учебник по патфизу. Учебник для слушателей и курсантов военномедицинской академии и военномедицинских институтов под редакцией проф. В. Ю. Шанина
 Скачать 4.96 Mb.
|
|
Предупреждение анафилаксии Аллергены попадают во внутреннюю среду, форсируя барьеры слизистых оболочек. На уровнях слизистых оболочек дендритные клетки осуществляют захват и переработку аллергенов. В дальнейшем продукт переработки, пептид с небольшими размерами молекулы, «представляется» Т-лимфоцитам, не хранящим информации о взаимодействии иммунной системы с каким-либо антигеном. Данные лимфоциты называют «наивными», то есть не обладающими поверхностными рецепторами, специфическими по отношению к определенному продукту переработки иммуногена (аллергену, антигену). В результате взаимодействия «наивных» Т-лимфоцитов с пептидом начинается дифференциация. По ходу дифференциации лимфоциты трансформируются в определенную разновидность Т-лимфоцитов хелперов (Th2)). Хелперы Th2 образуют и высвобождают ряд цитокинов. Действия данных цитокинов вызывают образование B-лимфоцитами иммуноглобулинов E. Кроме того, цитокины, высвобождаемые Th2, воздействуют на тучные клетки, базофилы и эозинофилы, превращая их в эффекторы аллергического воспаления. Хелперы Th1 своими действиями запускают механизмы клеточного антибактериального иммунитета и угнетают аллергические реакции посредством влияния на хелперы Th2 цитокина хелперов Th1 интерферона-гамма. Полагают, что в основе аллергических болезней лежит недостаточное относительно секреции проаллергических цитокинов хелперами Th2 образованиe интерферона – гамма. Недостаточность действующей концентрации во внутренней среде интерферона – гамма обуславливает повышенное высвобождение хелперами Th2 проаллергических цитокинов (медиаторов анафилаксии) и немедленные реакции повышенной чувствительности. Инвазия во внутреннюю среду бактериальных антигенов в ранние периоды онтогенеза обуславливает антигенную стимуляцию наивных Т-лимфоцитов до хелперов Th1, образующих и высвобождающих интерлейкин 12 и интерферон- гамма. Интерлейкин 12 и интерферон-гамма действуют как факторы торможения образования и высвобождения хелперами Th2 проаллергических цитокинов, интерлейкинов 3,4,5, 6, 9, 13, а также колониестимулирующего фактора макрофагов и гранулоцитов. Если в ранние периоды онтогенеза не происходит определенной стимуляции бактериальными антигенами наивных Т-лимфоцитов для дифференциации до хелперов Th1, то число данных хелперов в организме в последующие периоды онтогенеза является недостаточным для подавления секреции медиаторов анафилаксии хелперами Th2 действиями интерлейкина 12 и интерферона- γ). Существует «гигиеническая» гипотеза приобретения организмом свойства анафилаксии. Согласно «гигиенической гипотезе», рост частоты аллергии и анафилаксии в развитых странах связан с тем, что в течение последних десятилетий способы элиминации бактериальных патогенов из внутренней среды и среды обитания младенцев стали излишне эффективными. Свою патогенную роль тут играет широкое превентивное использование антибиотиков. В результате не происходит оптимальной антигенной стимуляции наивных Т-лимфоцитов для дифференциации до хелперов Th1 в ранний и определяющий становление системы иммунитета период онтогенеза. Некоторые почвенные и непатогенные сапрофиты (Mycobacteriumvaccaeetcetera) обладают антигенами, способными к стимуляции «наивных» T-лимфоцитов для их дифференциации до Th1. Полагают, что парентеральное введение во внутреннюю среду препаратов на основе антигенов сапрофитов почвы может вызывать дифференциацию наивных лимфоцитов до хелперов Th2, подавляя секрецию проаллергических цитокинов для устранения аллергической астмы. Дендритные клетки позвоночных распознают дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) бактерий, идентифицируя ее множественные открытые последовательности нуклеотидов цитозина и гуанозина. Аналогичная синтетическая ДНК также распознается дендритными клетками. После распознавания дендритные клетки действуют на наивные лимфоциты таким образом, что они дифференцируются до Th1 хелперов, которые высвобождают интерферон-гамма. В настоящее время изучается эффективность иммунопрепаратов на основе синтетической ДНК для повышения числа клеток клона Th1 с целью устранения аллергических астмы и ринита. Иммуноглобулины Е фиксируются на тучных клетках и базофилах с участием рецепторов