Дифференцированные антигены. У 2-10% больных имеется метастазы рака при необнаруженном первичном опухолевом очаге более того, в 15-20% случаев даже на аутопсии не находят первичный опухолевый очаг). В таких случаях важное значение для диагностики первичного очага и последующей направленной терапии приобретает типирование (чаще иммунотипирование) клеток метастазов. Имеются некоторые иммунные и сывороточные маркеры, присущие ряду клеточных типов (см. табл. 16.1)
Таблица 16.1
Иммунные и сывороточные опухолевые маркеры
Маркер
|
Локализация, тип клетки или опухоли
|
Иммуногистохимический:
|
Кератины (цитокератины)
Муцин
Эстрогеновые и или прогестерогеновые рецепторы
Кислая фосфатаза
Тиреоглобулин
Хромогранин
Белок-S-100
Виментин, десмин
Общий лейкоцитарный антиген
|
Эпителиальный тип
Аденокарцинома
Молочная железа, эндометрий, яичник
Предстательная железа
Щитовидная железа
Нейроэндокринный тип
Саркома, меланома
Саркома
Лимфома
|
Сывороточный:
|
ХГТ
АФП
Аг, специфичный для простаты
КЭАг (CEA-carcino-embryonic antigen)
СА-125
СА 15-3
|
Герминогенные опухоли
Гепатомы, герминомы
Предстательная железа
Раковые опухоли ЖКТ
Яичник
Молочная железа
|
Иммуномаркеры опухолей
Для идентификации иммуномаркеров наибольшее распространение получили методы иммуноферментного анализа. Некоторые опухолевые иммуномаркеры приведены в таблице 16.2.
Таблица 16.2
Иммуномаркеры опухолей
Орган
|
Аг: основные / дополняющие
|
Легкие
Ухо, горло, нос
Молочная железа
Поджелудочная железа
Печень
Желчные пути
Желудок
Толстая кишка
Матка
Яичник
Хорион
Яички
Предстательная железа
Мочевой пузырь
|
SCC,NSE / CEA, TPA
SCC
СА-15-3, СЕА / ТРА
СА-19-9 / СЕА
AFP / СА19-9
СА 19-9
СЕА, СА -19-9
СЕА / СА 19-9
SCC / ТРА
СА125 / СА 19-9
HCG
AFP, HCG
PAP, PSA
ТРА
|
Примечание: AFP - α-fetoprotein; CEA - carcino-embryonic antigen; HCG - human chronic gonadotropin - ХГТ; NSE - neuron-specific enolase - нейроспецифическая энолаза; PAP - prostate-specific antigen - специфический Аг предстательной железы; SCC - squamous cell carcinoma antigen - антиген плоскоклеточной карциномы; ТРА - tumor-derived polipehtide antigen - полипетидный Аг опухолевого происхождения.
Онкогенез
Причиной опухолей являются канцерогенные агенты химической, биологической и физической природы, а главным условием, способствующим реализации их действия (фактором риска) - снижение эффективности антиканцерогенных механизмов противоопухолевой защиты организма. В значительной мере это определяется генетической предрасположенностью.
Генетическая предрасположенность. Существует не менее 300 так называемых семейных форм злокачественных заболеваний. В ряде случаев генетическая природа предрасположенности к возникновению опухолей определена. К числу наиболее значимых относятся:
Аномалии генов, осуществляющих репарацию ДНК. Это определяет повышенную чувствительность к канцерогенным эффектам ультрафиолетового облучения, химических воздействий, радиации и других факторов.
Аномалии генов-супрессоров опухолевого роста:
синдром Ли-Фромени (#151623, Пи) - белок р53 (*191170; 17р13.105-р12, ген ТР53 [53], Пи);
делеция 18q21.1 - гена-супрессора опухолевого роста MADH4 при канцероматозе толстой кишки и поджелудочной железы;
канцероматоз множественный 1 (*601728, 10q23, дефект гена MMACI [PTEN]).
Аномалии генов, ответственных за межклеточное взаимодействие, например кадгерина (Е-кадгерин, *192090, 16q22.1, ген CDH1, UVO, Пи). Уменьшение экспрессии Е-кадгерина - один из главных молекулярных механизмов, вызывающих дисфункцию системы межклеточных спаек, распространение и метастазирование раковой опухоли.
Другие гены и хромосомные дефекты:
нейрофиброматозы I и II типа;
по крайней мере, 4 локуса, вовлеченных в наследственный рак молочной железы:
локус BRCA1 (113705, 17q),
локус BRCA2 (600186, 13q12-q13),
ген ТР53 (191170, 17р),
ген рецептора андрогенов (313700, хромосома Х), мутации в котором вызывают рак мужской молочной железы.
Синдром Горлина-Гольца: базальноклеточные эпителиомы (9q);
Семейный кишечный полипоз: аденомы толстой кишки (5q);
Семейный полиэндокринный аденоматоз;
Лейкозы - зареггистрированы различные хромосомные дефекты;
Различные перестройки в хромосомах 8 и 9 сопровождают многие наследственные факторы меланом.
