Пат физиология. Учебные пособия для студентов высших учебных заведений
 Скачать 7.09 Mb.
|
|
Т-Хелпер первого класса (Тh 1) продуцирует интерлейкины ИЛ-2, ИЛ-3, фактор некроза опухолей (ФНОα и ФНОβ); Т-Хелпер второго класса (Th2) продуцирует ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и колониестимулирующие факторы (КСФ); Т-Хелперы «нулевые» (ТП0) суммируют цитокины, секретируемые Тh 1 и Th2. Такой переход, как полагают, связан с природой инициируемого макрофагом сигнала. Вирусы и внутриклеточные паразиты активируют макрофаги к продукции интерлейкина 12 (ИЛ-12), и дифференцировка направлена в сторону Тh 1, тогда как антигены гельминтов, ряда бактерий и аллергены ведут к синтезу макрофагами ИЛ-4, который способствует дифференцировке ТП0 в Th2; 2) Т-Супрессоры (Ts) — лимфоидные клетки, тормозящие активность других лимфоцитов. Они могут быть индуцированы любыми антигенами, способны подавлять дифференцировку В-клеток, тормозят функции хелперов, тем самым ингибируют клеточный иммунитет. Т-Супрессоры ответственны за регуляцию иммунного ответа на антиген; 3) Т-Эффекторы— группа клеток, включающих в себя: Т-Эффекторы гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ). При контакте с антигеном эти рециркулирующие Т-клетки привлекают другие клеточные элементы к участию в развитии ГЧЗТ, где моноциты дифференцируются в макрофаги, повреждающие ткани. Эти же клетки кооперируются с базофильными и эозинофильными лейкоцитами, привлекая их в места развития реакции ГЧЗТ; Т-Эффекторы цитотоксических реакций, специфически разрушающие клетки-мишени. Это Т-киллеры, относящиеся к долгоживущим активно циркулирующим лимфоцитам. Активируются Т-хелперами. Мишенями для Т-киллеров служат опухолевые клетки. Они играют также важную роль в реакциях отторжения трансплантированных тканей. Т-Киллеры способны уничтожать инфицированные вирусом клетки, экспрессирующие на поверхности кодируемые вирусом антитела. Созревание и дифференцировка Т-лимфоцитов в тимусе осуществляются в два периода. Антигеннезависимый период характеризуется размножением в тимусе Т-лимфоцитов с образованием в них новых генов, способных кодировать рецепторы, антитела. Появляются новые клоны, способные распознавать антигены различного происхождения. Процесс селекции и последующего размножения отдельных клонов сохраняется пожизненно. Антигензависимый период характеризуется активным размножением различных субпопуляций Т-лимфоцитов под влиянием появившегося в организме антигена экзогенного или эндогенного происхождения. Этому периоду свойственно появление клеток иммунологической памяти, ответственных за вторичный ответ на попадание того же антигенного раздражителя. Функции тимуса не ограничиваются созреванием Т-лимфоцитов, он является органом эндокринной системы, синтезирующим гормоны. К ним относят тимулин, тимозин, тимопоэтины I и II. Установлено, что после тимэктомии тимулин исчезает из циркуляции. Эти гормоны образуются субкапиллярными и медуллярными эпителиальными клетками тимуса. Он включен в сложную систему взаимовлияний эндокринных органов. Так, установлено, что тимус подвержен регулирующему влиянию со стороны других эндокринных желез. Наиболее отчетливо на секреторную активность эпителиальных клеток тимуса действуют гормоны гипофиза. Его удаление, разрушение ведет к аплазии тимуса; ослаблению синтеза его гормонов, в первую очередь тимулина; снижению уровня этого гормона в сыворотке крови; ускорению возрастных изменений в вилочковой железе. Показано действие трех гормонов гипофиза — соматотропного (СТГ), пролактина и андрено-кортикотропного (АКТГ) — на секрецию тимулина. Гонадотропин — релизингфактор гипоталамуса; андрогены и эстрогены, прогестерон снижают уровень гормонов тимуса. Считают, что именно половые гормоны включают начальные этапы естественной инволюции тимуса. Гонадэктомия может способствовать восстановлению клеточности тимуса у старых мышей. Отсутствие тимуса или его удаление сказывается на состоянии гипофиза. В нем атрофируются