учебник по патфизу. Учебник для слушателей и курсантов военномедицинской академии и военномедицинских институтов под редакцией проф. В. Ю. Шанина
 Скачать 4.96 Mb.
|
|
[(4Ми+ЗЮ+2П+С)х(Пл+1)]:[(Л+Мо)х(Э+1)], где Пл, Ми, Ю, П, С, Л, Мо, Э - соответственно процентное содержание плазматических клеток, миелоцитов, юных, палочкоядерных, сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов. Рост ЛИИ выше 1,1 у хирургических больных обычно свидетельствует о воспалении, протекающем в очаге острой гнойной инфекции. Функционирование нейтрофилов как клеточных эффекторов острого воспаления Уже давно известна главная функция полиморфонуклеарных лейкоцитов (нейтрофилов, полиморфонуклеаров) - поиск, поглощение и уничтожение через биохимическое расщепление чужеродных веществ, у частиц и микроорганизмов. Полиморфонуклеары как клеточные эффекторы воспаления могут поглощать и подвергать расщеплению остатки омертвевших клеток (продукты цитолиза). Функционирование нейтрофилов как эффекторов острого воспаления может разрушать ткани организма, клетки которых переродились в такой степени, что система иммунитета уже не признает их «своими». При ряде критических состояний и типовых патологических процессов (сепсис, состояние после тяжелых ранений и травм, тяжелая респираторно-циркуляторная гипоксия, ишемия, распространенные нарушения периферического кровообращения как причина «полиорганной» недостаточности и др.) системная адренергическая стимуляция, потерявший защитный характер интенсивный выброс цитокинов-флогогенов активированными макрофагами и иммунокомпетентными клетками, активация эндотелиоцитов и рост экспрессии их тромбогенного потенциала, а также замедление кровотока на периферии вызывают во многих органах в той или иной степени выраженное воспаление, не имеющее биологической цели. При воспалении, лишенном биологической цели, то есть защитно-приспособительного значения, функционирование нейтрофилов как основного клеточного эффектора воспаления часто происходит без эндоцитоза, но приводит к повреждениям тканей и разрушению структурно-функциональных единиц органов. Все сказанное о нейтрофилах как о клеточных эффекторах острого воспаления относится и к клеткам, составляющим систему мононуклеарных фагоцитов, которые также могут выступать в роли эффекторов воспаления.Функционирование нейтрофилов как клеточных эффекторов острого воспаления складывается из двух основных этапов (табл. 9.1). Эффективная воспалительная реакция в ответ на инфицирование и некробио-тические изменения тканей невозможна без локальной аккумуляции лейкоцитов. Ключевым этапом аккумуляции лейкоцитов в очаге острой воспалительной реакции является адгезия (лат. adgesio - прилипание) лейкоцитов к эндотелиальным клеткам. Адгезия зависит от появления и содержания на поверхности эндотелиальных клеток и нейтрофилов эндотелиально-лейкоцитарных адгезивных молекул (ЭЛАМ). При этом определенная эндотелиально-лейкоцитарная адгезивная молекула на поверхности эндотелиоцита представляет собой лиганду к рецептору на наружной мембране нейтрофила в виде комплементарной ЭЛАМ, и наоборот. В частности к ЭЛАМ относят селектины. Выделяют два вида селектинов, L- и Е-селектины, которые присутствуют на плазматической мембране нейтрофилов и других фагоцитов. Функция селектинов эндотелиоцитов - это распознавание и связывание углеводных соединений (гликоконьюгатов) на поверхности нейтрофилов. Вторая разновидность ЭЛАМ на поверхности нейтрофилов - это сходные по строению с иммуноглобулинами молекулы (эндотелиальные межклеточные адгезивные молекулы 1 и 2). Общее название для второго после селектинов вида поверхностных рецепторов нейтрофила, ответственных за их адгезивные свойства, - интегрины. Идентифицировано пять видов интегринов. Наибольшее значение для адгезии как для этапа функционирования нейтрофила в качестве клеточного эффектора воспаления из интегринов имеют три гетеродимера, состоящие из общей бета- и трех альфа-цепей. Таблица 6.1 Этапы функционирования нейтрофилов как клеточных эффекторов острого воспаления