Химические канцерогены. По данным ВОЗ, более 75% случаев злокачественных опухолей человека вызвано воздействием химических факторов внешней среды. К возникновению опухолей приводят преимущественно факторы сгорания табака (примерно 40%); химические агенты, входящие в состав пищи (25-30%) и соединения, используемые в различных сферах производства (около 10%). Известно более 1500 химических соединений, обладающих канцерогенным эффектом. Из них не менее 20 определенно являются причиной опухолей у человека. Например, к ним отнесены 2-нафтиламин, бензидин, 2-аминотиофенил, вызывающие рак мочевого пузыря у работников анилинокрасочной и резиновой промышленности; компоненты синтеза поливинилхлорида, индуцирующие опухоли печени; бис-(хлор-метил)-эфир, приводящий к возникновению рака бронхов и легких.
Наиболее опасные канцерогены относятся к нескольким классам химических веществ:
Органические соединения:
нитрозосоединения;
аминоазосоединения;
эпоксиды;
афлотоксины;
полициклические ароматические углеводороды;
гетероциклические ароматические углеводороды;
ароматические амины и амиды.
Неорганические соединения:
мышьяк;
хроматы;
кобальт;
окись бериллия.
эндогенные:
желчные кислоты;
эстрогены;
некоторые аминокслоты (тирозин, триптофан);
липопероксидные соединения.
Они образуются в организме в результате физико-химической модификации продуктов нормального обмена веществ.
Этапы химического канцерогенеза. Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста. Поэтому их называют проканцерогенами, или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами.
Считают, что конечными канцерогенами являются:
алкилирующие соединения;
эпоксиды;
диолэпоксиды;
свободнорадикальные формы ряда веществ.
По-видимому они вызывают такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут к ее трансформации в опухолевую.
Выделяют 2 взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза:
инициации;
промоции.
Этап инициации. На данном этапе происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки (такие локусы еще называют протоонкогенами).
Возможны 2 варианта взаимодействия:
геномный механизм заключается в точковой мутации протоонкогена;
эпигеномный механизм характеризуется дерепрессией неактивного протоонкогена. Под действием химических канцерогенов протоонкоген превращается в онкоген, который и обеспечивает в последующем процесс опухолевой трансформации клетки. И хотя такая клетка еще не имеет опухолевого фенотипа (ее называют латентной опухолевой клеткой), процесс инициации уже не обратим.
Инициированная клетка становится _иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality-вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений . (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).
Этап промоции. Процесс промоции индуцируют различные канцерогенные агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции:
осуществляется экспрессия онкогена;
происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой;
формируется новообразование.
Канцерогены биологической природы. К ним относят онкогенные (опухолеродные) вирусы. Роль ирусов в канцерогенезе привлекает внимание, с одной стороны, как самостоятельная проблема, а с другой стороны тем, что большое число клеточных протоонкогенов сходны с онкогенами ретровирусов.
Виды онкогенных вирусов:
ДНК-вирусы:
гены ДНК-онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки-мишени. Участок ДНК-онковируса (собственно онкоген), интегрированный с клеточным геномом, может осуществить опухолевую трансформацию . клетки. Не исключают также, что один из генов может играть роль промотора клеточного протоонкогена;
к ДНК-содержащим онковирусам относят некоторые аденовирусы паповавирусы и герпесвирусы.
Примеры:
вирус Этстайна-Барр (вызывающий лимфомы);
вирусы гепатита В и С, способны вызвать рак печени.
РНК-содержащие вирусы:
РНК-содержащие вирусы - ретровирусы. Это означает, что интеграция вирусных РНК-генов в клеточный геном происходит не непосредственно, а после образования ДНК-копий. Такая ДНК-копия может интегрироваться в геном клетки, экспрессироваться и обусловить ее трансформацию в опухолевую.
Этапы вирусного канцерогенеза:
проникновение онкогена в клетку;
включение вирусного онкогена в геном клетки;
экспрессия онкогена;
превращение клетки в опухолевую;
образование опухолевого узла.
Физические канцерогенные факторы. К ним относятся,главным образом, радиационное и УФ-излучение.
Виды физических канцерогенных агентов:
радиоактивное излучение веществ, содержащих 32 P, 131 I, 90 Sr и др.;
рентгеновское излучение;
поток нейтронов;
альфа, бета и гамма-частицы;
ультрафиолет.
У лиц, хронически, периодически или однократно подвергавшихся воздействию указанных агентов, часто возникают различные злокачественные новообразования. Так, у врачей-рентгенологов нередки лейкозы (в 8-9 раз чаще, чем у других врачей). У пациентов, лечившихся препаратами, содержащими РВ, с более высокой частотой, чем в общей популяции, возникают новообразования (например, опухоли печени у пациентов, которым неоднократно вводили рентгеноконтрастное вещество торотраст). У людей, подвергшихся воздействию ИИ при нарушении техники безопасности или во время аварий на атомных реакторах, во время ядерных испытаний, а также при бомбардировке Хиросимы и Нагасаки, онкологическая заболеваемость намного выше, чем в общей популяции.
Этапы физического канцерогенеза
Мишенью канцерогенных агентов физической природы также является ДНК. Допускается либо их прямое действие на ДНК, либо через посредники - своеобразные медиаторы канцерогенеза.
К последним относят свободные радикалы кислорода, липидов и других органических и неорганических веществ.
Первый этап физического канцерогенеза - инициация опухолевого роста. Он заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физической природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение ее структуры (генные мутации, хромосомные аберрации), либо эпигеномные изменения. Как первое, так и второе может привести к активации протоонкогенов и последующую опухолевую трансформацию клетки.
