учебник. Учебник ФЛ - Виноградов, Каткова 2016. Учебник для медицинских и фармацевтических учреждений среднего профессионального образования Под
 Скачать 5.41 Mb.
|
Средства, регулирующие моторику желудочно-кишечного трактаВ эту большую и достаточно пеструю группу лекарственных средств входят препараты, оказывающие влияние на моторику разных отделов ЖКТ, причем часто с противоположным по характеру действием и столь же противоположны- ми целями применения. Все они — средства симптоматической терапии, и стра- тегический успех лечения предполагает устранение (или сглаживание) причин, повлекших те или иные нарушения моторики. К препаратам этого ряда можно отнести: рвотные и противорвотные средства; прокинетические препараты, регулирующие моторику верхних отделов ЖКТ; слабительные средства; противодиарейные (противопоносные) средства. РВОТНЫЕИПРОТИВОРВОТНЫЕСРЕДСТВА Препараты,способныевозбуждать(рвотные)илиблокировать(противорвотные) хеморецепторытриггернойзонырвотногоцентраидругиезвеньярвотногоакта. Возникновение рвоты связано с возбуждением рвотного центра, заложенного в продолговатом мозге и тесно связанного с другими центрами: дыхательным, со- судодвигательным, центром блуждающих нервов и др. Акт рвоты имеет в принципе защитное значение и направлен на удаление из желудка раздражающих веществ. Рвота может быть вызвана рефлекторно импульсацией со слизистой глотки, желуд- ка, кишечника, других полых органов в результате раздражения, растяжения орга- на. Импульсация поступает прямо к рвотному центру по афферентным волокнам (рефлекторная рвота), она может поступать к нему и из высших отделов мозга (пси- хогенная рвота), и по волокнам от вестибулярного аппарата (синдром укачивания). Однако решающее значение в возникновении рвотного акта принадлежит хеморе- цепторам триггерной зоны1, являющейся своего рода «накопителем» раздражений до критического уровня, после чего она разряжается импульсами к рвотному центру (англ. trigger — спусковой крючок, курок). Клетки триггер-зоны несут на своих мембранах D2-дофаминовыерецепторы. Специфическими возбудителями этих рецепторов являются дофаминомимети- ки (апоморфин и др.), а блокаторами — многочисленные дофаминоблокаторы, в том числе из группы антипсихотических средств (см. «Психотропные средства»). Естественно, дофаминомиметики могут использоваться в качестве рвотных средств, дофаминоблокаторы — противорвотных. В настоящее время к назначе- нию рвотных средств (апоморфин, рефлекторно действующие на слизистую же- лудка сульфаты меди и цинка, отвары корня ипекакуаны, травы баранца и др.) прибегают крайне редко, хотя еще в недалеком прошлом их применяли охотно. Во всех случаях при острых отравлениях, после употребления недоброкачествен- ной пищи и т. п., когда это возможно, нужно предпочесть промывание желудка, адсорбенты и солевые слабительные. Важную роль в развитии рвоты помимо D2-дофаминовых рецепторов играют серотониновые 5-НТ3-рецепторы. Установлено, что в триггер-зоне рвотного цен- тра серотониновые рецепторы также выполняют активирующую функцию. Кроме того, они участвуют в механизме возбуждения чувствительных (вагусных) окон- чаний в тонком кишечнике и желудке, инициирующих поток импульсов в центр и запускающих рефлекторную рвоту (в слизистой оболочке ЖКТ серотонин вы- свобождается из энтерохромаффинных клеток под влиянием противоопухолевых средств). 1 Триггерная (пусковая) зона расположена в области дна IV желудочка (area postrema) головно- го мозга снаружи гематоэнцефалического барьера, реагирует на химические вещества, содержащиеся в крови. Тошнота и рвота возможны вследствие перевозбуждения вестибулярного ап- парата при укачивании (кинетозах) во время езды на транспорте, при полетах и некоторых болезнях (синдром Меньера и др.). В подобных случаях в провоциро- вании рвоты участвуют Н1-гистаминовые рецепторы, а также М1-холинорецепторы в клетках рвотного центра и в синапсах путей (вестибулярно-мозжечковых), пе- редающих в центр импульсы от вестибулярного аппарата. Возбудителями хеморецепторов триггер-зоны могут быть многочисленные хи- мические факторы нарушенного обмена веществ при недостаточности функций по- чек и печени, при