Рост содержания цитокинов в циркулирующей крови (фактор некроза опухолей, интерлейкины и др.) вследствие патогенной системной активации мононуклеарных фагоцитов и иммунокомпетентных клеток при сепсисе и системной воспалительной реакции (СВР) вызывает экспрессию ЭЛАМ на поверхности эндотелиальных клеток и на наружной мембране нейтрофилов и моноцитов. При нарушениях микроциркуляции как неизбежном элементе СВР, тяжелых травматической и раневых болезней, при которых гиперцитокинемия выступает звеном патогенеза системного патологического раневого процесса, экпрессия ЭЛАМ приводит к адгезии лейкоцитов циркулирующей крови к эндотелиальным клеткам. Адгезия активирует эндотелиоциты как клеточные эффекторы воспаления. Они высвобождают флогогены-хемоаттрактанты и вместе с активированными лейкоцитами запускают острую воспалительную реакцию в органах и тканях, удаленных от первичного локуса воспаления. Такое лишенное защитного значения воспаление приобретает чисто патогенный характер и служит одной из причин множественной системной недостаточности. С участием селектинов происходит неокончательная адгезия нейтрофилов к эндотелию. При этом они как бы катятся по поверхности эндотелиоцита при возвратнопоступательном движении лейкоцитов на внутренней поверхности стенки сосуда. Интегрины осуществляют «твердое» прикрепление лейкоцитов к эндотелию. Нарушение адгезивных свойств фагоцитирующих лейкоцитов, в частности связанное с низкой экспрессией на их поверхности ЭЛАМ, ведет к неспособности лейкоцитов накапливаться в очаге воспаления и уничтожать в нем все чужеродное. В результате возникают частые гнойные инфекции. Это характерно для двух наследственных заболеваний, при которых недостаточна экспрессия ЭЛАМ на поверхности лейкоцитов, для синдромов недостаточности адгезии лейкоцитов I и II. При синдроме недостаточности адгезии I на поверхности лейкоцитов нет или недостаточно содержание общей бета-цепи интегринов, без чего невозможна нормальная экспрессия всех гетеродимеров-интегринов на наружной клеточной поверхности. При синдроме недостаточности адгезии лейкоцитов II наружная поверхность эндотелиальных клеток не содержит лиганды к интегринам как к рецепторам наружной поверхности лейкоцитов. Кроме того, адгезивные свойства лейкоцитов с фагоцитарными функциями снижают такие генетически детерминированные заболевания фагоцитарной системы как болезнь накопления гликогена и дефицит специфических гранул нейтрофилов. Одновременное снижение способности нейтрофилов к хемотаксису и падение их адгезивной способности происходит вследствие многих хронических грибковых, вирусных и бактериальных инфекций. После выхода в интерстиций нейтрофил перемещается в направлении к большему содержанию в нем медиаторов воспаления, которые называют хемоаттрактантами. Иными словами, хемотаксис полиморфонуклеара к объекту эндоцитоза происходит в соответствии с градиентами концентраций хемоаттрактантов. Хемотаксис - это ориентированное движение микроорганизмов, растений и животных, а также отдельных клеток под влиянием химических веществ. Хемоаттрактанты, кроме свойства обуславливать движение поли-морфо- и мононуклеаров, обладают способностью индуцировать адге-зию нейтрофилов к эндотелию, усиливать их краевое стояние и вызывать агрегацию полиморфонуклеаров в просвете микрососудов. При воспалении в значительных массивах некробиотически измененных тканей организм не может локализовать очаг острой воспалительной реакции. В результате ее медиаторы-хемоаттрактанты выходят в циркулирующую кровь. Это ведет к системной адгезии полиморфонуклеаров к эндотелиоцитам, особенно выраженной на посткапиллярном уровне. Дело в том, что эндотелиальные клетки, выстилающие просвет венул, обладают среди всех эндотелиоцитов наибольшей адгезивной способностью. Распространенные в пределах