Второй этап - промоции. На этом этапе осуществляется экспрессия онкогена и модификация нормальной клетки в раковую. В результате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль.
Трансформация
Несмотря на большое число канцерогенов и разнообразие клинических форм опухолевого роста очевидно, что на уровне клетки происходит общее закономерное изменение - трансформация нормальной генетической программы в программу формирования опухолевого атипизма.
В основе опухолевой трансформации лежат стойкие изменения ДНК. При этом программа опухолевого роста становится фрагментом общей реализуемой клеткой программы, закодируемой в ее геноме.
Единый конечный результат действия канцерогенов различной природы (химической, биологической, физической) на клетки и как результат - их опухолевая трансформация, обеспечивающая нарушением взаимодействия в клеточном геноме онкогенов и антионкогенов. Стимуляция канцерогенами экспрессии онкогенов и/или депрессия антионкогенов и обеспечивает опухолевую трансформацию клеток.
Онкогены и протоонкогены
Вирусные онкогены и контролирующие клеточный цикл и пролиферацию клеточные гены имеют как сходство, так и важные отличия. В связи с этим говорят о протоонкогенах и онкогенах.
Протоонкоген - ген нормального генома; участвует в пролиферации клеток. Продукты экспрессии протоонкогенов во многих случаях важны для нормальной дифференцировки клеток и межклеточных взаимодействий. В результате соматических мутаций протоонкоген может стать онкогенным. В этом случае к имени протоонкогена может быть добавлена приставка с - (от cellular - клеточный), вирусные гомологи маркируют приставкой v - (от viral - вирусный).
Онкоген - один из генов, в обычных условиях (т.е. в качестве протоонкогена) кодирующий белок, обеспечивающий пролиферацию и дифференцировку клеточных популяций (протеинкиназы, ГТФазы, ядерные белки, факторы роста). Так, ген с-erbB кодирует рецептор фактора роста эпидермиса, а ген erbA - рецептор стероидных гормонов. У опухолевых ДНК-вирусов онкогены кодируют нормальные вирусные белки; онкогены, однако, могут спровоцировать - в случае их мутаций или активации ретровирусами - злокачественный рост.
Идентифицировано множество онкогенов (например, ras jge (опухоли мочевого пузыря); р53, мутантный ген хромосомы 17 (нормально принимает участие в репарации вызванных УФИ генных дефектов). Мутации р53 ответственны за развитие рака молочной железы, шейки матки, яичника, легкого; RET важен для морфогенетических процессов в эмбриогенезе, экспрессируется в озлокачественных С-клетках (продуцирующих кальцитонин) щитовидной железы, клетках феохромацитомы.
Малигнизирующие эффекты онкогенов могут быть усилены ретровирусами, так называющими "прыгающими" генами, мутациями.
Онкогены найдены в некоторых ДНКовых опухолевых вирусах. Они необходимы для репликации вируса (трасформирующий ген).
К онкогенам относятся также гены вируса или ретровируса, вызывающие злокачественные перерождения клетки-хозяина, но необязательные для репликации вируса.
Онкосупрессоры
Трансформированные (опухолевые) клетки делятся бесконтрольно и неограниченно долго. Онкосупрессоры, или антионкогены (например, белок р53) тормозят их пролиферацию.
Белок р53 - один из важнейших регуляторов клеточного цикла. Этот белок специфически связывается с ДНК и подавляет рост клеток в фазе G1. Он регистрирует различные сигналы при воздействиях на клетку (вирусная инфекция, гипоксия) и состояние ее генома (активация онкогенов, повреждения ДНК). При неблагоприятной информации о состоянии клетки р53 блокирует клеточный цикл до тех пор, пока нарушения не будут устранены. В поврежденных клетках содержание р53 возрастает. Это дает клетке шансы восстановить ДНК путем блокирования клеточного цикла. При грубых повреждениях р53 инициирует самоубийство клетки - апоптоз. Опухоли (практически в 50%) сопровождаются мутациями гена р53. При этом, несмотря на возможные нарушения генома (включая изменения в количестве хромосом), клетки не входят в апоптоз, а вступают в беспрерывный клеточный цикл. Репертуар мутаций гена р53 широк. Они приводят к бесконтрольному размножению клеток при раке толстой кишки, печени, легкого, пищевода, молочной железы, глиальных опухолей мозга, опухолях лимфоидной системы.
При синдроме Ли-Фромени врожденный дефект р53 является причиной высокой частоты развития карцином.
Белок р26 связывается с циклином и белками Cdk (от англ. cyclin dependent protein kinase - циклин-зависимая протеинкиназа) и блокирует вхождение клетки в S-фазу цикла. Определение р27 используют при диагностике рака молочной железы. Снижение его уровня - прогностически неблагоприятный признак.
Этапы канцерогенеза
Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования, в процессе онкогенеза условно выделяют несколько общих этапа:
На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов химической, физической и биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.
На втором этапе в результате этого взаимодействия подавляется активность онкосупрессоров и происходит трансформация протоонкогенов в онкогены. Экспрессия онкогена - необходимое и достаточное условие для трансформации нормальной клетки в опухолевую.
