монобласта, промоноцита, моно­цита. Активированные моноциты отличаются от неактивирован­ных морфологически, функционально и метаболически. Три группы веществ участвуют в активации этих клеток. К первой от­носят иммуноглобулины, иммунные комплексы, компоненты комплемента системы; ко второй — лимфокины, Продуцируемые активированными лимфоцитами; к третьей — микроорганизмы, эндо- и экзотоксины, синтетические полипептиды и др.

Активированные макрофаги полифункциональны. Они уча­ствуют в фагоцитозе, распознавании антигена и презентации его лимфоцитам, способствуют формированию очага воспаления, включаются в развитие трансплантационного и противоопухоле­вого иммунитета, вовлекаются в процессы регенерации и инволю­ции (рис. 5).

Макрофаги осуществляют бактерицидную активность благода­ря фагоцитозу, образованию фагодизосом и перевариванию лизосомальными ферментами. Кроме того, они способны секретировать большое количество биологически активных веществ, обла­дающих цитотоксическими свойствами в отношении микробов и опухолевых клеток.


Рис. 5. Макрофаг (М), прикрепляющий к своей оболочке тромбоциты (TD, TL). СЭМ х 7000
Для взаимодействия с другими клетками, участвующими в защите организма, макрофаги выделяют сигнальные молекулы — цитокины.

Важное значение в МФС принадлежит бронхоальвеолярным и легочным макрофагам. Главным источником их пополнения слу­жат моноциты крови. Фагоцитирующие клетки бронхолегочного аппарата играют основную роль в механизме защиты легких от микроорганизмов и чужеродных частиц. Эти клетки имеют ряд особенностей. Их размеры больше перитонеальных, они содержат больше лизосом, многочисленные митохондрии, хотя более мел­кие по размерам; высоки их ферментативная и дыхательная актив­ность. Они в состоянии включать пигменты (гемосидерин) и час­тицы пыли, за что получили название «пылевые клетки». Подав­ление функции фагоцитирующих клеток бронхо-легочного аппарата сопровождается развитием аллергических заболеваний легких, поэтому все агенты, способные подавлять функции этих клеток (вирусы, некоторые лекарственные препараты, переохлаж-. дение), повышают чувствительность легких к неблагоприятным воздействиям среды.

Система полиморфноядерных лейкоци­тов. Полиморфноядерные лейкоциты (нейтрофилы, базофилы и эозинофилы) также участвуют в фагоцитозе. Им присущи хемо­таксис, контакт с возбудителем, поглощение и переваривание. В отличие от моноцитов (макрофагов) нейтрофилы, другие полинуклеары функционируют сравнительно недолго (часы, дни) и, как правило, погибают в процессе фагоцитоза. Наиболее активно он осуществляется зрелыми гранулоцитами.

Гранулоцитам присущи различные функции соответственно гистофизиологическим особенностям их.

Рис. 6. Нейтрофил из крови лошади: А — мантия; В— микроворсинки; С—псевдоподия; Д—краевые окончания в виде «щетки»

Борьбу с микробами и их ядами ведут в основном нейтрофилы (рис. 6). Зрелые, сегментоядерные нейтрофилы представляют со­бой сильные ферментообразователи. В их составе обнаружены лейкопротеаза, амилаза, трипсин, каталаза, щелочная фосфатаза, другие ферменты, обеспечивающие гидролиз фагоцитируемых объектов.

Функция эозинофилов главным образом дезинтоксикационная. Они выделяют гистаминазу, разрушающую гистамин. Эозинофилию наблюдают при инвазионных (гельминтозы, протозоозы) и аллергических болезнях.

Базофилы в своих гранулах содержат гистамин, гепарин, гиа-луроновую кислоту, медленно реагирующую субстанцию анафилаксин, калликреин. Дегрануляция (высвобождение содержимо­го из гранул) базофилов — энергозависимый процесс, происхо­дящий двумя путями: иммунологическим — при действии антигенов и неиммунологическим, возникающим под влиянием биологически активных веществ — катехоламинов, простаглан-Динов и др.

Базофилы обладают незначительной способностью к фагоци­тозу, но активно перемещаются к очагу аллергического воспале­ния, инфильтрируют окружающие ткани, освобождают вазоактивные амины. Эти клетки крови — эффекторы развития аллергичес­ких реакций немедленного типа.

Переваривающая сила клеток ПМЯЛ, как и МФС, напрямую связана с кислородзависимыми и кислороднезависимыми бакте­рицидными системами. Кислородзависимая система предполагает включение в процесс фагоцитоза пероксида водорода (Н₂О₂), миелопироксидазы (МПО), гидроксила (ОН), супероксидного ради­кала (О₂) кислорода, синглетного радикала (↑O₂).

Антимикробную систему в нейтрофилах и макрофагах состав­ляют МПО, Н ₂О₂ и окисляемый Ко-фактор (галоген). Из взаимо­заменяемых галогенов (йод, бром, хлор) наибольшей активностью в антимикробной функции системы обладает йод, что обусловле­но йодизацией микроорганизмов. Кроме того, системе свойствен­ны антивирусная и антигрибная активность. Система МПО— Н₂ О₂ — хлорид также эффективна против бактерий, микоплазм и вирусов. Ее активность реализуется путем переокислительного де-заминирования и декарбоксилирования микроорганизмов. Кислороднезависимая система обеспечивает бактерицидную функ­цию в лизофагосомах в отсутствие кислорода. К компонентам этой системы относят лизоцим, катионные белки, дегидрогеназы, другие активные соединения. Окончательная дезинтеграция объекта фагоцитоза реализуется лизосомальными гидролазами.