клетки, вырабатывающие СТГ, снижается выработка пролактина, АКТГ, фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеотропного гормонов (ЛТГ). Подсадка тимуса устраняет эти изменения. Изучение места тимуса в эндокринной системе только начинается, но уже имеющиеся данные свидетельствуют о важной роли этого органа в жизнедеятельности организма. В-Клетки у птиц образуются из стволовых клеток-предшественников, которые по кровеносным сосудам попадают в фабрициеву сумку (бурсу), представляющую собой мешковидный орган, образующийся в раннем эмбриогенезе как дорсальное выпячивание заднего отдела кишечника. Стволовые клетки проникают в мезенхимальную ткань сумки куриного эмбриона, начиная с 8-го дня развития (цыплята вылупляются через 20 дней после начала инкубирования). Попав в мезенхиму фабрициевой сумки, часть стволовых клеток дифференцируется по эритроидному и миелоидному путям. Остальные клетки-предшественники из мезенхимы мигрируют в эпителий, выстилающий полость сумки. Их можно обнаружить рассеянными по эпителию на 10-й день развития. Эти клетки размножаются и дифференцируются, образуя в эпителии колонии В-клеток. Средняя продолжительность клеточного цикла у незрелых В-клеток, образующихся в фабрициевой сумке птиц, составляет от 8 до 10 ч. Эта относительно быстрая пролиферация, происходящая уже в яйце без какого-либо контакта с антигеном, приводит к образованию лимфоидных фолликулов, каждый из которых содержит около тысячи В-лимфоцитов. Внутри фолликулов наблюдается гетерогенность В-клеток по их антигенной специфичности. В-Клетки покидают фабрициеву сумку, проникая в кровеносные сосуды, питающие лимфоцитарные фолликулы. До 16-го дня развития миграция В-клеток в другие лимфоидные ткани незначительна: хирургическое удаление сумки в это время может привести к тому, что образование в организме В-клеток будет предотвращено. В нормальных условиях выход В-клеток из сумки продолжается и в первые недели после вылупления цыпленка из яйца. Фабрициева сумка исчезает на стадии полового созревания, когда значительно повышается содержание половых гормонов. Бурса у птиц служит единственным источником разнообразных клонов В-клеток. У млекопитающих В-клетки образуются в кроветворной ткани, где формируются и другие виды клеток крови, за исключением Т-лимфоцитов. Образование В-клеток начинается в эмбриональной печени, а затем перемещается в костный мозг, когда тот становится важнейшим кроветворным органом. В-лимфоциты, возникающие в результате дифференцирующего действия фабрициевой сумки или ее эквивалентов, заселяют тимуснезависимые участки лимфоидных органов или выходят в кровь. Эти клетки практически не рециркулируют. Функциональная активность иммунной системы инициируется антигенами — генетически чужеродными субстанциями эндогенного или экзогенного происхождения. Антиген, вызывающий ответ иммунной системы, называется иммуногеном. Эффективными иммуногенами обычно бывают такие макромолекулы, как, например, чужеродные белки, нуклеиновые кислоты и углеводы. Молекулы с молекулярной массой менее 5000 Да, как правило, неиммуногенны. Однако множество небольших неиммуногенных молекул, называемых гаптенами, могут стимулировать иммунный ответ в том случае, если они ковалентно соединены с большой молекулой-носителем. Чем более чужеродным по своей химии и структуре является антиген для иммунизируемого организма, тем более иммуногенным он будет. Однако чужеродность не всегда достаточна для антигенной активности, так как живые вещества, не родственные между собой, часто имеют общие антигены. С другой стороны, при некоторых функциональных расстройствах собственные компоненты организма могут стать антигенами. По происхождению антигены принято делить на экзогенные и эндогенные. К экзогенным антигенам относят инфекционно-паразитарные и неинфекционные. Инфекционно-паразитарные представлены антигенами бактерий, вирусов, грибов, простейших, взрослых и личиночных форм паразитов. Антигены неинфекционного генеза могут быть разного происхождения:
К эндогенным антигенам относят естественные, или первичные, и вторичные, приобретенные. Естественные — это собственные ткани организма, такие, как ткани хрусталика глаза, нервная ткань, ткань семенников, коллоид щитовидной железы и др., которые без изменения антигенного состава воспринимаются иммунной системой как чужеродные. Вторичные, или приобретенные, — ткани, изменившие под влиянием внешних воздействий антигенный состав и вследствие этого воспринимаемые иммунной системой как чужеродные. К таким влияниям относят неинфекционные факторы (ожоговые, холодовые, лучевые и др.) и инфекционные (комплексные антигены — ткань и микроб или ткань и токсин), промежуточные (вирусиндуцированные). По химической структуре антигены подразделяют на:
Сейчас выделяют особую группу антигенов — суперантигены, которые в дозах на несколько порядков ниже, чем известные антигены, вызывают поликлональную активность Т-лимфоцитов. Обычно антигены индуцируют пролиферацию 0,01 % Т-лимфоцитов, в то время как суперантигены — 20 %. Это определяет их мощное воздействие на иммунную систему и активное участие в патогенезе многих заболеваний. Так, к суперантигенам относят экзотоксины, вызывающие пищевые (кормовые) отравления, экзопротеины бактериального и вирусного происхождения. Они могут обусловливать нежелательные эффекты: чрезмерную активность Т-хелперов; экспансию супрессированных в норме аутореактивных клонов Т-клеток, приводящих к развитию аутоиммунных заболеваний, или, наоборот, активацию супрессоров, вызывающих ингибицию иммунного ответа. Суперантигены способны стимулировать продукцию Т-лимфоцитами больших количеств цитокинов, которые в определенных ситуациях могут привести к шоку. Кроме того, в зависимости от характера связи суперантигена с рецепторами Т-клеток исход может проявляться в острой токсичности, аутоиммунных болезнях, иммунодефицитах и онкогенезе. Одной из ключевых проблем современной иммунопатологии является дальнейшее выявление механизмов, обеспечивающих крайне негативный эффект суперантигенов. Презентации антигенов фагоцитирующими клетками предшествует их процессинг — совокупность биохимических внутриклеточных событий, происходящих с момента захвата антигена фагоцитами до момента представления антигена Т-лимфоцитам для распознавания. Основные этапы этого процесса: 1) связывание антигена через трипсинчувствительные рецепторы; 2) поглощение антигена с образованием фагосом; 3) слияние фагосом с лизосомами; 4) протеолитическая деградация антигена; 5) экзоцитоз фрагментов антигена, образовавшихся под действием лизосомальных протеаз, их связывание с цитоплазматической мембраной макрофага. Процессы эти протекают сравнительно быстро, за 20—60 мин. Реализация иммунного ответа на антиген возможна только при кооперации лейкоцитарных клеток — фагоцитов, Т- и В-лимфоцитов. Система мононуклеарных фагоцитов является центральной во взаимодействии различных типов клеток — участников защитных реакций организма. Активация клеток иммунной системы происходит с помощью гуморальных факторов, объединенных в группу цитокинов. Сами цитокины, выделяемые активированными моноцитами (макрофагами) и другими клетками иммунной системы, вызывают различные биологические эффекты в иммунном ответе. К настоящему времени выявлено большое число цитокинов, участвующих в регулировании функциональной активности иммунной системы. Только интерлейкинов, определяющих взаимодействие клеток в иммунном ответе, насчитывают к настоящему времени 15. Основные их функции:
Факторы некроза опухолей (ФНО) представлены двумя типами. ФНОα усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, активирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, индуцирует кислородный взрыв, активен в отношении эндотелиальных и гемопоэтических клеток, усиливает экспрессию молекул гистосовместимости, обладает цитостатическим и цитотоксическим эффектом. ФНОβ стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, естественных киллеров, хемотаксис и адгезию. Интерфероны (ИФН) разделены на три группы. К первым двум относят ИФНα и ИФНβ, продуцируемые лейкоцитами и фибробластами соответственно. Они обладают выраженным антивирусным эффектом. Клетками-мишенями для ИФН являются макрофаги/моноциты, естественные киллеры. ИФНγ активируют пролиферацию Т-лимфоцитов, пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов с переключением секретируемых ими классов иммуноглобулинов, индуцируют кислородный взрыв, ингибируют пролиферацию опухолевых клеток, обладают по отношению к ним цитотоксическим действием. Колониестимулирующие факторы (КСФ) оказывают соответствующее влияние на моноциты/макрофаги, гранулоциты, эозинофилы, гемопоэтические и эндотелиальные клетки, участвуют в хемотаксисе. Цитокины продуцируются следующими основными типами клеток:
Активация иммунитета цитокинами происходит на разных этапах развития иммунного процесса: стимуляции пролиферации стволовых клеток (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6), клеток — предшественников Т- и В-лимфоцитов, индукции иммунного ответа (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6), дифференцировки в цитотоксические лимфоциты и в Т-хелперы (ИЛ-12, ИЛ-15), активации синтеза антител (ИЛ-1, ИЛ-6). Иммуносупрессивная активность осуществляется макрофагами через ИЛ-10, РАИЛ и трансформирующий фактор роста (ТФР). Недостаточность цитокинов и их рецепторов приводит к иммунодефициту. Установлено, например, что оптимальный ответ на травму и инфекцию может быть осуществлен только в присутствии ИЛ-6. В-Лимфоциты под влиянием цитокинов дифференцируются в плазматические, антителообразующие клетки. Эти клетки продуцируют молекулы иммуноглобулинов (Ig) — группу белков с некоторыми общими особенностями структуры. Они могут быть мономерами либо полимерами, построенными из нескольких субъединиц, имеющих V-форму. Каждая субъединица состоит из двух тяжелых—Н (heavy chain, англ.) и двух легких—L (light chain, англ.) полипептидных цепей. Н- и L-Цепи построены из нескольких доменов (сфер), каждый из которых включает в себя около 100 аминокислотных остатков. В каждой молекуле иммуноглобулина существует по крайней мере два идентичных антигенсвязывающих центра. Эта бивалентность позволяет антителам перекрестно связывать антигены с двумя и более антигенными детерминантами. Синтезируются иммуноглобулины на мембранах эндоплазматической сети в плазматических клетках, которые могут синтезировать как полноценные молекулы иммуноглобулинов, так и промежуточные продукты их синтеза. Все иммуноглобулины представляют собой незначительно различающиеся варианты одной и той же молекулы. На основании же различий аминокислотной последовательности контактных участков тяжелых цепей иммуноглобулины млекопитающих подразделяются на пять классов и подклассов, отличающихся по антигенным свойствам, структуре, молекулярной массе, содержанию углеводов, функциональной специализации. Эти классы обозначаются IgM, IgG, IgA, IgE, IgD. Они кодируются разными участками хромосом, имеют разные биологические свойства, неравнозначно распределяются в тканях интактного организма. Иммуноглобулины класса G (IgG) подразделяются на подклассы, имеющие важное значение в иммунном ответе. У человека IgG активно проходит через плаценту от матери к плоду. У большинства же животных транспланцентарной передачи его не установлено. IgG является доминирующим и составляет 70—85 % общего количества глобулинов в сыворотке крови. Имеет молекулярную массу до 160 000 дальтон. Время полураспада до 20—25 дней. Для него характерны свойства преципитинов, антитоксинов, используется для нейтрализации вирусов. В качестве антитела крови способен фиксировать комплемент, менее активен в цитолитических реакциях. Соединяясь с клетками кожи, способен ее сенсибилизировать, что может определять гиперчувствительность немедленного типа. Играет важную роль в защите новорожденных от инфекционного начала до тех пор, пока они не приобретут собственную иммунокомпетенцию. Иммуноглобулины