На третьем этапе в результате подавления активности онкосупрессоров и экспрессии онкогенов синтезируются и реализуют свои эффекты (непосредственно или с участием клеточных ферментов роста и рецепторов к ним) онкобелки. С этого момента генотипически измененная клетка приобретает опухолевый фенотип.
На четвертом этапе опухолевая клетка начинает бесконтрольно пролиферировать, что ведет к формированию новообразования (опухолевого узла).
Атипизм трансформированных клеток
Общая характерная черта трансформированных клеток - опухолевый атипизм. Опухолевый атипизм проявляется большим числом признаков, характеризующих рост, структуру, метаболизм и функции клеток.
Атипизм клеточного роста характеризуется:
атипизмом пролиферации -значительное увеличение количества делящихся клеток. В нормальных клетках оно составляет не более 5%, а в опухолях количество делящихся клеток 40-60%, а в некоторых опухолях до 100). Увеличение числа делящихся клеток ведет к быстрому нарастанию массы солидной опухоли или суммарного количества клеток (например лейкозных) при гемобластозах. К проявлениям атипизма роста клеток относят:
Атипизм деления клеток.
Атипизм созревания клеток.
Инвазивный рост.
Метастазирование.
Рецидивирование.
атипизмом дифференцировки, который заключается в частичном или полном подавлении процесса созревания (дифференцировки) опухолевых клеток;
инвазивным ростом, характеризующимся проникновением клеток опухоли в окружающие нормальные ткани. Сочетается с их деструкцией. К причинам инвазивного роста относят:
Снижение межклеточной адгезии.
Ослабевание свойства контактного торможения клеток. Уменьшение (в 3-6 раз по сравнению с нормальной тканью) сил сцепления (адгезии) между клетками опухоли и отделением в связи с этим клеток от опухолевого узла. Это обусловлено:
дефицитом в межклеточном пространстве и на поверхности опухолевых клеток молекул адгезии (например, кадгеринов, катенинов, ламинина, фибронектина, витронектина);
повышенным гидролизом органических молекул межклеточного вещества ферментами, высвобождаемыми опухолевыми и другими клетками.
Выработка клетками факторов, стимулирующего их движение.
Наличие в окружающих тканях хемотаксинов.
Увеличение электростатического отталкивания клеток. Это характеризуется увеличением отрицательного заряда внешней поверхности опухолевых клеток в связи с фиксацией на ней отрицательно заряженных радикалов и уменьшением содержания катионов (Са2+,Na+ и др.). Это и способствует электростатическому отталкиванию их друг от друга и отталкиванию от опухолевого узла.
Способность клеток к амебоидному движению. Этому способствует изменение физико-химических свойств цитолеммы (например, снижение поверхностного натяжения) и цитозоля (облегченный переход из состояния геля в золь и наоборот).
Синтез большого числа рецепторов к лигандам молекул адгезии, в том числе - к межклеточному фибронектину, ламинину базальных мембран и внеклеточного матрикса, коллагену, витронектину. Это способствует прикреплению клеток новообразования к неклеточным структурам и перемещению по их поверхности.
метаболическим атипизмом (биохимическим), который заключается в существенном изменении всех видов обмена веществ:
атипизмом обмена нуклеиновых кислот (в опухоли увеличен синтез ДНК и РНК) в результате экспрессии онкогенов и других генов опухолевой клетки. Этому способствует:
уменьшение содержания в них гистонов и других ядерных белков, выполняющих роль супрессоров синтеза ДНК;
увеличению кинетической активности ДНК и РНК-полимераз и других ферментов метаболизма нуклеиновых кислот.
атипизмом белкового обмена, который проявляется:
усилением включения аминокислот в реакции протеосинтеза (феномен "опухоль-ловушка азота");
интенсификацией синтеза различных классов белков(структурных, ферментов, онкобелков и других) при одновременном уменьшении или прекращения синтеза ряда иных белков (например, гистонов);
изменением антигенного профиля опухолей. Это обусловлено модификациями макромолекул белка. Нарушения метаболизма в новообразованиях, с одной стороны, обеспечивают реализацию большинства других проявлений их атипизма, лежащих в основе прогрессирующего опухолевого роста, а с другой - способствует активации механизмов антибластомной защиты организма, появлением у клеток опухоли антигенов не свойственных нормальным аутологическим клеткам.
атипизм обмена углеводов. Метаболизм углеводов в опухолях характеризуется рядом особенностей:
активацией реакций транспорта и утилизации клетками бластомы глюкозы (феномен-"опухоль-ловушка углеводов"). При этом выявляется 3 важных закономерности метаболизма глюкозы в опухолевых клетках:
возрастание в несколько раз включение глюкозы в реакции гликолиза;
устранение феномена торможения гликолитического окисления глюкозы в аэробных условиях (отрицательный эффект Пастера). Это обусловлено снижением активности цитоплазматической глицерофосфатдегидрогеназы при одновременной существенной активации лактатдегидрогеназы. В связи с этим в опухолевых клетках интенсивно накапливается молочная кислота;
отсутствие феномена активации потребления глюкозы в процессе тканевого дыхания при оксигенации опухолевых клеток, что свойственно нормальным клеткам.
уменьшением относительной доли тканевого дыхания при ресинтезе АТФ. Если в норме тканевое дыхание обеспечивает этот процесс на 80-85%, то в опухолях - лишь на 10-15%;
интенсификацией процесса прямого окисления углеводов в пентозофосфатном цикле.