FcRI, находящихся на поверхности данных клеток. Образование связей между данными рецепторами происходит посредством присоединения эпитопов аллергена к паратопам иммуноглобулинов Е, связанных своими фрагментами Fc c FcRI. Это ключевой момент индукции высвобождения тучными клетками и базофилами медиаторов анафилаксии. Рецептор FcRI составляется цепью, обладающей высоким сродством к иммуноглобулинам Е, двумя γ цепями, участвующие в передачи информации клетке, а также β цепью, регулирующей передачу информации. В эксперименте было показано, что моноклональные антитела к иммуноглобулинам Е тормозят связывание данных антител с цепями рецептора FcRI. В результате становится невозможным образование мостиков на поверхности тучных клеток и базофилов, состоящих из иммуноглобулинов Е и аллергена, и устраняется способность организма к анафилаксии. Препараты на основе антител к иммуноглобулинам Е обладают рядом благотворных действий в терапии бронхиальной астмы:
Можно считать, что определенные пептидные последовательности части молекулы иммуноглобулинов Е, которая связывается с α цепью рецептора FcRI, представляют собой мишени для моноклональных антител, которые составят действующую основу иммунных антиаллергических препаратов. Детальное определение роли медиаторов анафилаксии (гистамин, простагландины и лейкотриены), в патогенезе реакций повышенной чувствительности первого типа заставило начать поиск средств, тормозящих образование медиаторов или блокирующих их действие. Первым в ряду таких средств был кромогликат натрия. Однако эффективность кромогликата натрия в угнетении секреции тучными клетками медиаторов анафилаксии можно считать недостаточной. В настоящее время идентифицированы поверхностные клеточные белки, которые содержат тирозиновые элементы, способные к инактивации иммунорецепторов тучных клеток и базофилов. Под действием данных белков активируются энзимы, дефосфорилирующие бета и гамма цепи FcRI. В результате дефосфорилирования связывание рецепторов между собой мостиками, состоящими из иммуноглобулинов E и аллергена, становится невозможным. Не исключено, что данные белки явятся действующей основой иммунологических препаратов для лечения больных с анафилаксией. Напомним, что аллергия представляет собой гиперэргическое извращение иммунной антипаразитарной реакции. Насекомые как паразиты человека по ходу эволюции приобрели способность образовывать и высвобождать биоактивные вещества, угнетающие клональную экспансию Th2 лимфоцитов и соответственно высвобождение проаллергических цитокинов. Кроме того, биоактивные вещества паразитов могут быть антагонистами медиаторов антипаразитарных реакций, которые одновременно являются медиаторами анафилаксии. Соответствующей способностью обладают такие паразиты как твердый клещ Rhihipicephalus appendiculatus, паразитирующий на женском организме. Слюна паразита содержит три белка, связывающих гистамин. В настоящее время выделены гены данных белков и получены их продукты. Данные белки in vitro ослабляют действие тучных клеток и базофилов как клеточных эффекторов анафилаксии. Интерлейкин 4 и его гомолог интерлейкин 13 играют ведущую роль в экспрессии клеточными эффекторами анафилаксии аллергогенных свойств. Их действия на клетки реализуются через эффекты передатчика сигнала (сигнального трансдьюсера) и активатора транскрипции (англ., signaltransducerandactivatoroftranscription, STAT). Основное предназначение интерлейкина 4 – это обеспечение стабильности фенотипа хелперов Th2 (табл. 12.1). Таблица 12.1 Эффекты проаллергических цитокинов
Примечание: - отсутствие соответствующей активности; + умеренная активность; ++ выраженная активность Препарат на основе рекомбинантной цепи рецептора интерлейкина 4 предотвращает немедленные реакции повышенной чувствительности у экспериментальных животных и устраняет атопическую бронхиальную астму у больных. Предположительно данный препарат связывает проаллергический цитокин во внутренней среде. Интерлейкин 13 – это эндогенный лиганд одного из двух подтипов рецептора интерлейкина 4. Поэтому продукт претерпевшего две мутации гена интерлейкина 4, который обладает высоким сродством ко всем подтипам рецептора интерлейкина 4, выступает антагонистом проаллергических цитокинов при их рецепторных взаимодействиях. Тем самым препарат на основе рекомбинантного интерлейкина 4 устраняет анафилаксию. Интерлейкин 5 – это цитокин, высвобождаемый