беременности (особенно в I триместре). Прямым возбуждающим действием на триггер-зону обладают многие лекарственные вещества: опиоидные анальгетики, некоторые общие анестетики, противопаркинсонические, противо- опухолевые средства, сердечные гликозиды и ряд других. С большей или меньшей вероятностью они могут провоцировать рвоту, особенно при повторных использо- ваниях, и это нередко служит препятствием для продолжения терапии. У больных нередко вырабатывается «рвотная готовность» в отношении таких лекарств. Рефлекторная рвота возникает при многих патологических состояниях: ин- фаркт миокарда, повышение внутричерепного давления при менингитах, черепно- мозговых травмах, язвах желудка, после операций на органах груди и живота, после наркоза и т. п. При этих состояниях рвота не только субъективно тяжела, но и про- сто опасна. Кроме того, она может привести к аспирации (попаданию рвотных масс в дыхательные пути) кислых рвотных масс, содержащих к тому же разную микро- флору (особенно опасны анаэробы). В результате развивается трудно поддающаяся лечению аспирационная пневмония, повреждается легочная ткань. Особенно опас- на многократная, тем более «неукротимая» рвота, которая ведет к обезвоживанию, потере калия, нарушению питания, ослаблению организма. В первую очередь это касается детей, пожилых больных, лиц с тяжелой патологией. Многие лекарственные вещества оказывают на слизистую желудка раздражаю- щее действие и вызывают тошноту («предрвоту»), которая при длительном приеме препаратов или при наличии предпосылок (гастрит, язва желудка), повышенной реактивности рвотного центра и психической настроенности реализуется в акт рво- ты, что нередко заставляет отказаться от приема необходимых препаратов. Нежелательность и опасность рвотного акта в большинстве ситуаций требуют применения лекарственных средств с целью профилактики и купирования рвоты. Поскольку рецепторная «оснащенность» структур, вовлекаемых в рвотный акт, определена, появилась возможность целенаправленного выбора соответствую- щих противорвотных средств и проведения их разработки. Одни препараты об- ладают относительно универсальным действием, другие эффективны при рвоте определенного происхождения. По механизму действия противорвотные сред- ства подразделяются на следующие группы: блокаторы серотониновых 5-НТ3-рецепторов: ондансетрон(зофран),тро- писетрон (тропиндол), гранисетрон (авомит); блокаторы дофаминовых D2-рецепторов: домперидон(мотилиум), мето- клопрамид (церукал, церуглан), тиэтилперазин (торекан); блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов: дименгидринат (авиамарин, драми- на), дифенгидрамин (димедрол), прометазин (пипольфен), гидроксизин (атаракс). Надежным противорвотным действием обладают дофаминоблокирующие антипсихотические средства: производные бутирофенона (галоперидол, дропери- дол), многие производные фенотиазина (трифлуоперазин, перфеназин), сульпирид и другие. Однако в настоящее время назначение их (кроме сульпирида) в качестве противорвотных средств ограниченно из-за большого количества побочных эф- фектов и противопоказаний (см. «Антипсихотические средства»). Применявши- еся ранее для борьбы с укачиванием М-холиноблокаторы центрального действия (скополамин, аэрон) исключены из практики. Ондансетрон, трописетрон и гранисетрон блокируют как центральные (в триггер-зоне), так и периферические (в слизистой тонкого кишечника, желуд- ка) серотониновые 5-НТ3-рецепторы. Применяют эти препараты для предупреж- дения и устранения рвоты, связанной с терапией злокачественных новообразо- ваний цитостатическими противоопухолевыми средствами, лучевой терапией, применением общих анестетиков. Назначаются 1—2 раза в сутки внутрь (таблет- ки, капсулы, сироп), в виде ректальных свечей (ондансетрон), внутривенно или внутримышечно. Побочные эффекты: головная боль, головокружение, утомляемость, диарея, аллергические реакции и др. Домперидонселективно блокирует дофаминовые D2-рецепторы триггер-зоны рвотного центра, плохо проникает в ЦНС. Метоклопрамидблокирует не только дофаминовые, но и серотониновые 5-НТ3-рецепторы, лучше проникает в ЦНС. Оба препарата применяются при тошноте и рвоте, связанных с