Причины:
увеличение содержания и/или активности ферментов гликолиза в цитозоле;
повышение эффективности механизмов транспорта глюкозы в них.
Последствия:
обеспечение энергией значительно интенсифицированных пластических процессов;
существенное повышение устойчивости клеток новообразования к гипоксии и гипогликемии, а следовательно - увеличение их выживаемости;
активация реакций пентозофосфатного цикла способствует синтезу пентоз, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот.
атипизм обмена липидов проявляется:
значительным усилением утилизации ВЖК и холестерина (опухоль как "ловушка липидов");
активизацией синтеза липидных структур клеток;
интенсификацией процессов липопероксидации;
Причины:
повышение в опухолевых клетках активности и/или содержания ферментов метаболизма липидов;
подавление и/или истощение содержания в опухолях факторов антиооксидантной защиты.
Изменение липидного метаболизма в новообразованиях направлено на энергетическое и пластическое обеспечение усиленных анаболических процессов, реакций синтеза структур интенсивно делящихся бластомных клеток. Подобные отклонения в опухолях нередко сочетаются с торможением развития атеросклеротических изменений в стенках сосудов у онкологических больных.
атипизм обмена ионов и воды. В новообразованиях наблюдается избыточное (в сравнении с нормальными аутологическими тканями) накопление ряда ионов и воды, а также изменение соотношения отдельных ионов как в цитозоле бластомных клеток, так и межклеточной жидкости. Например, в ткани ряда опухолей увеличивается [К+] и [Сu2+]. Наряду с этим отмечается уменьшение уровня кальция, а в некоторых бластомах - [Na+], магния, цинка и других.
Причины:
дефекты структуры клеточных мембран;
изменение активности и содержание ферментов транспорта ионов (например, снижение активности Na+, К+-АТФазы и др.);
повышение осмотического давления в опухолевых клетках;
разрушение клеток.
Отклонения характера обмена ионов и воды в новообразованиях способствует реализации других видов атипизма: роста, функции и структуры. Это, в свою очередь, повышает приспособляемость опухоли.
атипизм обмена витаминов. Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани изучены недостаточно.
Проявления:
многие витамины интенсивно захватываются клетками бластомы. Полагают, что витамины в опухоли используются в качестве предшественников различных коферментов (как и в нормальных клетках), а также - субстратов обмена веществ и пластических процессов, обеспечивающих интенсивный рост и деление бластомных клеток;
различные опухоли являются "ловушкой" жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.
Общие признаки обменного атипизма. Помимо указанных выше особенностей отдельных направлений метаболизма, для новообразований в целом характерны некоторые общие проявления атипизма обмена веществ. К наиболее значимым среди них относят следующие:
Активное включение в метаболизм опухолей аминокислот, липидов, углеводов, ионов и других веществ (опухоль как "метаболическая ловушка"). Это обеспечивает значительное усиление (в связи с интенсивной пролиферацией бластомных клеток) пластических процессов необходимыми веществами и энергией.
Преобладание в новообразовании анаболических реакций над катаболическими.
Утрата специализации клеток новообразования по сравнению с нормальными - дифференцированными. Это связано с прекращением (или нарушением) синтеза в опухолевых клетках ряда важных для нормального метаболизма ферментов (например, глицерофосфатдегидрогеназы, что ведет к доминированию гликолитического ресинтеза АТФ).
Снижение эффективности местной регуляции обмена веществ на основе механизма обратной связи.
"Ускользание" метаболизма новообразований от системных - нейрогенных и гормональных - регуляторных влияний. Последнее вызвано, в частности, существенными изменениями рецепторного и пострецепторного аппарата регуляции обмена в клетках бластомы.
Переход опухолевых клеток на более архаичные варианты механизмов регуляции: аутокринный (внутриклеточное управление метаболическими реакциями с помощью веществ, образуемых самой клеткой) и паракринный (управление с помощью веществ-цитокинов, образуемых соседними клетками).
В целом указанные и другие проявления атипизма обмена веществ в опухоли создают условия для существенного повышения ее "конкурентоспособности" и выживаемости в организме.
атипизмом функций. Обычно функции клеток новообразования снижены и/или качественно изменены, реже - повышены.
Нередко наблюдаются признаки гиперфункции как отдельных раковых клеток, так и опухоли в целом. Обычно речь идет о неадекватной потребностям организма продукции каких-либо веществ. Так, ряд гормональноактивных новообразований желез внутренней секреции в избытке синтезируют гормоны. К таким опухолям относят феохромоцитомы, кортикостеромы и альдостеромы (опухоли коркового вещества надпочечников), инсулинома (опухоль из бетта-клеток поджелудочной железы), раки щитовидной, паращитовидных и других эндокринных желез.
В некоторых опухолях выявляются признаки, не свойственные для нормальных аутологичных тканей. Так, низкодифференцированные клетки карциномы желудка иногда начинают продуцировать коллаген, рака легкого - гормоны аденогипофиза или биогенные амины. Это связано с экспрессией в опухолевых клетках генов, программирующих синтез белков, специфичных для клеток других, чем клетки опухоли, типов.
Таким образом, атипизм функции опухолей обусловливает нарушение деятельности тканей и органов, которые они поражают, а также - расстройство жизнедеятельности организма-опухоленосителя. С учетом этого в онкологии сложилось представление об опухолевой болезни.