Th2-лимфоцитами, который является медиатором эозинофилии и местного накопления эозинофилов при реакциях повышенной чувствительности. Действие моноклональных антител к интерлейкину 5 снижает мобилизацию эозинофилов из костного мозга в легкие, что планируют использовать для устранения аллергической и атопической бронхиальной астмы. Относительно недавно было открыт кластер цитокинов, относящихся к семейству хемокинов СС. Цитокины данного семейства (эотаксины MCP-1, MCP-3, MCP-4 и хемокин RANTES) обладают относительно эозинофилов свойствами мощных хемоаттрактантов. Все они являются лигандами поверхностного клеточного рецептора CCR-3. Моноклональные тела с эпитопами комплементарными к паратопам CCR – 3 (сами по себе или при одновременном действии антител к интерлейкину 5) могут заблокировать аллергическую реакцию системной и локальной эозинофилии. Вакцины на основе ДНК в настоящее время используют для индукции образования аллергена организмом самого больного, что приводит к наиболее выраженной и устойчивой иммунологической толерантности к антигену, вызывающему анафилаксию. В настоящее время получен препарат, в котором ДНК гена главного аллергена лесных орехов защищена от энтеральной дигестии хитозаном, полисахаридом естественного происхождения. Наночастицы полисахарида фиксируются на поверхности интестинальных эпителиоцитов, что усиливает кишечную абсорбцию ДНК главного аллергена. В эксперименте было показано, что данные препараты при попадании во внутреннюю среду энтеральным путем вызывают толерантность к главному аллергену лесных орехов. Неизвестно, смогут ли данные препараты вызывать толерантность при уже приобретенной анафилаксии. Известно, что препараты ДНК такого рода могут устранять сезонный аллергический ринит. Патогенез анафилактической реакции Необходимым условием образования иммуноглобулинов Е как начального звена патогенеза анафилаксии является переработка иммуногена дендритными клетками или мононуклеарными фагоцитами. В результате переработки иммуногена становится возможным взаимодействие аллергена (антигена) с лимфоцитами-хелперами, которые генерируют сигнал В-клеткам к образованию иммуноглобулинов Е. Сигнал В-клеткам во многом осуществляется с участием интерлейкина-4. Иммуноглобулины Е как гомоцитотропные антитела своими относительно постоянными по строению фрагментами связываются с рецепторами на поверхности тучных клеток и базофилов. При последующих попаданиях аллергена во внутреннюю среду на поверхности тучных клеток и базофилов образуются «мостики», состоящие из аллергена и гомоцитотропных антител. Образование «мостиков» служит причиной высвобождения тучными клетками и базофилами медиаторов анафилаксии:
Гистамин вызывает расширение артериол и венул, повышая проницаемость стенок микрососудов. В результате резко возрастают гидростатическое давление в капиллярах и объем ультрафильтрации. Когда концентрация гистамина в крови становится выше уровня 2,5 нг/мл, снижение общего периферического сопротивления, вызванное действием гистамина, обуславливает падение диастолического артериального давления. Гистамин обладает отрицательными инотропным и хронотропным действиями, которые ослабляются эффектами антагонистов Н1 и Н2 рецепторов. Простагландин D2 образуется исключительно тучными клетками, действуя на периферии как вазодилататор. Лейкотриены С4 и D4 образуются как базофилами, так и тучными клетками, вызывая спазм артериальных сосудов системного кровообращения и системы венечных артерий. Кроме того, лейкотриены являются мощными бронхоконстрикторами. В результате бронхоконстрикции, вызванной действием лейкотриенов, снижается динамическая податливость легких. Фактор активации тромбоцитов синтезируется тучными клетками, вызывает дилатацию венул и повышает проницаемость стенок микрососудов кожи. Брадикинин также можно считать медиатором анафилаксии. Брадикинин и другие кинины, действующие в патогенезе анафилаксии, вызывает дилатацию сосудов на периферии и констрикцию сосудов в системе венечных артерий. Базофилы и тучные клетки содержат фермент со свойствами калликреина. Калликреин – это фермент, отщепляющий брадикинин от кининогена. Не исключено, что звеном патогенеза анафилаксии является высвобождение энзима со свойствами калликерина тучными клетками и базофилами. Данный энзим резко повышает концентрацию брадикинина во внутренней среде. Активация кининовой системы при анафилаксии вызывает контактную активацию фактора Хагемана. Предположительно активация фактора, связанная с кининогенезом, служит одним из звеньев патогенеза ДВС, характеризующего состояние анафилаксии. Рост концентрации медиаторов анафилаксии во внутренней среде вызывает звенья патогенеза анафилактического шока:
При анафилактическом шоке начинают быструю массивную внутривенную инфузию кристаллоидного и коллоидного растворов в две вены (центральную и периферическую) с целью неотложного устранения критического дефицита преднагрузки сердца. Каждые пять минут анафилактического шока внутривенно вводят 5 мл раствора адреналина (1 : 10 000). Действием экзогенного катехоламина восстанавливают сократимость сердца, повышают общее периферическое сосудистое сопротивление и ослабляют бронхоконстрикцию. Полагают, что при анафилактическом шоке внутривенная инфузия допамина со скоростью в диапазоне 5-10 мкг х кг-1 х мин-1 повышает минутный объем кровообращения и объемную скорость тока крови в системах венечных, мозговых и мезентериальных артерий. Реакции второго типа (гуморальные цитотоксические реакции) Основу реакций повышенной чувствительности второго типа составляет гибель клеток, связанная с образованием на их поверхности комплексов антиген- антитело. Такие клетки могут разрушаться в результате межклеточных взаимодействий с мононуклеарными фагоцитами, наружная поверхность которых содержит рецепторы к Ре-фрагментам иммуноглобулинов G и соответствующей части молекулы фракции системы комлемента СЗЬ. При этом иммуноглобулины G и фракция системы комплемента функционируют в качестве опсонинов (см. главу, посвященную воспалению). Кроме того, при реакциях повышенной чувствительности второго типа клетки разрушаются в результате активации системы комплемента по классическому пути, начальным этапом которой является образование на поверхности атакуемой клетки комплекса антиген-антитело. Клетки с фиксированными на их поверхности иммуноглобулинами G при реакциях повышенной чувствительности второго типа могут также уничтожаться через взаимодействие с нейтрофилами, а также К-клетками. Одним из клеточных эффекторов реакции повышенной чувствительности второго типа являются К-клетки (киллеры). Это большие гранулярные лимфоциты, через функционирование которых происходит антитело-зависимая и не связанная с активацией системы комплемента реакция цитолиза клеток, покрытых иммуноглобулинами G. В основе цитолитического действия К-клеток лежит внедрение в наружную клеточную мембрану атакуемой клетки белкового полимера киллеров перфорина. Перфорин содержат «маленькие темные органеллы» киллеров. Полимеризацию перфорина внутри киллеров и перфорацию полимером их плазматической мембраны предотвращает белок протектин, который содержат К-клетки. В результате перфорации наружной клеточной мембраны атакуемой клетки перфорином в нее из внеклеточного сектора устремляются катионы натрия и вода. Отек клетки и рост давления в ней инициируют неконтролируемый процесс клеточной гибели. К-клетки участвуют в уничтожении и элиминации патогенных микроорганизмов, а также малигнизированных и инфицированных клеток, принадлежащих организму больного. Реакции повышенной чувствительности второго типа во многом составляют патогенез системной реакции в ответ на переливание крови несовместимой с организмом реципиента. Они обуславливают связаннное с генерацией соответствующих иммуноглобулинов организмом реципиента разрушение пересаженных тканей. При гемолитической болезни новорожденных эритроциты младенца разрушаются после фиксации на поверхности красных кровяных клеток антител матери к эритроцитарным резус-антигенам ребенка. При аутоиммунных заболеваниях, приводящих к гемолитической анемии и разрушению базальных мембран почечных клубочков, также действует механизм реакций повышенной чувствительности второго типа. Когда молекулы лекарственных средств или продукты их биотрансформации присоединяются к поверхности эритроцитов или тромбоцитов в качестве гаптенов, то антигенная стимуляция системы иммунитета приводит к гуморальной цитотоксической реакции, которая обуславливает гемолиз и разрушение кровяных фракция системы комплемента функционируют в качестве опсонинов (см. главу, посвященную воспалению). Кроме того, при реакциях повышенной чувствительности второго типа клетки разрушаются в результате активации системы комплемента по классическому