класса М (IgM) первыми появляются при изначальной антигенной стимуляции. В количественном отношении они составляют до 10 % общего содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови. Имеют молекулярную массу 900 000 Да. Обладают большими функциональными возможностями: эффективны в связывании комплемента, участвуют в реакциях агглютинации, опсонизации. Одна из молекулярных форм IgM является пусковым рецептором для подавляющего большинства первичных В-лимфоцитов. В аллергических реакциях не участвует. Иммуноглобулины класса А (IgA) подразделяются на секреторные и сывороточные. Секреторные синтезируются плазматическими клетками подслизистой оболочки, проникают через слизистую оболочку и обнаруживаются в ее секретах. Они играют роль первичного барьера в защитных механизмах органов пищеварения, верхних дыхательных путей и легких, мочеполовых органов, синовиальной жидкости, слизистых глаз против многих вирусных и бактериальных инфекций. Ответственны не только за местную защиту, но и, поступая в кровь через эпителиальные клетки, участвуют в формировании системного иммунитета, в частности, при кишечных инфекциях. Большое значение придают секреторному IgA молозива. В значительных количествах он содержится в секретах молочных желез, передается специальным механизмом новорожденным. У коров же содержание в молозиве IgA ниже, чем IgG. Совместно они обеспечивают защитную функцию у телят в раннем постнатальном периоде. Сывороточный IgA секретируется плазматическими клетками красного костного мозга, лимфоузлов, селезенки, поступает в лимфу и кровь, где специфически взаимодействует с антигеном. Этот иммуноглобулин обладает агглютинационной способностью, преципитирует, образует иммунные комплексы, усиливает цитотоксичность лимфоцитов. При вирусных инфекциях обволакивает возбудителя, предотвращает его проникновение в клетку-мишень. Является важным компонентом системы нейтрализации аллергенов разного происхождения. Иммуноглобулины класса Е (IgE) в сравнительно малых количествах обнаруживаются в сыворотке крови и секретах. Основные свойства иммуноглобулинов этого класса сводятся к индукции выделения биогенных аминов и цитотоксической активности макрофагов, эозинофилов. IgE—эффекторы-реагины противопаразитарного иммунитета и аллергии. Участвуют в реализации гиперчувствительности немедленного типа. Иммуноглобулины класса D (IgD) присутствуют в незначительном количестве в сыворотке крови и на мембране некоторых популяций лимфоцитов. Мембранные IgD располагаются на поверхности лимфоцитов приматов, цыплят, крыс, но отсутствуют в сыворотке этих животных. В связи со сложностью выделения мало изучены, физиологическая роль их недостаточно ясна. 6.4. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ Иммунологическая толерантность — состояние организма, характеризующееся ареактивностью по отношению к специфическому антигену при сохранении реактивности к другим антигенам. Это специфическое подавление иммунного ответа, вызванное предварительным введением антигена. Р.Д. Оуэн (1945г.) впервые описал естественно индуцированное состояние толерантности у крупного рогатого скота. Он изучал дизиготных телят-двоен. Поскольку у таких плодов общая плацента, они обменивались кровью в период внутриутробного развития. В постнатальный период у каждого теленка в крови циркулировали эритроциты обоих животных. Такие телята не реагировали иммунологически на антигены друг друга, между ними были возможны пересадки легко приживляющихся кожных трансплантатов. Однако датой открытия нового явления — иммунологической толерантности—был 1953 г. Его авторами стали М.