Метастазирование
Метастазирование - одно из фатальных проявлений атипизма опухолевого роста - перенос клеток бластомы на расстояние от основного (материнского) узла и развития опухоли того же гистологического строения в другой ткани или органе.
Выделяют следующие пути метастазирования:
Лимфогенный (с током лимфы по лимфатическим сосудам). Это наиболее частый путь метастазирования опухолей, особенно карцином. Даже при небольшом размере новообразования возможен перенос его клеток по лимфатическим сосудам и фиксация их в регионарных и отдаленных лимфоузлах.
Гематогенный (с током крови по кровеносным сосудам). Этим путем чаще метастазируются клетки сарком.
Тканевой или имплантационный. Метастазирование таким путем осуществляется при соприкосновении опухолевой клетки с поверхностью нормальной ткани или органа (например, при контакте рака желудка с поверхностью брюшины или рака легкого с плеврой); при имплантации бластомных клеток, находящихся в жидкостях организма, например, брюшной, плевральной полости, в ликворе и др., на поверхность органов, соответственно брюшной и грудной полости, спинного и головного мозга.
Смешанный путь - метастазирование по нескольким путям одновременно или последовательно.
Этапы метастзирования
Этапы лимфо- и гематогенного метастазирования следующие:
Отделение злокачественной клетки от опухоли и ее инвазия в стенку лимфатического или кровеносного сосуда (интравагинация).
Эмболия - циркуляция в лимфатических и кровеносных сосудах опухолевой клетки с последующей ее имплантацией на внутренней поверхности эндотелия стенки сосуда. Этот этап метастазирования осуществляется благодаря действию нескольких факторов:
Снижению эффективности антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты организма.
Экранированию антигенов опухолевых клеток фибриновой пленкой, образующейся на их поверхности.
Инвазия опухолевых клеток в стенку сосуда и далее – в окружающую их ткань (экстравазация).
В последующем опухолевые клетки пролиферируют и формируют еще один опухолевый узел - метастаз.
Метастазы характеризуются органной избирательностью метастазирования. Так, клетки рака легкого чаще метастазируют в кости, печень, головной мозг; рака желудка - в яичники, ткани дна таза; рака молочной железы - в кости, легкие, печень. Подобную тропность метастазирования определяют следую-
щие факторы:
специфика обмена веществ в органе;
особенности лимфо- и кровоснабжения;
низкая эффективность механизмов антибластомной резистентности;
положительный хемотаксис.
Рецидивирование новообразования - повторное его развитие того же гистологического строения на прежнем месте после его удаления или деструкции. Причиной этого процесса являются опухолевые клетки, оставшиеся в ткани при неполном удалении новообразования, либо в связи с предшествующим внедрением отдельных клеток бластомы в окружающую нормальную ткань.
Допускается также возможность внедрения в геном нормальной клетки в зоне роста новообразования содержащего онкогены участка ДНК из разрушившихся при хирургическом удалении или хемо- и лучевой терапии клеток бластомы. Повторное развитие опухоли нередко характеризуется ускоренным ее ростом. Это является результатом, с одной стороны, повреждения местных тканей в ходе хирургического или иного вмешательства, а с другой - снижения эффективности факторов системы иммунобиологического надзора.
Опухолевая прогрессия
Изменения в геноме, приводящие к трансформации нормальной клетки в опухолевую - лишь первый этап на пути дальнейшей модификации генома. В генетической программе, ставшей опухолевой, постоянно происходят изменения, в основе которых лежат следующие мутации. Это проявляется:
фенотипически изменением биохимических, морфологических, электорофизиологических и функциональных признаков опухоли;
изменениями различных свойств клеток бластомы, которые происходят независимо друг от друга, т.к. мутации каждого отдельного гена автономны;
сроками изменений свойств разных клеток бластомы, которые сильно варьируют. Поэтому признаки их появляются и изменяются без какой-либо закономерной хронологии;
тем, что при опухолевой прогрессии создаются клоны клеток с самой различной комбинацией признаков (феномен клональной селекции бластомы). В связи с этим разные субклоны клеток одного новообразования могут весьма существенно отличаться друг от друга;
модификациями в геноме опухолевой клетки, которые наследуются, т.е. передаются дочерним клеткам.
Таким образом, опухолевая прогрессия - генетически закрепленное, наследуемое опухолевой клеткой и необратимое изменение одного или нескольких свойств клетки.
Процесс опухолевой прогрессии способствует высокой приспособляемости новообразований и создает условия для нарастания степени их атипизма и, следовательно - их злокачественности.
Взаимодействие опухоли и организма осуществляется при участии всех физиологических систем - нервной, эндокринной, иммуно-биологического надзора, кровообращения и других.