наркозом, лучевой терапией, побочными эффектами лекарственных средств, заболеваниями ЖКТ. При рвоте, вызываемой противоопухолевыми средствами, уступают по эффек- тивности препаратам группы ондансетрона, не устраняют тошноту и рвоту при укачивании. Назначаются внутрь (таблетки) 3—4 раза в день; в тяжелых случаях (при неукротимой рвоте) метоклопрамид вводят внутримышечно или внутривен- но. Домперидон переносится хорошо, метоклопрамид может вызывать усталость, головную боль, агранулоцитоз, возможны экстрапирамидные расстройства, по- вышение уровня пролактина. Тиэтилперазинотносится к производным фенотиазина, но не обладает анти- психотическим действием. Блокирует дофаминовые D2-рецепторы триггер-зоны и самого рвотного центра, оказывает центральное М-холиноблокирующее дей- ствие. Эффективен при рвоте любого происхождения. Назначается внутрь (та- блетки), внутривенно или внутримышечно, в виде ректальных свечей. Может вы- зывать сухость во рту, тахикардию, гипотензию, сонливость, экстрапирамидные расстройства, нарушения функций печени и почек. Антигистаминные средства дименгидринат(авиамарин),дифенгидрамин (димедрол), прометазин (пипольфен) и анксиолитик гидроксизин (атаракс) хо- рошо проникают в ЦНС и блокируют центральные Н1-гистаминовые рецепторы. Препараты обладают также центральным М-холиноблокирующим действием, что имеет существенное значение для их противорвотного и противокинетозно- го (при укачивании) действия. Применяются для предупреждения и купирования тошноты и рвоты, возникающих при вестибулярных нарушениях: морской, воз- душной болезни и других кинетозах, приступах головокружения, болезни Менье- ра; а также при рвоте в послеоперационном периоде. Назначают обычно внутрь в таблетках 1—2 раза в день для профилактики кинетозов за 30 мин до поездки. Побочные эффекты: седативное действие, сонливость, периферические холи- ноблокирующие эффекты (сухость во рту, тахикардия и др.). Более безопасным при кинетозах является применение средств, ускоряющих адаптацию организма к укачиванию, — растительных адаптогенов (препараты элеутерококка, женьшеня), метапрота. В ряде случаев лучшим способом лечения рвоты является устранение причи- ны. При рвоте рефлекторного происхождения, связанной со спазмом гладкомы- шечного органа (например, при почечной колике), купировать спазм и одновре- менно рвоту позволяет применение спазмолитических средств (платифиллина, гиосцина бутилбромида, дротаверина); при местном раздражении желудка — ис- пользование внутрь местных анестетиков (бензокаина, прокаина), обволаки- вающих средств (слизи из крахмала, алмагеля); при отеке мозга — мочегонных средств (маннитола, фуросемида). Для лечения психогенной рвоты применяют анксиолитики (диазепам, феназепам и др.), седативные средства (препараты вале- рианы, пустырника). В тяжелых случаях при неукротимой рвоте прибегают к при- менению глюкокортикоидных препаратов (дексаметазона, метилпреднизолона). Противопоказания. Применение противорвотных средств у больных в коме, при глубоком угнетении ЦНС, при кишечной непроходимости и желудочно-ки- шечных кровотечениях и перфорациях язвы не показано. ПРОКИНЕТИЧЕСКИЕСРЕДСТВА Небольшаягруппапрепаратов,восстанавливающихтонус,перистальтические сокращенияинормальныйтемпперемещенияпищинапутипищевод—желудок— верхний отдел тонкого кишечника и нормализующих тонус сфинктеров. Нарушения моторики верхнего отдела ЖКТ сопровождают многие заболевания органов пищеварения. Недостаточный тонус нижнего пищеводного сфинктера ве- дет к забрасыванию кислого содержания желудка в пищевод (гастроэзофагеальный рефлюкс) с повреждением его слизистой и развитием эрозивного воспаления или язв пищевода. Несостоятельность пилорического сфинктера приводит к дуодено- гастральному рефлюксу с частым или постоянным поступлением желчи в желудок и агрессивным действием ее на слизистую, что может вызвать образование трудно- заживающих язв. Наконец, ослабление нормальных перистальтических сокраще- ний самого желудка сопровождается задержкой в нем пищи с ощущением тяжести и неопределенных болей в эпигастральной области, ощущением переполнения же- лудка, вздутием живота, тошнотой, отрыжкой, срыгиванием, иногда — рвотой. Все