Гашек и П. Медавар с сотр. Основным методическим приемом М. Гашека был эмбриональный парабиоз развивающихся зародышей птиц через хорионическую мембрану. После вылупления цыплята приобретали взаимную толерантность. При внутривенном введении эритроцитов у реципиента-парабионта не происходило выработки антител и элиминации введенных клеток, приживляемые им взаимные кожные трансплантаты не отторгались, однако аллогенные лоскуты кожи от других особей отторгались в течение 10—11 дней. Было установлено, что иммунологическую толерантность можно индуцировать, не только вводя антигены эмбрионам. Выявилось, что существует так называемый адаптивный период раннего, постнатального развития у большинства млекопитающих и птиц, во время которого может быть индуцирована ареактивность к субстанциям, в обычных условиях вызывающим иммунный ответ. Для мышей, кур, индеек адаптивный период равен 1—2 дням, для крыс, собак, уток—2—5 дням. Переливание крови щенкам обеспечивает толерантность к приживляемому лоскуту кожи донора в течение одного года. Полагают, что сравнительная легкость индукции толерантности животных с еще не созревшей иммунной системой связана с высокой активностью популяции супрессорных Т-клеток, сочетающейся с недостаточной функциональной активностью Т-хелперов и макрофагов. Состояние индуцированной иммунологической толерантности характеризуется следующими основными особенностями:
Экспериментально вызванную иммунологическую толерантность можно определить как приобретенную в отличие от естественной, или аутотолерантности, т.е. состояния ареактивности к собственным тканям. В настоящее время толерантность иммунной системы к собственным антигенам объясняют следующим образом. На ранних этапах развития плода иммунная система контактирует с собственными антигенами. При этом В- и Т-клетки на начальных стадиях дифференцировки из лимфоцитов-предшественников чрезвычайно чувствительны к антигену и их контакт даже с низкими концентрациями собственных антигенов парализует или элиминирует все специфические к собственным антигенам клоны незрелых В- и Т-лимфоцитов. Поскольку лимфоциты продолжают дифференцироваться в костном мозге и тимусе на протяжении всей жизни индивида, следует признать, что этот процесс, называемый элиминацией клонов, по всей вероятности, служит активным и непрерывно действующим механизмом, препятствующим возникновению иммунной реакции на «свое» и у взрослых животных. Толерантность, ареактивность по отношению к антигену могут быть индуцированы и во взрослом состоянии. Л. Фелтон (1949 г.) описал феномен иммунологической неотве-чаемости по отношению к пневмококкам у мышей, которая возникла после инъекции им большого количества пневмококкового полисахарида. Если мышам вводить 0,5 мкг полисахарида, развивается иммунное состояние к последующему заражению микробами, если же вводить 550 мкг, то развития иммунитета не происходит, а возникает полная ареактивность по отношению к пневмококкам и зараженные после этого животные погибают. Этот феномен получил название иммунологического паралича. Он специфичен, зависит от дозы антигена и продолжается до тех пор, пока антиген персистирует в организме. В дальнейшем оказалось, что иммунологический паралич возникает и после введения животным больших доз растворимых белков. У мышей угнетается антителогенез в ответ на последующую иммунизацию сывороточными белками. Причем состояние иммунологического паралича сохраняется в течение 2—3 мес. Его можно продолжить повторными инъекциями антигена. Установлено, что некоторые препараты, относящиеся к имму-нодепрессантам, оказались весьма эффективными средствами, содействующими индукции толерантности во взрослом состоянии. Наибольшее распространение в опытах создания иммунологической толерантности у взрослых животных получили 6-меркаптопурин, имуран, аметоптерин, циклофосфамид. Все эти препараты подобно рентгеновскому облучению сами по себе не создают толерантности. Под их влиянием лишь угнетается выработка антител или удлиняется период жизни трансплантата. В конце 60-х годов было положено начало новому направлению в учении об иммунологической толерантности. Была выявлена ее роль в инфекционной патологии человека (вирусный сывороточный гепатит) и животных при внутриутробном заражении плода, особенно вирусами. Наряду с возможностью гибели эмбриона и абортированием от больных матерей