Результат взаимодействия опухоли и организма может проявляться:
гибелью бластомных клеток. Это наблюдается наиболее часто. В организме эти клетки, как правило сразу же обнаруживаются и уничтожаются при участии факторов системы иммуно-биологичесго контроля;
латентным "дремлющем" состоянием опухолевых клеток, которые делятся и образуют сравнительно небольшой клон, не имеющих стромы. Трофика их обеспечивается диффузией веществ из межклеточной жидкости и они,как правило, не инвазируются в окружающую нормальную ткань. Поэтому такую форму опухолевого роста обозначают как неинвазивную ("рак на месте"- cancer in situ. Подобное состояние может наблюдаться в течение ряда лет. Оно может завершиться либо гибелью клеток бластомы (при активации системы иммуно-биологического котроля), либо интенсификацией ее роста - приобретением способности к инвазии в окружающие ткани, метастазированию;
прогрессирующем формированием новообразования с нарастанием степени его атипизма. В этом случае выделяют:
Местные эффекты новообразования:
инвазивный рост, сдавливающий и деструктирующий окружающие нормальные ткани, нарушающий микрогемо- и лимфомикроциркуляцию, что приводит к развитию недостаточности ткани или органа;
образование и выделение в межклеточную жидкость метаболитов, биологически активных веществ (гормонов, факторов роста, ферментов, иммунодепрессантов и др.), способных вызывать дисфункцию органов;
подавление активности местных факторов системы иммуно-биологического контроля (фагоцитирующих клеток, лифоцитов, лизоцима, интерферронов и др., что способствует прогрессии опухолевого роста и развитию воспаления.
Системное влияние новообразования проявляется развитием ряда общих неспецифических синдромов (паранеопластических):
кахексия;
иммунопатологические состояния.
Кахексия у онкологических больных характеризуется общей слабостью и значительной потерей массы тела.
Ее причины:
поглощение опухолевыми клетками субстратов метаболизма, что существенно расстраивает обмен веществ в организме;
интоксикация организма продуктами распада опухоли и окружающих ее тканей;
избыточное образование макрофагами и моноцитами факторов некроза опухолей, который усиливает катаболизм липидов в организме, поэтому его еще называют кахектином;
снижение аппетита из-за опухолевой интоксикации и психической депрессии пациентов;
болевой синдром (при распаде опухоли, сдавление ею окружающих тканей или прорастании в них);
кровотечение из распадающейся ткани новообразования или аррозированных стенок сосудов при инфильтрации опухолью;
нарушения питания, пищеварения и всасывания веществ в желудке и/или кишечнике при развитии в них опухолей или их метастазов.
Иммунопатологические состояния. У онкологических больных часто развиваются различные инфекции вследствие наличия у них своеобразного синдрома приобретенного иммунодефицита.
Причины:
Антигенная перегрузка иммунной системы различными белками, образующимися при распаде опухолей.
Иммуносупрессивное действие избытка глюкокортикоидов, обнаруженного при росте опухолей (что связывают с развитием стрессорного состояния).
Повышение активности Т-супрессоров при росте некоторых опухолей (например, гепатом).
Дефицит субстратов, необходимых для пролиферации и дифференцировки иммуноцитов.
У онкологических больных находят и другие иммунопатологические состояния: аллергические реакции, болезни иммунной аутоагрессии, патологическая толерантность.
Другие паранеопластические синдромы:
Психоневрологические синдромы (психозы, слабоумие, невропатии, нейро-трофические расстройства).
Эндокринопатии, которые являются результатом нарушения продукции, инкреции и эффектов гормонов, выделяемых как гормональноактивными опухолями, так и непораженными бластомой эндокринными железами.
Тромбогеморрагические синдромы.
Анемии.
Противоопухолевая защита организма
Воздействие на организм канцерогенных агентов, активация онкогенов и даже образование опухолевой клетки далеко не всегда приводят к формированию опухоли. Это возможно лишь при наличии важного условия - снижения эффективности механизмов противоопухолевой защиты, обеспечивающих антибластомную резистентность организма.
Антибластомная резистентность - свойство организма препятствовать проникновению канцерогенных агентов в клетку, ее ядро и/или их действию на геном; обнаруживать и устранять онкогены или подавлять их экспрессию; обнаруживать и разрушать опухолевые клетки, тормозить их рост.
Различают следующие механизмы противоопухолевой защиты:
Антиканцерогенные:
препятствие проникновению канцерогенов в организм, клетку, ядро;
препятствие действию канцерогенов на геном клетки.
Антимутационные:
подавление экспрессии онкогена;
обнаружение и устранение онкогена.
Антицеллюлярные:
обнаружение и устранение опухолевой клетки;
обнаружение и торможение роста опухолевой клетки.
Неиммунные механизмы (осуществляют надзор за сохранением клеточного состава организма с помощью клеток и гуморальных факторов):
канцеролитические клетки (фагоциты, естественные киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты);
фактор некроза опухолей альфа, который оказывает комплексное действие (усиливает образование активных форм кислорода макрофагами и нейтрофилами, находящимися в ткани новообразования; активирует процесс тромбообразования в микрососудах опухоли, ее ишемии и некроза; активирует секрецию лейкоцитами цитокинов с высоким канцеролитическим эффектом интерлейкина и интерферрона);
факторы аллогенного торможения и деструкции чужеродных клеток. К ним относят: факторы контактного торможения, подавляющие перемещение и пролиферацию опухолевых клеток;
альфа-липопротеины сыворотки крови и других биологических жидкостей. Доказано их прямое канцеролитическое действие в культуре опухолевых клеток. У пациентов с новообразованиями уровень их существенно снижен.
Указанные (а также некоторые другие) неспецифические антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты имеют важное значение. Однако они недостаточно эффективны. Многие опухолевые клетки способны ускользать от их действия. Поэтому важное значение в системе противоопухолевой защиты имеют специфические факторы.
