учебник по патфизу. Учебник для слушателей и курсантов военномедицинской академии и военномедицинских институтов под редакцией проф. В. Ю. Шанина
 Скачать 4.96 Mb.
|
|
Дозы фибринолитических средств для тромболизиса при тромбозе венечных артерий
Тромболитические средства разнятся по способности специфически активировать плазминоген, который в составе тромба связан с фибрином. Например, стрептокиназа такой специфичностью в достаточной мере не обладает. Поэтому действие стрептокиназы может вызвать системный фибринолиз с усиленным разрушением фибриногена, а также ростом содержания в крови токсичных продуктов деградации фибриногена. Кроме того, побочный системный эффект стрептокиназы характеризуется истощением резервов ингибиторов плазмина. Альтеплаза как тромболитическое средство на основе рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в меньшей степени обладает таким побочным системным действием и более избирательно действует на фибрин, находящийся в составе тромба. Наиболее известным средством предотвращения артериального тромбоза является ацетилсалициловая кислота. Активация и агрегация тромбоцитов - это необходимое звено патогенеза тромбоза венечных артерий как причины острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. Кроме того, активация и агрегация тромбоцитов – это необходимые звенья патогенеза тромбоза мозговых артерий. К ингибиторам агрегации и активации тромбоцитов относят нестероидные противовоспалительные средства (аспирин, индометацин и др.), дипиридамол (курантил) и тиклопидин. Эти средства называют дезагрегантами. Известна эффективность аспирина (ацетилсалициловой кислоты) в дозах 300 - 1500 мг/день для предупреждения преходящей ишемии головного мозга, инсультов и связанной с ними смерти. Кроме того, известно, что ацетилсалициловая кислота - это эффективное средство предупреждения острого инфаркта миокарда и сердечной смерти при нестабильной стенокардии. При этом аспирин снижает частоту повторных инфарктов миокарда, в частности сохраняя проходимость аортокоронарных шунтов (венозных аутотрансплантатов). Ацетилсалициловая кислота ацетилирует и инактивирует циклооксигеназу в тромбоцитах и эндотелиальных клетках. В результате в тромбоцитах падает образование эндогенного индуктора активации и агрегации тромбоцитов, а также вазоконстриктора, тромбоксана А2. Одновременно в эндотелиоцитах падает экспрессия и высвобождение простациклина. Простациклин - это эндогенный блокатор активации тромбоцитов, который расширяет микрососуды. Так как тромбоциты не синтезируют циклооксигеназы, то аспирин подавляет в них синтез тромбоксана А2 на весь период существования кровяной пластинки. Так как эндотелиоцит, обладая ядром и геномом, образует (ресинтезирует) циклооксигеназу, то угнетение образования эндотелиальными клетками простациклина подвергается обратному развитию в течение 24-36 часов. В результате начинают преобладать эффекты простациклина эндотелиоцитов. Патогенетическая цель терапии аспирином - это блокада образования тромбоксана А2 тромбоцитами при сохранении образования простациклина эндотелиальными клетками. Это идеал, которого не удается достигнуть на практике. Следует помнить о побочных эффектах аспирина:
В этой связи рекомендуют следующую дозу ацетилсалициловой кислоты - 325 мг внутрь один раз в день после еды. Из всех остальных дезагрегантов по эффективности с ацетилсалициловой кислотой может сравниться лишь тиклопидин. Тиклопидин, воздействуя на мембрану тромбоцитов, блокирует взаимодействие фибриногена и фактора Фон Виллеберанда с тромбоцитами, тем самым блокируя действие одного из главных механизмов тромбоза. В настоящее время уже доступны для клинического использования блокаторы агрегации тромбоцитов, которые оказывают свой эффект на уровне взаимодействий адгезивных молекул со своими рецепторами и лигандами на поверхности тромбоцитов (интегрелин и прочие). Возможные пути повышения эффективности системы терапии больных в состоянии острого инфаркта миокарда Внедрение тромболизиса в практику неотложной терапии при ОИМ существенно снизило летальность у соответствующего контингента больных. Тем не менее, можно считать, что доступные в настоящее время тромболитические средства не всегда своим действием полностью восстанавливают проходимость венечной артерии, обтурированной тромбом при ОИМ. Известно, что, чем в большей степени восстанавливается проходимость венечной артерии (табл. 2.5), тем меньше летальность в остром периоде ОИМ и выше выживаемость в отдаленном периоде. Таблица 2.5 Степени восстановления проходимости обтурированной тромбом венечной артерии под действием тромболитичесих средств