пути, начальным этапом которой является образование на поверхности атакуемой клетки комплекса антиген-антитело. Клетки с фиксированными на их поверхности иммуноглобулинами G при реакциях повышенной чувствительности второго типа могут также уничтожаться через взаимодействие с нейтрофилами, а также К-клетками. Одним из клеточных эффекторов реакции повышенной чувствительности второго типа являются К-клетки (киллеры). Это большие гранулярные лимфоциты, через функционирование которых происходит антитело-зависимая и не связанная с активацией системы комплемента реакция цитолиза клеток, покрытых иммуноглобулинами G. В основе цитолитического действия К-клеток лежит внедрение в наружную клеточную мембрану атакуемой клетки белкового полимера киллеров перфорина. Перфорин содержат «маленькие темные органеллы» киллеров. Полимеризацию перфорина внутри киллеров и перфорацию полимером их плазматической мембраны предотвращает белок протектин, который содержат К-клетки. В результате перфорации наружной клеточной мембраны атакуемой клетки перфорином в нее из внеклеточного сектора устремляются катионы натрия и вода. Отек клетки и рост давления в ней инициируют неконтролируемый процесс клеточной гибели. К-клетки участвуют в уничтожении и элиминации патогенных микроорганизмов, а также малигнизированных и инфицированных клеток, принадлежащих организму больного. Реакции повышенной чувствительности второго типа во многом составляют патогенез системной реакции в ответ на переливание крови несовместимой с организмом реципиента. Они обуславливают связаннное с генерацией соответствующих иммуноглобулинов организмом реципиента разрушение пересаженных тканей. При гемолитической болезни новорожденных эритроциты младенца разрушаются после фиксации на поверхности красных кровяных клеток антител матери к эритроцитарным резус-антигенам ребенка. При аутоиммунных заболеваниях, приводящих к гемолитической анемии и разрушению базальных мембран почечных клубочков, также действует механизм реакций повышенной чувствительности второго типа. Когда молекулы лекарственных средств или продукты их биотрансформации присоединяются к поверхности эритроцитов или тромбоцитов в качестве гаптенов, то антигенная стимуляция системы иммунитета приводит к гуморальной цитотоксической реакции, которая обуславливает гемолиз и разрушение кровяных пластинок. Таково ведущее звено патогенеза ятрогенной болезни как гемолитическая анемия, представляющая собой побочный эффект фенацетина и других лекарственных средств. Реакции повышенной чувствительности третьего типа (образование иммунных комплексов) Аллергические реакции третьего типа обусловлены циркуляцией с кровью и накоплением во внеклеточных пространствах иммунных комплексов антиген-антитело. Отложение значительного количества иммунных комплексов во внеклеточных пространствах тканей ведет к быстрой и интенсивной активации в них системы комплемента по классическому пути. При активации системы комплемента высвобождаются ее фракции в качестве хемоаттрактантов и медиаторов воспаления (см. главу, посвященную воспалению). Это ведет к выходу в ткани из кровяного русла полиморфо- и мононуклеаров, а также лимфоцитов в качестве клеточных эффекторов воспаления. Реализация алгоритма воспаления как сугубо патогенной реакции повреждает ткани и разрушает органы-эффекторы. В частности в местах отложения иммунных комплексов происходит агрегация тромбоцитов с образованием микротромбов и выделением вазоактивных аминов. Кроме не имеющего биологического смысла воспаления, повреждения тканей обуславливает так называемый реактивный лизис, когда активированные фракции системы комплемента С5-С7, вступая в соприкосновение с поверхностью соседней клетки, связывают фракции системы комплемента С8 и С9, активация которых служит причиной цитолиза. В местах преципитации иммунных комплексов активация мононуклеарных фагоцитов крови и тканей весьма устойчива, так как после эндоцитоза мононуклеарам не сразу удается лизировать комплексы антиген-антитело. При высоком уровне содержания антител в сыворотке крови преципитат комплексов антиген-антитело образуется в месте проникновения антигена во внутреннюю среду организма. Давно известна кожная реакция, в основе которой лежит данная реакция гиперчувствительности (реакция Артюса). Морис Артюс обнаружил, что внутрикожное введение растворимого антигена кроликам с высоким содержанием в