всего организма адгезия нейтрофилов к эндотелиоцитам и агрегация полиморфонуклеаров в микрососудах могут быть звеньями патогенеза множественной системной («полиорганной») недостаточности. Одновременно во многих органах и тканях под влиянием поступивших из очага воспаления и из вторично активированных мононуклеаров и иммунокомпетентных клеток в циркулирующую кровь цитокинов (фактор некроза опухолей, интерлейкин-1 и др.) растет экспрессия ЭЛАМ на поверхности эндотелиоцитов и лейкоцитов. У больного с такой реакцией иммунной системы, как это бывает в первые-третьи сутки после тяжелых травм, во внутренних органах сохраняются нарушения периферического кровообращения при точечном цитолизе. Цитолиз ведет к высвобождению в интерстиций циклических нуклеотидов, обладающих свойствами эндогенных хемоаттрактантов. Все это вызывает воспаление, направленное на уничтожение собственных омертвевших клеток и замещение дефектов ткани. Вторичная альтерация при таком во многом лишенном биологического смысла воспалении разрушает структурно-функциональные элементы органов эффекторов функций, вызывая множественную системную недостаточность. Биологический смысл наличия у циклических нуклеотидов свойств хемоаттрактантов - это индукция ими острой воспалительной реакции, которая после высвобождения циклических нуклеотидов погибшими клетками, направлена на уничтожение организмом собственных нежизнеспособных клеточных элементов. Функция эндогенных хемоатграктантов есть и у фракций системы комплемента, в особенности у С5а. Через хемоаттрактивные свойства своих фракций система комплемента, атакующая после активации патогенные микроорганизмы, усиливает неспецифическую защитную реакцию иммунной системы, вызывая острое воспаление. Если некробиоти-ческие изменения тканей приводят к активации системы комплемента по альтернативному пути, то фракции системы комплемента как хемоат-трактанты вызывают острое воспаление, направленное на уничтожение омертвевших клеток и элиминацию их остатков. Свойствами хемоаттрактантов обладают и иммуноглобулины, образующие на поверхности объектов эндоцитоза комплексы антиген-антитело. Благодаря функционированию хемоаттрактантов, через неспецифическую воспалительную реакцию усиливается специфический иммунный ответ. Бактериальный эндотоксин, взаимодействуя с клетками иммунной системы, усиливает высвобождение ими цитокинов-хемоаттрактантов, что служит одним из звеньев патогенеза системной воспалительной реакции. Лизосомальные ферменты, в том числе высвобождаемые активированными полиморфонуклеарами, при воздействии на сыворотку крови и могут быть звеньями патогенеза множественной системной («полиорганной») недостаточности. Одновременно во многих органах и тканях под влиянием поступивших из очага воспаления и из вторично активированных мононуклеаров и иммунокомпетентных клеток в циркулирующую кровь цитокинов (фактор некроза опухолей, интерлейкин-1 и др.) растет экспрессия ЭЛАМ на поверхности эндотелиоцитов и лейкоцитов. У больного с такой реакцией иммунной системы, как это бывает в первые-третьи сутки после тяжелых травм, во внутренних органах сохраняются нарушения периферического кровообращения при точечном цитолизе. Цитолиз ведет к высвобождению в интерстиций циклических нуклеотидов, обладающих свойствами эндогенных хемоаттрактан-тов. Все это вызывает воспаление, направленное на уничтожение собственных омертвевших клеток и замещение дефектов ткани. Вторичная альтерация при таком во многом лишенном биологического смысла воспалении разрушает структурно-функциональные элементы органов эффекторов функций, вызывая множественную системную недостаточность. Биологический смысл наличия у циклических нуклеотидов свойств хемоаттрактантов - это индукция ими острой воспалительной реакции, которая после высвобождения циклических нуклеотидов погибшими клетками, направлена на уничтожение организмом собственных нежизнеспособных клеточных элементов. Функция