Наиболее эффективное из доступных тромболитических средств, ускоренный активатор тканевого плазминогена, восстанавливает ток крови по венечной артерий до третьей степени ее проходимости лишь у 54% больных. В этой связи можно считать, что тромболитическая терапия еще ждет результатов исследований, которые могут существенно повысить ее действенность. К новым тромболитическим средствам относят мутанты или варианты тканевого активатора плазминогена. Недостатки данных лекарственных средств связаны с тем, что для их активации необходимо связывание с фибрином в составе сгустка, а также подверженность инактивации под действием эндогенных ингибиторов (ингибитора активатора плазминогена – 1 и др.). Одним из направлений повышения эффективности тромболитических средств являются модуляции строения «крингл8-2» участка молекулы биоактивных молекул с тромболитическими свойствами с целью снижения очищения плазмы от экзогенного активатора тканевого плазминогена. В первые часы после реваскуляризации действуют звенья патогенеза повторного тромбоза (рис. 2.1).  Некоторое время назад внимание исследователей привлекло такое естественное тромболитическое средство как активатор плазминогена кровососущих летучих мышей. Данный экзогенный тромболитик, во многом идентичный эндогенному активатору тканевого плазминогена, по-видимому, не инактивируется ингибитором активатора плазминогена – 1. Известно, что эффективная реваскуляризация при третьей степени восстановления проходимости венечной артерии еще не гарантирует сохранения ее проходимости в течение нескольких часов, дней или лет после тромболизиса или пластики венечных артерий. Потерю проходимости венечной артерией после эффективной реваскуляризации определяют как реокклюзию. В течение трех месяцев после восстановления проходимости обтурированной тромбом венечной артерии действием тромболитических средств или интервенционной пластикой реокклюзия возникает в 30% случаев. При этом выживаемость и восстановление насосных функций левого желудочка находятся в зависимости от сохранения проходимости венечной артерии. Длительное применение ацетилсалициловой кислоты как дезагреганта или кумадина (непрямого антикоагулянта) не приводит к cнижению частоты реокклюзии после эффективной реваскуляризации в остром периоде ОИМ. В этой связи внимание было обращено на средства со свойствами прямых ингибиторов тромбина. Дело в том, что у гепарина как альтернативного по отношению к ацетилсалициловой кислоте и непрямым антикоагулянтам противосвертывающего средства есть ряд недостатков:
В этой связи особый интерес был проявлен к антикоагулянтам со свойствами прямых ингибиторов тромбина. В частности к ним относится гирудин, антикоагулянт, образуемый медицинскими пиявками. Рекомбинатный продукт, по биологическим свойствам аналогичный гирудину, (десульфатогирудин) уже прошел ограниченные клинические испытания. Данные, полученные в результате испытаний, свидетельствуют о преимуществах гирудина при его сравнении с гепарином. Гирудин был более эффективен для предотвращения повторного тромбоза после реваскуляризации с использованием ускоренного активатора тканевого плазминогена, чем гепарин. Препятствием для широкого использования гирудина с целью профилактики реокклюзии служит ассоциация его действия с высоким риском кровоизлияний в мозговую ткань. Небольшая терапевтическая широта препаратов на основе гирудина – это основная причина осторожного внедрения данных препаратов в клиническую практику. Тромбоциты – это основной эффектор тромбоза после повреждения артериальной стенки и деструкции атеросклеротической бляшки. Действие ацетилсалициловой кислоты захватывает лишь один путь метаболизма, вовлеченный в тромбогенез, путь арахидоновой кислоты. Благодаря исследованиям Collen, произведенным в начале восьмидесятых годов, стала ясной определяющая роль рецепторов фибриногена (гликопротеина IIb/IIIа) на поверхности кровяных пластинок в агрегации тромбоцитов, а также в превращении фибрино-тромбоцитарной сети в зрелый тромб. Только одно действие ацетилсалициловой кислоты не в состоянии блокировать стимулирующие эффекты коллагена и тромбина в высокой действующей концентрации на рецепторы фибриногена тромбоцитов. Поэтому было предпринято экспериментальное изучение действий различных антагонистов гликопротеина IIb/IIIа с целью изыскания способов предотвращения реокклюзии. Образованные в организме человека моноклональные антитела к гликопротеину IIb/IIIа показали себя в клинических испытаниях эффективным средством предотвращения реокклюзии после использования для тромболизиса тканевого активатора плазминогена. При этом действие их препарата (7E3) не приводило к каким-либо кровотечениям и обуславливало низкую частоту повторной ишемии. Пептид интегрелин и такие непептидные соединения как тирофибан и ламифибан блокируют рецептор фибриногена тромбоцитов таким образом, что надежно предотвращают реокклюзию и повторную ишемию. Одновременное действие 7E3 и интегрелина эффективно снижает частоту повторной ишемии после тромболизиса в остром периоде ОИМ. Не исключено, что данные синтетические антагонисты гликопротеина IIb/IIIа являются наиболее эффективными средствами предотвращения реокклюзии. Действием наиболее эффективных тромболитических средств третей степени проходимости после реваскуляризации достигают у 70-80% больных с ОИМ. Чрезпросветная чрезкожная (интервенциионная) пластика венечных артерий – это альтернатива тромболизису, которая снижает летальность в остром периоде инфаркта и частоту его осложнений. Дело в том, что посредством интервенционной пластики достигают третей степени проходимости венечной артерии более чем у 90% больных. Интервенционная пластика венечных артерий – это способ существенного повышения эффективности терапии в остром периоде ОИМ. Об этом свидетельствуют.