могут рождаться животные, устойчивые к инфекту, особенно вирусного происхождения. У инфицированных в период утробного развития плодов нет противовирусных антител, поэтому, не проявляя признаков болезни, они могут быть вирусоносителями и вирусовыделителями, служить источником заражения. Известно, например, что при естественном заражении свиноматок чумой или при вакцинации их живым аттенуированным вирусом у новорожденных поросят возникает состояние иммунологической толерантности. Они становятся вирусовыделителями и способны вызвать вспышки чумы в свиноводческих хозяйствах. При бруцеллезе от больных коров рождаются телята с очень низким титром антител или их отсутствием, что может быть объяснено иммунологической толерантностью, индуцированной во время плодоношения. Свиньи, зараженные лептоспирами, в 30—35 % случаев, по данным ряда авторов, при серологическом обследовании на наличие специфических антител не реагируют, или у них выявляются очень низкие титры. Аборты инфекционного происхождения при бруцеллезе овец и коров, вибриозе, паратифозном и вирусном абортах овец, паратифе и ринопневмонии кобылиц происходят в основном в конечной стадии плодоношения и могут быть объяснены эмбрионально индуцированной толерантностью. К медленно развивающимся и хроническим вирусным инфекциям с явлениями иммунологической толерантности относят вирусный сывороточный гепатит человека, лейкоз кур и мышей, скрейпи овец и коз, алеутскую болезнь норок и др. По данным многих исследователей, иммунологическая толерантность может быть индуцирована и заражением молодняка в первые же дни после рождения различного рода паразитами, их яйцами и личиночными формами. Однако проблема индукции иммунологической толерантности при инфекционных и паразитарных заболеваниях, введении антигена любой этиологии новорожденным в адаптивный период, возникновение на этой основе рантинга еще требует самого внимательного отношения. Особенно необходимо тщательное изучение последствий массового введения вакцин животным в первые часы и дни после рождения или вылупления птенца из яйца. Если следовать строгим канонам учения об иммунологической толерантности, то такие животные могут в большом числе поражаться синдромом рант, рантовой болезнью со всеми ее последствиями. 6.5. РАНТИНГ При исследовании индукции толерантности молодняка животных в адаптивный период выяснилось, что при создании истинной толерантности у новорожденных животных большинство из них заболевают, а часть погибает в течение 2—4 нед. Заболевание характеризуется своеобразными признаками, получившими название «синдрома рант», или «рантинга» (недоразвитость животного, низкорослость, карликовость). Этот термин применен как к млекопитающим, так и к птицам. Так, введение лимфоидных клеток, взятых от взрослых кур, генетически отличающихся от куриных эмбрионов, приводило к тому, что вылупившиеся цыплята отставали в росте от интактных, часть из них погибала. Если же лимфоидные клетки помещали на хорионаллантоисную мембрану, то определенное число лимфоцитов становилось центром развития очагов клеточной пролиферации и спустя несколько дней мембрана превращалась в диск с видимыми на глаз своеобразными воспалительными очагами. Этот вариант агрессии пересаженных клеток против реципиента вошел в литературу под названием «феномена Симонсена». Следовательно, одна и та же манипуляция введения новорожденным или эмбрионам 10—20 млн лимфоидных клеток от взрослых аллогенных доноров в одних случаях заканчивается развитием иммунологической толерантности, в других — болезни рант. Понять это явление помогли чистолинейные животные. Следует отметить, что лимфоидная и кроветворная ткани трансплантата отличаются от трансплантатов органов и кожи. Органы только стимулируют иммунный ответ организма, сами же инертны. Кроветворные и лимфоидные ткани содержат иммунологически компетентные клетки. Помимо стимуляции иммунного ответа реципиента они сами способны иммунологически реагировать против реципиента. Основной