Полное переваривание фагоцитированных генетически чуже­родных для организма веществ не сопровождается иммунным от­ветом. Для его инициации необходимо появление на мембране макрофага антигенных структур, поступивших из цитоплазмы. Эти «профильтрованные» антигены легко взаимодействуют с Т-лимфоцитами, обеспечивая начальный этап иммунной, специфи­ческой реакции.

Система комплемента. Комплементом называют полифункциональную ферментную систему, участвующую в ключевых гомеостатических реакциях, таких, как опсонизация, сти­муляция фагоцитоза, цитолиз, нейтрализация вирусов, медиация воспаления, индукция иммунного ответа. Эта система включает в себя 9 компонентов (С₁— С₉) классического пути активации и 3 компонента альтернативного пути. Классический путь последо­вательной активации компонентов комплемента опосредуется IgG и приводит к образованию иммунных комплексов антиген—анти­тело. Комплемент участвует в процессе цитолиза путем последо­вательного внедрения терминальных протеинов С_5b —С₉ в бислой липидов клеточной мембраны. Под их влиянием образуются трансмембранные каналы, через которые начинается движение ионов в противоположных направлениях (К⁺, Na⁺ Ca²⁺) и воды внутрь клетки. Осмотический шок завершается киллингом чуже­родного микроорганизма.

Фрагменты комплемента С_3а и С_5а способны индуцировать вы­деление базофилами и тучными клетками гистамина. Пептид С_3а стимулирует секрецию серотонина, а С_5а опсонирует полиморфноядерные клетки и макрофаги. Компонент С₃ участвует во взаи­модействии макрофагов, Т- и В-клеток. Фрагмент комплемента С₅ осуществляет на поверхности лимфоцитов «сборку» компле­ментарного мембранолитического комплекса.

Система комплемента участвует в диссоциации и элиминации иммунных комплексов.

Система интерферонов. Интерфероны представля­ют собой низкомолекулярные пептиды с небольшим количе­ством аминокислот и углеводов. Это неспецифический фактор противовирусной защиты, синтезируемый лейкоцитами, макро­фагами, Т-лимфоцитами, лимфобластами. Образование интер­феронов кодируется геномом клетки и индуцируется вирусами, в меньшей степени — бактериями, грибами, паразитами, микоплазмами, риккетсиями, полисахаридами и липополисахаридами бактериального происхождения, синтетическими полимерами. Интерфероны видоспецифичны, обнаруживаются в повышенных количествах в сыворотке крови, моче, местах размножения при большинстве вирусных инфекций. В механизме действия важ­ное значение принадлежит функциональным изменениям в рибосомах, которые становятся неспособными к вирусной репли­кации.

Выделены и изучены два типа интерферонов. К первому типу относятся альфа- и бета-интерфероны, ко второму — гамма-интерферон. Интерфероны первого типа характеризуются противо­вирусным и антипролиферативным действиями. Бета-интерферон подавляет развитие внутриклеточных микобактерий, возбудителей токсоплазмоза, некоторых других заболеваний, а также пролифе­рацию опухолевых клеток.

Гамма-интерферон наряду с противовирусной активностью участвует в регуляции иммунного ответа, усиливает антителогенез, цитотоксическое влияние макрофагов и естественных килле­ров как в отношении бактерий, так и опухолевых клеток.

Система лизоцима. Лизоцим представляет собой фер­мент из группы гликозидаз. Он секретируется постоянно, выявля­ется во всех органах и тканях. Бактерицидная активность проявля­ется в катализе разрыва бета-глюкозидной связи мураминовой кислоты (отсюда второе название — мурамидаза) и ацетилглюкозамина полиаминосахаридов бактериальной стенки.

Поскольку у грамположительных бактерий стенка представле­на одним слоем мукополисахарида, то лизоцим по отношению к ним проявляет самостоятельную бактерицидную активность. В от­ношении грамотрицательных бактерий он действует совместно с комплементом цитолитически, проникая через поврежденную им клеточную стенку бактерий к объектам гидролиза.

Система пропердина. Пропердин (от лат. perdere — разрушать) — белок сыворотки крови глобулинового типа, облада­ющий бактерицидными свойствами. С его помощью был обнару­жен альтернативный механизм активации комплемента. Он состо­ит из четырех идентичных субъединиц, соединенных друг с дру­гом нековалентными связями, и углеводов (9,8 %). Этот гликопротеид с молекулярной массой 220 кДа существует в двух формах: нативной и активированной. Нативный пропердин может связываться с образовавшей комплекс С₃/С₅-конвертазой альтер­нативного механизма активации комплемента. Его роль заключа­ется в уменьшении скорости распада конвертазы, чем усиливает­ся активация по альтернативному пути.

Пропердин активен в комплексе с другими факторами, содер­жащимися в крови. Система пропердина состоит из пропердина (гамма-глобулин), компонентов комплемента (C₁, С₂, С₃, С₄ ) и ионов магния.

Система пропердина проявляет бактерицидность по отноше­нию ко многим патогенным и условно-патогенным микроорга­низмам. Под ее влиянием инактивируются вирусы гриппа, герпеса, грамотрицательные бактерии. Уровень пропердина в крови животных отражает состояние их резистентности, чувствитель­ность к инфекционным заболеваниям. Выявлено снижение его содержания у облученных животных, больных туберкулезом, при стрептококковой инфекции.

Неспецифические механизмы защиты предупреждают болез­нетворное действие попавшего во внутреннюю среду чужеродного фактора, стремятся к элиминации патогенного субстрата без су­щественных изменений в состоянии организма. Через систему макрофагов они включают Т- и В-системы иммунитета, обеспечи­вающие развитие антигенспецифических реакций.