Следует заметить, что в особенности положительные свойства интервенционной пластики венечных артерий проявляются при ОИМ у больных пожилого возраста, при обширных инфарктах с патологическим зубцом Q и при инфарктах передней локализации, то есть при с высоком риске осложнений ОИМ. При полностью неэффективном тромболизисе или при первой степени реваскуляризации после действия тромболитических средств интервенционная пластика является абсолютно показанной для эффективной реваскуляризации, снижения зоны инфаркта и предупреждения его осложнений. Сосудистая недостаточность Патогенез атеросклероза В семидесятые годы были сформулированы основные положения теории атеросклероза, которую назвали теорией “реакции на травму”. В соответствии с данной теорией, механическое и токсическое повреждение эндотелия обнажает субэндотелиальные структуры, что обуславливает адгезию к ним тромбоцитов. Адгезия активирует тромбоциты, которые в активированном состоянии высвобождают вещества, стимулирующие тромбообразование: аденозиндифосфат, тромбин, фактор тромбоцитов III. Кроме того, активированные тромбоциты высвобождают фактор клеточного роста тромбоцитов. Высвобождение данных фактора клеточного роста и стимуляторов тромбогенеза ведет к пролиферации гладкомышечных клеток, увеличению массы межклеточного матрикса, отложению фибрина и образованию тромба в месте повреждения эндотелия, что и формирует атеросклеротическую бляшку. Современные представления о патогенезе атеросклероза во многом повторяют теории “реакции на травму”. При этом под травмой следует понимать не морфологический дефект эндотелия, а патогенное изменение функционального состояния эндотелиоцитов. Функциональное состояние эндотелиальной клетки во многом определяет образование вазоактивных веществ, строение межклеточного матрикса и секрецию факторов клеточного роста на уровне стенки сосудов. Патогенное функциональное состояние эндотелиальной клетки как инициирующий момент патогенеза атеросклероза в основном обусловлено ее реакцией на взаимодействие с окисленными атерогенными липопротеинами низкой плотности. Образование окисленных атерогенных липопротеинов связано с образованием и высвобождением свободных кислородных радикалов. Воздействие свободных кислородных радикалов на атерогенные липопротеины приводит к появлению в их составе окисленных жирных кислот и фрагментации аполипопротеина B 100. В результате таких изменений структуры липопротеина он перестает быть лигандой к рецепторам липоротеинов низкой плотности и связывается с “рецепторами-мусорщиками” на наружной клеточной поверхности эндотелиоцитов. Это обуславливает активацию эндотелиальной клетки, которая в активированном состоянии начинает активно высвобождать свободные кислородные радикалы. В активированном состоянии эндотелиальная клетка высвобождает ряд биоактивных веществ, цитокинов, прокоагулянтов и факторов клеточного роста. Гиперактивация эндотелиальной клетки через секрецию флогогенов вовлекает в воспаление мононуклеары сосудистой стенки, которые в активированном состоянии становятся клеточными эффекторами воспаления, которое в основном и патогенез атеросклероза, обуславливая альтерацию сосудистой стенки и образование атеросклеротической бляшки. Патогенез первичной артериальной гипертензии (гипертонической болезни, эссенциальной артериальной гипертензии) Умеренная-значительная первичная артериальная гипертензия представляет собой результат как устойчивого роста минутного объема кровообращения, так и стойкого возрастания общего периферического сосудистого сопротивления (артериальное давление – это прямая функция произведения минутного объема кровообращения и общего периферического сосудистого сопротивления). Минутный объем кровообращения у больных гипертонической болезнью повышен вследствие:
Общее периферическое сосудистое сопротивление у больных гипертонической болезнью повышают:
Особую роль в патогенезе первичной артериальной гипертензии играют устойчивая активация высших симпатических центров вследствие хронического отрицательного психоэмоционального стресса и повышенная действующая концентрация ангиотензина – II. Рост концентрации ангиотензина – II происходит в результате прямой нервной адренергической стимуляции почечной паренхимы при хроническом отрицательном психоэмоциональном стрессе. Высокая действующая концентрация ангиотензина – II повышает уровень активации высших симпатических центров. Ангиотензин – II, действуя как вазоконстриктор и фактор клеточного роста гладкомышечных клеток сосудистой стенки и кардиомиоцитов, повышает экспрессию геномом эндотелиоцитов другого вазоактивного пептида с аналогичными свойствами, эндотелина-1. Эндотелин-1 – наиболее сильный из эндогенных вазоконстрикторов и вызывает выраженный рост содержания ионизированного кальция в цитозоле гладкомышечных клеток экспериментальных животных. Нельзя отрицать, что наследственная предрасположенность к гипертонической болезни может складываться из:
Первичный альдостеронизм – это состояние, обусловленное повышенной секрецией альдостерона клетками доброкачественной аденомы надпочечников. При этом действующая концентрация растет вне какой-либо связи с активацией ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма, то есть без роста активности ренина в плазме циркулирующей крови. Влияние альдостерона на эпителиоциты канальцев нефрона обуславливает:
Определяющее звено патогенеза при синдроме Кушинга – это повышенная секреция кортизола. Кортизол оказывает на адренорецепторы сердца и сосудистой стенки пермиссивное действие. При усиленном воздействии на данные рецепторы кортизола они в наибольшей степени чувствительны к своим эндогенным лигандам (катехоламинам). Кортизол обладает свойствами минералкортикоида. Поэтому при синдроме Кушинга растет суммарное действие минералкортикоидов на эпителиоциты канальцев нефрона, не связанное с активацией ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма, то есть развивается первичный альдостеронизм. Первичный альдостеронизм повышает объем внеклеточной жидкости. Патогенез обмороков, постуральной и ортостатической гипотензии Обморок как клинический синдром характеризуют мышечная слабость, артериальная гипотензия и потеря сознания. Непосредственно перед обмороком больной всегда находится в вертикальном положениию. Исключением является обморок вследствие атриовентрикулярной блокады второй и третьей степени (приступы Адамса-Стокса). Под ортостатической артериальной гипотензией понимают снижение как систолического, так и диастолического артериального давления не меньше, чем на 20 мм рт. ст., при переходе тела в вертикальное положение. Постуральная артериальная гипотензия - это снижение артериального давления, обусловленное изменением положения тела. Постуральная гипотензия при поздних сроках беременности возникает в положении лежа на спине, в котором матка сдавливает вены таза и брюшной полости. В результате преднагрузка сердца снижается таким образом, что развивается артериальная гипотензия. При миксоме левого предсердия и тромбе на ножке той же локализации обморок и постуральная гипотензия могут возникнуть в положении сидя, в котором подвижные опухоль и тромб перемещаются и закрывают левое атриовентрикулярное отверстие. Вне зависимости от происхождения ортостатической артериальной гипотензии ее клиническая картина всегда одна и та же:
При симпатикотоническом типе ортостатической артериальной гипотензии минутный объем кровообращения падает в такой степени, что, несмотря на компенсаторно усиленную адренергическую стимуляцию емкостных и резистивных сосудов, артериальное давление аномально снижается (табл.2.6). Таблица 2.6 Патогенетическая классификация симпатикотонической постуральной артериальной гипотензии
Таблица 2.6. (продолжение)
Таблица 2.6. (продолжение)
При симпатолитическом типе ортостатической артериальной гипотензии (табл. 2.7) она представляет собой следствие блокады в каком-либо из звеньев рефлекторной дуги симпатических рефлексов, направленных на предотвращение снижения артериального давления вследствие перевода тела в вертикальное положение. Чаще всего у больных симпатолитическая артериальная гипотензия возникает вследствие побочного действия лекарств, блокирующих синаптическую передачу в симпатических ганглиях и возбуждение альфа-один-адренорецепторовы, а также влияющих на высвобождение норадреналина из нервных окончаний. Часто недостаточная эффективность симпатических рефлексов, обеспечивающих постоянство артериального давления вне зависимости от положения тела, обусловлена системными типовыми патологическими процессами, обусловленными длительной гиподинамией (в том числе и в горизонтальном положении), голоданием и др. Следует заметить, что длительная гиподинамия в горизонтальном положении предрасполагает к артериальной гипотензии любого происхождения. Таблица 2.7 Симпатиколитическая артериальная гипотензия
Таблица 2.7. (продолжение)
Синдром идиопатической ортостатической артериальной гипотензии составляют ортостатическая артериальная гипотензия, сухость кожи как следствие низкого потооделения, аномальная стабильность частоты сердечных сокращений, усиление периферических рефлексов (элемент денервационного синдрома), нарушение регуляции мочеиспускания (недержание мочи) при нормальных когнитивных функциях. У части больных возникает импотенция. Особенно часто данный синдром сочетается с паркинсонизмом. Морфопатогенез синдрома у части больных составляет дегенерация симпатических нервов и ганглиев. Следствиями низкой системной адренергической стимуляции при данном синдроме является низкий уровень активации ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма и аномально сниженная концентрация катехоламинов в циркулирующей крови. |