крови антител, образующих преципитаты вместе с данным антигеном, вызывает эритему кожи и ее отек, которые достигают максимума через 3-8 ч. В последующем отек и эритема подвергаются обратному развитию. Реакции повышенной чувствительности третьего типа возникают в результате длительной стимуляции системы иммунитета избытком антигена. Длительную стимуляцию системы иммунитета антигеном обуславливают хронические инфекции или потеря иммунологической толерантности к аутоантигенам. Длительная стимуляция системы иммунитета аллергеном при его небольшом избытке относительно массы антител и числа их паратопов может привести к циркуляции с кровью и отложению комплексов антиген-антитело в тканях. Судьба растворимых и циркулирующих с кровью иммунных комплексов во многом связана с активацией системы комплемента по классическому пути. При этом небольшие растворимые комплексы связывают фракции системы комплемента СЗЬ. В результате блокируется реакция преципитации комплексов и их отложение в тканях, которая происходит через взаимодействие фрагментов Fс иммуноглобулинов, входящих в состав комплексов антиген-антитело. Небольшие растворимые иммунные комплексы, связанные с фракцией комплемента СЗЬ, присоединяются к поверхности эритроцитов, на которой имеются рецепторы к данной фракции системы комплемента. После попадания растворимых иммунных комплексов в селезенку вместе с эритроцитами они подвергаются там лизису через функционирование мононуклеаров селезенки. При относительной недостаточности системы комплемента растворимые иммунные комплексы накапливаются в тканях, в сосудах, коже и почках, что обуславливает их патологические изменения через чисто патогенное воспаление. Иммуннокомплексные болезни - это группа заболеваний, которые объединяет связь с комплексами антиген-антитело, циркулирующими с кровью, которые при небольшом относительном преобладании массы и числа эпитопов антигена над числом и массой циркулирующих антител откладываются в микрососудах органов с наибольшей объемной скоростью кровотока (почки и др. органы, «фильтрующие» кровь при системном кровообращении). При иммуннокомплексных заболеваниях отложение комплексов антиген-антитело в тканях приводит к активации системы комплемента по классическому пути, что определяет рост концентрации хемоаттрактантов в месте отложения комплексов и реализацию в данном локусе алгоритма сугубо патогенного воспаления. Реализация алгоритма воспаления приводит в месте тканевых повреждений к фагоцитозу нейтрофилами и мононуклеарами, дегрануляции тучных клеток и базофилов циркулирующей крови, а также обуславливает активацию Т-лимфоцитов-супрессоров (антиген кластерной дифференциации СD8) через их межклеточные взаимодействия с антиген-презентирующими клетками. В местах тканевых отложений иммунных комплексов организм пытается подвергнуть их деструкции и элиминации через функционирование иммуноцитов, поверхность которых содержит рецепторы к Fc-фрагменту соответствующих иммуноглобулинов и фракции системы комплемента СЗ. У всех иммунокомплексных болезней латентный период весьма значителен. Дело в том, что необходимым условием развития болезней данного генеза является приобретение системой иммунитета способности вырабатывать антитела, образующие иммунные комплексы, при длительной стимуляции системы иммунитета соответствующим антигеном. В патогенезе иммунокомплексных заболеваний критическое значение имеет размер иммунных комплексов. Большие по размерам комплексы нерастворимы и быстро разрушаются и элиминируются через реакцию системы иммунитета. Небольшие комплексы циркулируют с кровью, не преципитируя в тканях и не вызывая реакции системы иммунитета. Поражения различных тканей при иммунокомплексных болезнях в частности приводят к воспалению суставов, гломерулонефриту, миокардиту, поражениям кожи, которые могут обуславливать язвы, пурпуру и крапивницу. Воспаление селезенки может привести к перисплениту. При отложении иммунных комплексов в микрососудах ишемия клеток обуславливает цитолиз. Гломерулонефрит вследствие иммунокомплексного поражения почек как синдром складывается из артериальной гипертензии, олигурии, гематурии и почечных отеков. Миокардит вызывает застойную сердечную недостаточность, которую обостряет недостаточная экскреция натрия и воды почками при гломерулонефрите. Системная иммунная реакция при иммунно-комплексных заболеваниях приводит к спленомегалии, лихорадке, а