эти сдвиги наслаиваются на имеющуюся патологию (гастриты, язвенная болезнь, эзофагиты и др.) либо развиваются самостоятельно и предшествуют этой патоло- гии. В любом случае они требуют коррекции нарушенной моторики. Первым специальным средством, нормализующим моторику верхнего отдела ЖКТ (пищевода, желудка и тонкого кишечника), — прокинетиком — оказался ме- токлопрамид, который был разработан как противорвотное средство. По мнению гастроэнтерологов, основная его ценность в лечении патологии органов пищева- рения связана именно с прокинетической активностью. Механизм такого дей- ствия не вполне изучен. Полагают, что он также (как и противорвотный эффект) связан с его D2-дофаминоблокирующим действием, но не на рецепторы триггер- ной зоны, а на аналогичные рецепторы в мезентериальных нервных сплетениях пищевода, желудка и тонкого кишечника. Выключение тормозных дофаминовых рецепторов возобновляет деятельность физиологических механизмов регуляции тонуса сфинктеров и нормальной моторики верхнего отдела ЖКТ. Кроме того, метоклопрамид активирует серотониновые 5-НТ4-рецепторы вставочных холи- нергических нейронов нервных сплетений, при этом усиливается выделение аце- тилхолина, стимулирующего двигательные нейроны, что способствует усилению сокращений желудка и тонкого кишечника. Пропульсивное действие препарата сохраняется после частичной резекции желудка и ваготомии, но устраняется атро- пином. Под влиянием метоклопрамида нормализуются тонус и перистальтика желуд- ка, ускоряется его опорожнение, улучшаются моторика двенадцатиперстной киш- ки и тонкого кишечника, тонус сфинктеров, опорожнение желчного пузыря. На желудочную секрецию и желчеобразование препарат действия не оказывает. Показания к применению в качестве прокинетического средства: нарушения моторики верхнего отдела ЖКТ в восстановительном периоде после операций на желудке и кишечнике; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; атония и гипото- ния желудка; дискомфорт в эпигастрии функционального характера; в составе ком- плексной терапии гастродуоденальных язв (развести по времени с приемом анта- цидов); дискинезия желчевыводящих путей. Несмотря на усиление перистальтики тонкого кишечника, диареи не вызывает. Принимают препарат внутрь по 5—10 мг 3—4 раза в день (схема уточняется в ходе лечения) за 20—30 мин до еды. Основными побочнымиэффектамиметоклопрамида являются: экстрапира- мидные расстройства, свойственные дофаминоблокаторам. Таких эффектов не имеют прокинетические средства II поко- ления — домперидон (мотилиум) и итоприд (итопра). В отличие от метокло- прамида, препараты II поколения после всасывания в кровь не проникают через ГЭБ и практически лишены центрального действия: не дают экстрапирамидных расстройств (они все же возможны у детей, но быстро проходят), не усиливают продукцию пролактина. Препараты блокируют D2-дофаминовые рецепторы в ме- зентериальных нервных сплетениях верхнего отдела ЖКТ, усиливают высвобож- дение ацетилхолина. Итоприд, кроме того, обратимо ингибирует ацетилхолин- эстеразу, усиливает и продлевает действие ацетилхолина. Эти препараты оказы- вают прокинетический и противорвотный эффект — устраняют тошноту и рвоту рефлекторной природы при раздражении слизистой желудка лекарственными веществами, недоброкачественной пищей. Все препараты этой группы довольно быстро резорбируются, пик концентра- ции в крови достигается через 40—120 мин, Т1/2 составляет 2—4 ч. Противопоказаноприменение прокинетических средств при состояниях, ког- да усиление моторики желудка и кишечника может принести вред: при кишечной непроходимости, желудочных и кишечных кровотечениях, прободении стенки желудка или кишечника, перитоните, проникающих ранениях живота, при кома- тозном и прекоматозном состоянии. СЛАБИТЕЛЬНЫЕСРЕДСТВА Препараты растительной природы, отдельные минеральные соли и синтетиче- скиевещества,активирующиеперистальтикутолстойкишкилибодействующие навсемпротяжениикишечника. Слабительные средства относятся к числу наиболее широко назначаемых медика- ми разного профиля. Основную группу потребителей этих лекарств составляют люди пожилого и весьма пожилого возраста с ограниченной двигательной