эндогенных хемоатграктантов есть и у фракций системы комплемента, в особенности у С5а. Через хемоаттрактивные свойства своих фракций система комплемента, атакующая после активации патогенные микроорганизмы, усиливает неспецифическую защитную реакцию иммунной системы, вызывая острое воспаление. Если некробиоти-ческие изменения тканей приводят к активации системы комплемента по альтернативному пути, то фракции системы комплемента как хемоат-трактанты вызывают острое воспаление, направленное на уничтожение омертвевших клеток и элиминацию их остатков. Свойствами хемоаттрактантов обладают и иммуноглобулины, образующие на поверхности объектов эндоцитоза комплексы антиген-антитело. Благодаря функционированию хемоаттрактантов, через неспецифическую воспалительную реакцию усиливается специфический иммунный ответ. Бактериальный эндотоксин, взаимодействуя с клетками иммунной системы, усиливает высвобождение ими цитокинов-хемоаттрактантов, что служит одним из звеньев патогенеза системной воспалительной реакции. Лизосомальные ферменты, в том числе высвобождаемые активированными полиморфонуклеарами, при воздействии на сыворотку крови и Необходимое условие фагоцитоза - это адгезия микроба, или фагоцитируемой частицы на поверхности нейтрофила или макрофага. Адгезия как этап в филогенетическом отношении древней воспалительной неспецифической реакции происходит через взаимодействие углеводных остатков, входящих в состав наружной клеточной мембраны микроба и адгезивных молекул плазматической мембраны фагоцита. Иными словами, в основе неспецифической иммунной адгезии лежит взаимодействие рецепторов поверхности фагоцита, которые обладают свойством связываться с элементами наружной клеточной мембраны, общими для многих микробов. Адгезия активирует актин-миозиновую систему фагоцита, что приводит к обхвату фагоцитируемой частицы или клетки выпячиваниями наружной клеточной мембраны, псевдоподиями. По мере присоединения друг к другу близлежащих рецепторов наружной клеточной мембраны фагоцита плазматическая мембрана надвигается на фа-гоцитируемую клетку или частицу до тех пор, пока частица не будет полностью заключена в вакуоль, которую называют фагосомой. В течение минуты после образования фагосомы цитоплазматические гранулы сливаются с ней и изливают в нее свое содержимое. Заключенный в фагосому микроорганизм подвергается действию целого ряда бактерицидных механизмов, связанных с действием содержимого гранул поли-морфонуклеаров. Действие этих механизмов приводит к биохимической деградации частиц, перемещенных в ходе эндоцитоза внутрь клетки. Адгезию нейгрофилов и других фагоцитов к объекту фагоцитоза ускоряют и усиливают биоактивные молекулы, получившие название оп- сонипов (греч. орsoniоп - снабжение пищей). Опсонинами могут быть иммуноглобулины. Через синтез и секрецию иммуноглобулинов, которые как антитела специфичны по отношению к антигенам объектов эндоцитоза, первичный и (или) вторичный иммунный ответ с участием иммунокомпетентных клеток повышает эффективность защитной реакции острого воспаления. При иммунной адгезии относительно стабильный по структуре фрагмент молекулы иммуноглобулина Рс связывается со своим рецептором на поверхности фагоцита. Вариабельный по структуре фрагмент молекулы иммуноглобулина РаЬ фиксируется на объекте фагоцитоза, .образуя на его поверхности с комплементарным РаЬ анти-«геном иммунный комплекс. Таким образом, осуществляется связывание активированного полифорфонуклеара с объектом эндоцитоза. Иммуноглобулины - это специфические опсопины, которые соединяются с одним определенным антигеном на поверхности объекта фагоцитоза. Если причиной воспаления служит инвазия в организм бактерий, поверхностные антигены которых в прошлом уже стимулировали систему иммунитета, то эффективность защитной реакции острого воспаления особенно велика. Ее повышает специфический вторичный иммунный ответ, который в частности состоит