Иммунные механизмы, которые реализуют клеточное и гуморальное звенья иммунитета. К ним относят:
Цитотоксические Т-лимфоциты, активированные опухолевыми антигенами. Т-киллеры оказывают двоякое действие:
при непосредственном контакте с опухолевой клеткой;
опосредованно (дистантно) путем выделения в биологические жидкости организма различных цитотоксических агентов.
Специфические антитела, вырабатываемые плазматическими клетками в связи с появлением в организме опухолевых антигенов. Цитотоксический эффект их эффективен в основном в отношении отдельных бластомных клеток (например, лейкозных). Это объясняется возможностью контакта антигенных детерминант опухолевой клетки и молекулами антигена. Клетки, находящиеся в составе опухолевого узла, мало доступны для иммуноглобулина.
Мощные антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты не всегда эффективны из-за следующих причин:
Канцерогенные агенты, вызывая опухоли, одновременно существенно подавляют и активность факторов антибластомной защиты.
Новообразование обусловливает развитие патологической толерантности к нему. Это достигается путем:
потенцирования состояния иммунодепрессии;
экранирования антигенных детерминант бластомы;
блокады рецепторов киллеров свободными (отделившимися от опухолевых клеток) антигенными структурами, а также некоторыми другими путями.
В опухолевых клетках антигенные детерминанты часто мало- нли недоступны для контакта с иммуноглобулином и специфическими Т-киллерами.
Антигены опухоли могут быть "своими" для иммунной системы, и поэтому бластомные клетки не подвергаются уничтожению. Примером могут служить обнаруживаемые в некоторых опухолях эмбриональные белки, к которым имеется физиологическая толерантность.
Клетки новообразования способны менять свой антигенный профиль. В основе этого лежит высокая степень опухолевой прогрессии, обусловленная постоянно происходящими мутациями различных генов клеток бластомы.
Патогенетические принципы профилактики и терапии
Профилактика опухолей. Ее цель:
предупредить действие на клеточный геном клеток канцерогенов;
значительно снизить их бластомогенное действие и предотвратить тем самым возникновение опухолевой клетки.
Для достижения этой цели необходимо проводить следующие мероприятия:
Снижение содержания или устранение в окружающей человека среде канцерогенных агентов с помощью совершенствования технологических промышленных, сельскохозяйственных и бытовых процессов, сопровождающихся образованием канцерогенных агентов или применением веществ, потенциально вызвать опухоли. Для этого же принимаются меры по удалению, изоляции, инактивации и разрушению канцерогенных агентов, способных вызвать новообразования, в воздухе, воде, продуктах питания, косметических средствах.
Проведение мероприятий по индивидуальной защите организма, особенно на производстве (например, с помощью специальной одежды, респираторов, дистанционных манипуляторов и др.
Повышение общей противоопухолевой защиты организма путем реализации здорового образа жизни (отказ от курения, злоупотребления алкоголем, систематизированные занятия спортом, упорядоченное питание), поддерживающего высокую активность специфических и неспецифических факторов системы иммуно-биологической защиты.
Своевременное (максимально раннее) обнаружение и ликвидацию так называемых предопухолевых состояний. К ним относятся очаги избыточной клеточной пролиферации (например, эпителия в участках хронического воспаления); гипертрофии и гиперплазии тканей при эндокринопатиях (например, в молочных железах, матке, предстательной железе). Названные и другие изменения могут быть выявлены при систематизированных и тщательно проводимых массовых профилактических осмотрах и исследованиях (диспансеризации военнослужащих), особенно у пожилых людей, а также у пациентов, страдающих нарушением функций эндокринных желез, иммунопатологическими расстройствами, имеющих профессиональные вредности и других подобных групп населения.
Принципы лечения. В настоящее время в лечении злокачественных опухолей существует 3 метода лечения:
Хирургический метод, который предусматривает удаление опухоли в пределах здоровых тканей (абластика) с использованием мер по уменьшению рассеивания и по обезвреживанию опухолевых клеток в ране (антибластика).
Химиотерапия основана на высокой чувствительности быстро делящихся клеток к повреждающим факторам. Поэтому, принимая во внимание стадию клеточного цикла большинства опухолевых клеток, применяют различные по механизму действия препараты (антиметаболиты, алкилирующие препараты, алкалоиды, антибиотики). При некоторых видах опухолей эффективной оказывается гормонотерапия с применением глюкокортикоидов (лейкозы); адрогенов и эстрогенов (рак молочной железы, предстательной железы и др.).
Лучевая терапия основана на вышеназванном принципе. При этом используются различные виды ионизирующих излучений (рентгеновское, гамма и бетта - излучение и др.).
В последние годы для лечения онкологических больных все шире используют методы активации иммунной системы с помощью иммуностимуляторов (интерферон, вакцина БЦЖ, интерлейкин-2, левамизол и др.).
Знание современных положений этиологии и патогенеза опухолевого роста позволит военным врачам четко ориентироваться не только в вопросах диагностики и лечения этого тяжелого заболевания, но грамотно и целенаправленно организовывать и проводить мероприятия, направленные на поддержание механизмов противоопухолевой защиты организма военнослужащих в условиях их служебно-боевой деятельности.
|
Скачать 4.96 Mb.