также обуславливает лимфаденопатию и эозинофилию. Интенсивный расход фракций системы комплемента при её активации в местах отложения иммунных комплексов обуславливает их патологически низкое содержание в сыворотке крови. Иммунокомплексный механизм повреждений ткани во многом составляет патогенез таких болезней как системная красная волчанка, узелковый периартериит, склеродерма, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Бехчета, болезни Рейтера и Вегенера, синдром Сегрена, а также других заболеваний в основе морфопатогенеза которых лежит поражение соединительной ткани через воспаление, индуцированное отложением в межклеточных пространствах преципитатов иммунных комплексов. К иммунокомплексным поражениям тканей и органов ведет длительная стимуляция системы иммунитета у больных вирусным гепатитом типа В, инфекционным мононуклеозом, цитомегаловирусной инфекцией, подострым склерозирующим панэнцефалитом, лихорадкой Денге, инфекционным менингитом, гонорреей, сифилисом и проказой. Длительную стимуляцию системы иммунитета как причину иммунокомплексных болезней может обусловить злокачественный клеточный рост. Кроме того, иммунокомплексные заболевания могут быть следствием хронических воспалительных заболеваний легких и кишечника. Морфопатоенез рассеянного склероза также отчасти составляется иммунокомплексным воспалением в соответствующих отделах центральной нервной системы. Первичный билиарный цирроз, синдром Шанляйн-Геноха, тромбоцитопеническая пурпура - это также во многом иммунокомплексные заболевания. Следует заметить, что данный список иммунокомплексных болезней является далеко не полным. Реакции повышенной чувствительности четвертого типа (реакции замедленной гиперчувствительности, патологические иммунные реакции, опосредованные клетками) Реакции этого типа обусловлены патогенными межклеточными взаимодействиями сенсибилизированных Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров) и активированных клеток системы мононуклеарных фагоцитов, вызванных длительной стимуляцией системы иммунитета бактериальными антигенами, при которой возникает относительная недостаточность системы иммунитета организма элиминировать из внутренней среды бактериальные возбудители инфекционных заболеваний. Данные реакции повышенной чувствительности обуславливают туберкулезные каверны легких, их казеозный некроз и общую интоксикацию у пациентов с туберкулезом. Кожный грануломатоз при туберкулезе и проказе в морфопатогенетическом отношении во многом составляется реакциями повышенной чувствительности четвертого типа. Наиболее известный пример реакции повышенной чувствительности четвертого типа - это реакция Манту, развивающаяся в месте внутрикожного введения туберкулина больному, организм и система которого сенсибилизированы к антигенам микобактерий. В результате реакции образуется плотная гиперемированная папула с некрозом в центре, которая появляется только через несколько часов (замедленно) после внутрикожного введения туберкулина. Формирование папулы начинается с выхода из сосудистого русла в межклеточные пространства мононуклеарных фагоцитов циркулирующей крови. Одновременно начинается эмиграция из сосудистого русла полифорфонуклеаров. Затем инфильтрация нейтрофилами спадает, и инфильтрат начинает преимуще ственно состоять из лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов. Этим реакция Манту отличается от реакции Артюса, при которой в месте поражения накапливаются преимущественно полиморфонуклеарные лейкоциты. При реакциях повышенной чувствительности четвертого типа длительная стимуляция антигенами сенсибилизированных лимфоцитов приводит в местах патологических изменении тканей к патологически интенсивному и длительному высвобождению Т-хелперами цитокинов. Интенсивный выброс цитокинов в локусах тканевых повреждений обуславливает гиперактивацию находящихся там клеток системы мононуклеарных фагоцитов, многие из которых в гиперактивированном состоянии образуют тяжи эпителиоидных клеток, а некоторые сливаются между собой с образованием гигантских клеток. Макрофаги, на поверхности которых экспонированы бактериальные и вирусные антигены могут уничтожаться через функционирование Т-киллеров (натуральных киллеров). Реакция повышенной чувствительности четвертого типа индуцируется распознаванием чужеродного бактериального антигена сенсибилизированными по отношению к нему