активностью, понижением тонуса мышц, в том числе гладкомышечных волокон ЖКТ, ослаблени- ем нервной регуляции моторики на всех уровнях. Атонические хронические запоры у них носят постоянный характер и вырастают в жизненную проблему. Преходящие запоры (чаще они все же бывают хроническими) опасны у лиц с гипертонической болезнью, сердечной недостаточностью, расстройствами моз- гового кровообращения, так как натуживание вызывает подъем венозного, ар- териального давления, давления черепно-мозговой жидкости и может привести к гипертоническому кризу, инсульту, инфаркту. Устранение запоров обязательно у этой категории больных. Оно необходимо и при патологии прямой кишки (ге- моррой, грыжи, трещины и др.), когда дефекация болезненна, а натуживание ве- дет к прогрессированию болезни и может вызвать кровотечение. В клиниках часто встречаются запоры у лежачих больных после операций в первую очередь на органах живота и таза, на позвоночнике, после инфаркта, ин- сульта и у других пациентов с тяжелой патологией. Применение многих лекарств парализует или резко ослабляет моторику кишечника либо вызывает спазм его сфинктеров (опиоидные анальгетики, холиноблокаторы, антипсихотические сред- ства и антидепрессанты, некоторые антациды и др.). Если основное заболевание не позволяет отменить такие препараты или заменить их на индифферентные в от- ношении моторики, также приходится прибегать к назначению слабительных. Необходимость в разовом применении слабительных возникает при лечении острых отравлений и при подготовке больного к рентгенологическому исследо- ванию органов брюшной полости, позвоночника, аорты и др. В этих случаях речь должна идти не об облегчении акта дефекации, а об удалении содержимого ки- шечника на всем его протяжении («проносные» средства). Таковы основные причины применения слабительных средств и фактические показания к их применению. Двигательная функция кишечника (маятникообразные перемешивающие сокращения и продвигающая перистальтика) регулируется центральными ва- гусными влияниями, местными, также холинергическими рефлексами в ответ на механическое и химическое раздражение чувствительных окончаний в сли- зистой кишечника. Важное значение имеет собственная миогенная активность гладкомышечных клеток — способность спонтанно ритмически сокращаться в от- вет на растяжение. В реализации моторики ЖКТ принимает участие серотонин, освобождаемый энтерохромаффинными клетками подслизистой, по-видимому, на всем протяжении ЖКТ. Действие его через 5-HT3- и 5-НТ4-рецепторы в меж- мышечных сплетениях сложное: он угнетает сокращения пилорического отдела желудка, стимулирует моторику тонкого и тормозит сокращения дистального от- дела толстого кишечника. Действие других гуморальных факторов (гормона вазо- прессина, вещества Р и пр.) непостоянно и, видимо, физиологического значения не имеет. Значительно важнее в регуляции тонуса и моторики кишечника мю-ОР. Через них энкефалины, эндорфины и синтетические агонисты мю-ОР оказывают сильное тормозное действие на перистальтику тонкого кишечника и, наоборот, спазмируют сфинктеры (илеоцекальный, анальный). В нормальных условиях полное прохождение пищи по всему желудочно-ки- шечному тракту происходит за 24—36 ч, в среднем выделяется 150—250 г сфор- 3 мированных фекалий, 1/ веса которых составляют бактерии. За сутки в просвет кишечника разными железами секретируется до 9 л воды, выделяется же с калом менее 150 мл. Таковы средние характеристики моторики ЖКТ здорового челове- ка. Естественно, что при запорах эти значения сильно изменяются в неблагопри- ятную сторону, резко удлиняется время нахождения химуса в кишечнике, в кровь больше поступает разнообразных токсических веществ, что отражается на функ- циях печени, почек. Лечение хронических запоров должно решать не просто неприятную пробле- му, а заслуживает самого серьезного отношения медиков любого уровня и про- филя работы. Устранение «острого» преходящего запора особых затруднений не вызывает. Слабительные классифицируются по основному механизму действия: препараты, размягчающие каловые массы; препараты, увеличивающие объем кишечного содержимого; препараты, раздражающие рецепторы кишечника. |