в быстро нарастающей секреции иммунокомпетентными клетками комплементарных к антигенам бактерий иммуноглобулинов-опсонинов. Способность нейтрофилов и моноцитов к эндоцитозу снижают некоторые острые и хронические инфекционные заболевания и аутоиммунные патологические процессы. Падение способности полиморфонуклеаров и мононуклеарных фагоцитов к эндоцитозу может быть связано со снижением содержания иммуноглобулинов-опсонинов в сыворотке крови. Это обычное следствие врожденного или приобретенного В-клеточного иммунодефицита. В частности это бывает у больных с хроническим сепсисом, при котором избыточная стимуляция клональной экспансии иммунокомпетентных клеток приводит к приобретенному иммунодефициту с недостатком иммуноглобулинов-опсонинов в сыворотке крови. Следующим этапом уничтожения чужеродного в ходе острого воспаления через эндоцитоз является дегрануляция. Она заключается в слиянии фагосомы, содержащей объект эндоцитоза, с лизосомами и в образовании фаголизосомы. В фаголизосоме происходят уничтожение и деструкция объекта. Первым в фагосому попадает содержимое специфических (вторичных гранул), содержащих лизоцим, лактоферрин, белок, связывающий витамин В и другие вещества с прямым или опосредованным бактерицидным действием. Затем в фагосому попадает содержание первичных (азурофильных гранул), которые содержат ряд гидролаз. Уничтожение объектов эндоцитоза, которое в случае фагоцитоза патогенных микроорганизмов составляют прекращение их жизнедеятельности и биохимическая деградация, происходит через действие кисло-родзависимых и кислороднезависмых механизмов. При действии кисло-родзависимых механизмов происходит окисление кислорода НАДФН оксидазной системой, образующей активные формы кислорода, обладающие сильным бактерицидным действием. Кислороднезависимое уничтожение объекта фагоцитоза происходит вследствие высокой концентрации протонов в фаголизосоме, активности в ней гидролаз, а также эффекта бактерицидных протеинов и пептидов. Среди них своим бактерицидным действием выделяются дефензины, то есть белки со структурой, насыщенной аргинином, которые обладают способностью встраиваться в липидный бислой наружной клеточной мембраны, вызывая резкий рост ее проницаемости в участке внедрения для обычно не мигрирующих через мембрану осмолей. В результате гипергипратация клеток служит причиной их цитолиза. Процесс эвдоцитоза и уничтожения его объекта происходит одновременно и взаимозависимо с респираторным взрывом. Под респираторным взрывом понимают резкое увеличение потребления кислорода для образования бактерицидных свободных кислородных радикалов со снижением напряжения (парциального давления) кислорода в клеточном эффекторе воспаления, осуществляющем эндоцитоз. При этом значительно снижается напряжение кислорода в его цитозоле. Стимулом для респираторного взрыва служит контакт с объектом фагоцитоза или высокие концентрации хемоаттрактантов в очаге воспаления. Образование свободных кислородных радикалов при респираторном взрыве может вызвать цитолиз самого фагоцита и служит фактором вторичной альтерации, в том числе и потерявшей приспособительно-защитное значение. Индукция респираторного взрыва обычно происходит одновременно с дегрануляцией. Начальный этап респираторного взрыва -это потеря одного электрона молекулярным кислородом (Оз), что превращает его в супероксид О2. Это происходит через активность связанной с клеточными мембранами оксидазы. Другая основная инициирующая реакция респираторного взрыва - это соединение протонов, высвобождаемых при реакции гексозомонофосфатного шунта, с кислородом, что образует перекись водорода. Образование свободных кислородных радикалов, характеристика которых дана в главе, посвященной ишеми-ческой болезни сердца, при респираторном взрыве фагоцитов в очаге воспаления протекает через спонтанную дисмутацию и с участием ферментов миелопероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы. |