Т-хелперами. Необходимое условие распознавания - взаимодействие индукторов с антигенами экспонированными на поверхности антиген-презентирующих клеток после эндоцитоза и переработки мононуклеарными фагоцитами чужеродных им-муногенов. Еще одно необходимое условие - экспонирование антигенов в комплексе с молекулами I класса из главного комплекса тканевой совместимости. После распознавания антигена сенсибилизированные хелперы высвобождают цитокины и, в частности интерлейкин-2, активирующий натуральные киллеры и мононуклеарные фагоциты. Активированные мононуклеарные фагоциты высвобождают протеолитические ферменты и свободные кислородные радикалы, что повреждает ткани. Натуральные киллеры составляют 75% тех больших больших гранулярных лимфоцитов, которые в свою очередь составляют 3-5% общего числа лейкоцитов циркулирующей крови. Натуральные киллеры характеризует высокое отношение массы цитоплазмы к массе клеточного ядра в ряду других лимфоцитов. Данные лимфоциты обладают способностью уничтожать различные клетки, в том числе претерпевшие вследствие инфицирования вирусами трансформацию фибробласты, клетки твердых опухолей и малигнизированные клетки миелоидного ряда, микроорганизмы, а также незрелые клеточные формы, принадлежащие костному мозгу и вилочковой железе. Под воздействием интерлей кина-2, который высвобождают Т-хелперы, натуральные киллеры активируются для высвобождения содержимого эозинофильных гранул (первичных лизосом) и интерферона, которые повышают число атакующих натуральных киллеров, их цитотоксичность и скорость цитолиза атакуемых клеток и микроорганизмов. Цитолиз клеток под воздействием цитотоксических лимфоцитов происходит не быстро (в среднем за 18 часов) и связан с устойчивой активацией протеинкиназы С киллеров. Механизм цитолиза через функционирование Т-лимфоцитов состоит в действии на атакуемые клетки образуемого и высвобождаемого киллерами белка перфорина, который после внедрения в наружную клеточную мембрану атакуемой клетки делает ее в соответствующем участке проницаемой дли натрия и воды. Известно, что активация натуральных киллеров связана с ростом экспрессии гена онкопротеина К-ras озлокачествленных клеток. Хроническую гранулему как следствие реакций повышенной чувствительности четвертого типа характеризуют локальное и отграниченное скопление в месте повреждения ткани размножающихся лимфоцитов и фибробластов, а также явления некроза. Реакции повышенной чувствительности четвертого типа обуславливают кожную сыпь при оспе, кори и лихорадке, а также сыпь, вызванную вирусом простого герпеса. При этом патологические изменения кожи - это в основном результат уничтожения цитотоксическими лимфоцитами клеток, зараженных вирусами. Кроме того, реакции повышенной чувствительности четвертого типа составляют патогенез таких инфекционных заболеваний как кандидоз, дерматомикоз, кокцидиомикоз и гистоплазмоз. При паразитарных инфекциях (лейшманиоз и шистозоматоз ) в качестве аллергенов выступают ферменты, высвобождающиеся из яиц паразитов, которые откладываются в печеночных капиллярах. При контактном дерматите антиген проникает в организм через эпидермис, где его поглощают и перерабатывают клетки Лангерганса, относящиеся к системе мононуклеарных фагоцитов. В дальнейшем клетки Лангерганса мигрируют в лимфатические узлы, где представляют антиген Т-лимфоцитам, что инициирует иммунную реакцию с участием Т-клеток. При контактном дерматите первичное звено патогенеза складывается из того, что чужеродные вещества, способные связываться с компонентами организма (предположительно с молекулами плазматической мембраны клеток Лангерганса) образуют новые антигены, антигенная стимуляция которыми и обуславливает гиперчувствительность замедленного типа. Морфопатогенез контактного дерматита в основном составляет инфильтрация мононуклеарами, которая достигает максимального уровня через 12-15 часов, приводит к отеку эпидермиса и его дефектам в виде пузырьков. Контактный дерматит может обуславливать попадание в организм некоторых химических соединений (пикрил-хлорид, хроматы, парафениламин), которые в частности являются компонентами красителей для волос, лечебных мазей, неомицина, а также солей никеля, образующихся из материала никелевых застежек ювелирных изделий. Кроме того, реакции гиперчувствительности второго типа составляют патогенез реакций повышенной чувствительности в ответ на укусы насекомых. |