аналитический эксперимент, объясняющий природу болезни рант как реакцию трансплантата против реципиента, проводят с использованием животных двух чистых линий и гибридов между ними. Обозначим одну родительскую линию как АА, другую — ВВ, гибридов — АВ. Введение новорожденным мышатам линии АА или ВВ лимфоидных клеток АВ никогда не приводит к болезни рант. Наоборот, введение клеток АА и ВВ мышатам АВ сопровождается развитием жесточайшего рантинга. Эти результаты закономерны. В первом случае для клеток трансплантата (АВ) в организме реципиента (АА) нет ни одного антигена, который не был бы представлен в его антигенном наборе. Иначе говоря, в данной ситуации трансплантат не имеет основы для развития иммунологической реакции против реципиента. Животные растут нормально, у них устанавливается толерантность по отношению к введенным антигенам. Им можно пересаживать кожу от доноров ВВ, она будет приживаться. Во втором случае (клетки АА в организме АВ) трансплантат АА дает резкую реакцию против антигенов второй родительской линии (ВВ), оставаясь невидимым для иммунной системы реципиента. Толерантность ни к каким тканям не развивается. В тех случаях, когда новорожденным животным одной линии вводят кроветворные клетки другой линии, судьба животного зависит от многих причин: характера трансплантируемых клеток, их количества, степени генетических различий между донором и реципиентом, определяющих силу реакции трансплантата против хозяина. Чем меньше генетические различия, тем больше возможностей избежать болезни рант и установить толерантность к донорским тканям. Однако это справедливо только для эмбрионов и новорожденных. У животных, переживающих адаптивный период, развивается собственная иммунологическая реактивность, и они приобретают способность отторгать трансплантаты. Вызвать болезнь рант у этих животных трудно, так как генетически чужеродные лимфатические клетки разрушаются иммунной системой реципиента. Через несколько дней после рождения болезнь рант можно вызвать только у гибридов первого поколения при введении клеток одной из родительских линий, когда реакция хозяина против трансплантата генетически исключена. Симптоматика болезни рант характеризуется в основном отставанием в наращивании массы тела, недоразвитием, появлением диареи, возникновением дерматитов, кровоизлияний. Синдром рант обязательно предполагает химеризм, т.е. приживление донорских клеток в организме реципиента и активное их функционирование. Соотношение клеток донорской и реципиентной природы зависит от периода болезни и генетических взаимоотношений донора и реципиента. Спленомегалия — один из характерных признаков болезни рант. Она развивается к 10 — 12-му дню. Для оценки спленомегалии пользуются показателем СИ — селезеночным индексом. СИ — отношение между массой селезенки и массой данного животного. В норме селезеночный индекс равен единице, а при болезни рант он составляет 1,5—2,5. Морфологические изменения в наиболее поражаемых тканях проявляются тем, что эпидермис кожи истончается, усиливается кератинизация, эпидермис отделяется от дермы. Ткани инфильтрируются клетками типа лимфоцитов, гистиоцитов, плазмоцитов. Лимфатические узлы увеличиваются, исчезает лимфоидная структура, лимфоидные фолликулы заполняются ретикулярными и плазматическими клетками, их предшественниками. Аналогичная реакция наблюдается и в селезенке. Кроме того, в ней возникают очаги экстрамедуллярного кроветворения. В печени могут развиваться массивные очаги деструкции паренхимы и амилоидоз. Если животное не погибает в течение 2—3 нед, гиперплазия лимфатических узлов и селезенки сменяется резко выраженной атрофией лимфоидной ткани. Весьма существенным синдромом болезни рант и других форм реакции трансплантата против хозяина является иммунодепрессия, выражающаяся в резком угнетении иммунологической реактивности организма реципиента. При этом в лимфоидной ткани животных накапливается большое количество лимфоцитов, относящихся к классу Т-супрессоров и Т-киллеров. |