учебник по патфизу. Учебник для слушателей и курсантов военномедицинской академии и военномедицинских институтов под редакцией проф. В. Ю. Шанина
 Скачать 4.96 Mb.
|
|
Глава 13. АУТОИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНЕЙ Патогенез аутоиммунных болезней характеризует образование или антител (аутоантител) или Т-лимфоцитов-эффекторов, которые реагируют с нормальными антигенами организма, повреждая его ткани и органы. Аутоиммунные болезни - это следствия нарушений иммунологической толерантности. Иммунологическая толерантность - это состояние ареактивности системы иммунитета в ответ на взаимодействие какого-либо антигена с иммунокомпетентными клетками. Аутоантигены - это нормальные антигены здорового организма, постоянно распознаваемые в качестве “своих” его иммунной системой. В основном иммунологическая толерантность по отношению к аутоантигенам поддерживается через отсутствие иммунной реакции на уровне Т- лимфоцитов-хелперов (рис. 13.1.). Следует учитывать, что В-клетки сохраняют способность вырабатывать аутоантитела в ответ на прямое взаимодействие с теми аутоантигенами, к которым есть устойчивая толерантность на уровне хелперов. Антигенной стимуляцией в обход Т-лимфоцитов-хелперов (общий механизм аутоиммунных болезней) называют индукцию аутоантигенами образования и высвобождения аутоантител при непосредственном воздействии данных антигенов на В-клетки.  Рис. 13.1. Принципиальная схема поддержания иммунологической толерантности по отношению к аутоантигену через отсутствие стимулирующих влияний со стороны аутрреактйвньйх T-xeлперов В частности, аутоантителами являются антитиреоидные антитела, действие которых вызывает аутоиммунный тиреоидит, антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте, а также к антигенам эритроцитов и тромбоцитов больного, которые циркулирует с кровью при системной красной волчанке. Свойство образовывать аутоантитела присущe нормальной иммунной системе. Его проявление в фенотипе по ходу онтогенеза приводит к аутоиммунным болезням. Иммунная система предотвращает проявление свойства аутоиммунных реакций посредством действия соответствующего клона Т-супрессоров или отсутствия действия аутореактивных хелперов на В-лимфоциты. Тем самым задерживается окончательная дифференциация В-клетки в плазматическую, образующую и высвобождающую аутоантитела. Дисбаланс влияний на В-клетки хелперов и супрессоров может привести к образованию аутоантител, Так, в основе некоторых аутоиммунных болезней (системная красная волчанка и др.) лежит снижение содержания в крови Т-лимфоцитов супрессоров как причина большей вероятности обратного развития иммунологической толерантности на уровне Т-лимфоцитов хелперов. Некоторые из экзогенных антигенов и в особенности те из них, которые имеют полисахаридную природу, способны к перекрестной реакции с аутоантигенами. В результате нормальная реакция системы иммунитета на экзогенную антигенную стимуляцию становится аутоиммунной. Каждое антитело обладает присущим только его клону строением вариабельной по молекулярной структуре части молекулы иммуноглобулина (идиотипом). Антитела, комплементарные по отношению к идиотипу, называют антиидиотипическими. Антиидиотипические антитела к идиотипам “своих” иммуноглобулинов - это аутоантитела. В частности, регуляторная роль антиидиотипических аутоантител состоит в торможении окончательной дифференциации В-клеток в ответ на стимуляцию экзогенными антигенами. Например, таким образом тормозится реакция образованна антител к столбнячному анатоксину. Антиидиотипические антитела могут участвовать в появлении аутоиммунных болезней по-разному:
Идиотип антитела - это антигенная детерминанта вариабельной по структуре части его молекулярного комплекса, определяющая специфичность иммуноглобулина определенного клона (комгглементарность по отношению к определенному антигену). Идиотии Т-клетки - это антигенная детерминанта вариабельной по структуре части ее рецептора, определяющая специфичность Т-лимфоцита-индуктора по отношению к определенному антигену. Взаимодействие антиидиотипических антител с идиотипами Т-клеток может подвергнуть обратному развитию их иммунологическую толерантность, то есть отсутствие реакции в ответ на действие аутоантигена. Идиотипы Т-клеток могут стимулировать систему иммунитета и тем самым вызывать образование антиидиотипических аутоантител. Реакция образования антиидиотипических антител к идиотипам иммуноглобулинов может быть перекрестной, то есть реакцией образования антител к идиотипам рецепторов Т-лимфоцитов. В результате идиотип-антиидиотипические взаимодействия на уровне Т-хелперов могут приводить к утрате иммунологической толерантности по отношению к аутоантигенам. Это обусловливает аутоиммунные реакции и болезни. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия как причину аутоиммунных реакций и болезней в частности вызывают:
В основе предрасположенности к аутоиммунным реакциям лежит взаимодействие экспрессии многих генов, которое предположительно приводит к гиперреактивности В-клеток в ответ на прямую стимуляцию аутоантигенами. Об этом свидетельствует связь многих аутоиммунных болезней с антигенами из главного комплекса тканевой совместимости, то есть с маркерами сцепленного наследования определенной совокупности генов иммунореактивности. Известно, что тяжелая псевдопаралитическая миастения ассоциирована (достоверно связана) с антигенами из системы лейкоцитов человека В8 (из первого класса молекул главного комплекса) и DR3 (из второго класса). Гаптены - это молекулы, которые сами по себе не способны вызвать специфическую реакцию системы иммунитета, но вызывают ее, встраиваясь в структуру поверхности иммуногена. В результате поверхность иммуногена начинает содержать эпитопы, способные к антигенной стимуляции системы иммунитета и вызывающие образование антител. Полагают, что некоторые из лекарственных средств (альфа-метилдофа и др.), находясь в связи с аутоантигенами в качестве гаптенов, меняют структуру поверхности нормальных клеток таким образом, что возникает аутоиммунная реакция. Глава 14. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Любой длительный подъем артериального давления выше верхнего предела нормальных колебаний (табл. 14.1) (артериальная гипертензия) может быть причиной заболеваний и патологических состояний сердца и сосудов. Известно, что вероятность развития ишемической болезни сердца, скрытых или явных сердечной и почечной недостаточности, а также нарушений мозгового кровообращения у взрослых людей с диастолическим артериальным давлением (АД) выше 90 мм рт. ст. в два раза выше, чем при диастолическом АД ниже 80 мм рт. ст. Таблица 14.1. Верхние пределы нормальных колебаний АД
Артериальная гипертензия - это патологическое состояние организма взрослых, обусловленное длительным подъемом систолического АД выше уровня в 140 ммрт. ст. и диастолического АД выше 90 ммрт. ст. Если диастолическое АД ниже 90 мм рт. ст., а систолическое АД выше 160 мм рт. ст., то такую артериальную гипертензию определяют как изолированную систолическую артериальную гипертензию Долгое время рост общего периферического сосудистого'сопротивления (ОПСС) считали ведущим звеном патогенеза первичной артериальной гипертензии (эссенциальной гипертензии, гипертонической болезни) у подавляющего большинства больных. В этой связи подъем диастолического АД, находящегося в прямой связи с ОПСС, признавали более неблагоприятным, чем рост систолического артериального давления. Поэтому степень тяжести артериальной гипертензии оценивали, ориентируясь на уровень диастолического артериального давления (табл. 14.2). Таблица 14.2 Классификация тяжести артериальной гипертензии в зависимости от уровня диастолического АД
В последние десятилетия была выявлена достоверная положительная связь высокого уровня систолического АД с риском осложнений артериальной гипертензии и связанных с нею заболеваний. Изолированная систолическая артериальная гипертензия у больных старше 65 лет особенно часто приводит к опасным осложнениям и болезням, причем в настоящее время нет эффективного способа ее коррекции. Поэтому тяжесть артериальной гипертензии определяют в соответствии с данными исследования как систолического, так и диастолического АД (табл. 14.3). Таблица 14.3 Классификация тяжести артериальной гипертензии
При артериальной гипертензии в стадии предболезни фармакотерапию не применяют, стремясь устранить артериальную гипертензию рациональным усилением физической активности, диетой, психотерапией и полноценным отдыхом. Большинство клиницистов-исследователей сходятся во мнении, что фармакокоррекцию артериальной гипертензии следует начинать при устойчивом подъеме диастолического АД выше 95 мм рт. ст. Причина длительного и устойчивого подъема АД выше верхнего предела диапазона нормальных колебаний у 95% больных в возрасте от 18 до 65 лет обычно остается не вполне ясной. Таких пациентов считают страдающими от гипертонической болезни, то есть первичной или эс-сенциальной (лат. еssentia - сущность) артериальной гипертензии (АГ). При эссенциальной АГ длительный и патологический подъем АД представляет собой первичное звено патогенеза болезни, саму ее сущность, а не является следствием какого-либо другого заболевания. Вторичная артериальная гипертензия представляет собой следствие заболеваний и патологических состояний с вполне ясными этиологией и патогенезом. Среди всех случаев артериальной гипертензии фиксируют следующую частоту видов вторичной АГ:
Тяжелая и крайне тяжелая артериальная гипертензия часто является вторичной относительно заболеваний почек. У 33% таких больных выявляют почечную сосудистую (вазоренальную) гипертензию. У 5% женщин, постоянно принимающих контрацептивы, содержащие эстрогены, через 5 лет от момента начала их использования диастолическое АД становится выше 90 мм рт. ст. Патогенез такой вторичной АГ остается неясным. Полагают, что эстрогены ускоряют реализацию наследственной предрасположенности к первичной гипертензии и обостряют скрытые дисфункции почек, которые становятся причинами вторичной АГ. Если АГ развивается в препубертатном периоде у детей, то ее вызывают заболевания с патологическими изменениями паренхимы почек, или она является вазоренальной. В постпубертатном периоде у детей артериальная гипертензия в большинстве случаев первична, но частота вторичной артериальной гипертензии в данный период онтогенеза все равно остается более высокой, чем у взрослых. Патогенез гипертонической болезни Артериальное давление представляет собой прямую функцию произведения минутного объема кровообращения (МОК) и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Непосредственными причинами патогенного роста артериального давления служат рост МОК и (или) подъем ОПСС. Между МОК и ОПСС существует регуляторная взаимозависимость, которая часто реализуется по принципу отрицатель ной обратной связи. Например, у многих больных с застойной сердечной недостаточностью действие ингибиторов ангиотензин-преврашающего фермента ведет к росту МОК, снижая общее периферическое сосудистое сопротивление и увеличивая фракцию изгнания левого желудочка. Функциональная система, конечным полезным приспособительным результатом которой является адекватный потребностям организма уровень АД, на пути достижения своего конечного результата как промежуточных полезных результатов достигает оптимальной величины МОК и непатогенного уровня ОПСС, соответствующих потребностям органов, тканей и клеток на периферии. Если первичный патогенный сдвиг как этиологический фактор гипертонической болезни происходит в какой-либо из двух систем, или в системе поддержания адекватного потребностям организма МОК, или в системах регуляции, ответственных за оптимальный уровень ОПСС, то он всегда приводит к изменениям функционирования и дисфункциям другой системы. Вот почему первоначальные патогенные изменения регуляции и эффекторов как причина эссенциальной АГ часто остаются не вполне ясными, и патогенез первичной артериальной гипертензии при возникновении взаимосвязанных патологических изменений МОК и ОПСС представляет собой уже не специфический механизм болезни, а типовой эндогенизированный патологический процесс. У большинства пациентов с эссенциальной АГ ведущим звеном ее патогенеза следует признать прогрессирующий от транзиторного до патогенно постоянного повышенный уровень ОПСС. У меньшей части больных всех возрастных групп эссенциальная АГ представляет собой следствие не имеющего биологического смысла возрастания МОК. На этапе развития эссенциальной гипертензии, который можно определить как стадию предболезни первичной АГ, ее признаком у больных в возрасте до 30 лет считают отсутствие реакции снижения ОПСС в ответ на физическую нагрузку. Во время физической нагрузки у людей без предрасположенности к гипертонической болезни ОПСС снижается для удовлетворения потребности в росте объемной скорости кровотока на периферии. У молодых людей с предрасположенностью к гипертонической болезни ОПСС остается на патологически высоком уровне, который можно признать нормальным только для условий покоя. При усилении АГ по мере старения у больных с эссенциальной артериальной гипертензией патологически высокий уровень ОПСС все чаще и чаще представляет собой основную причину подъема АД. По мере прогрессировании гипертонической болезни по ходу онтогенеза, когда АГ становится постоянно умеренной или тяжелой, в 70% случаев артериальная представляет собой следствие стойкого аномального возрастания ОПСС. При этом у пожилых больных МОК в условиях покоя может быть патологически снижен, и нередко возникает застойная сердечная недостаточность. В данном случае причиной падения насосной функции сердца является постоянно постнагрузка левого желудочка. Основные этапы развития гипертонической болезни в соответствии с ее нейрогенной теорией можно описать следующим образом:
Нейрогенная теория как концепция прогрессирования гипертонической болезни по мере старения вполне адекватна обычному развитию эссенциальной артериальной гипертензии по ходу онтогенеза (рис.14.1). Устойчивая активация супрасегментарных симпатических центров как следствие патогенного отрицательного эмоционального стресса и злоупотребления спиртным (алкоголь обладает центральным прессорным действием) повышает АД не только через спазм сосудов сопротивления. Кроме того, преобладание на системном уровне адренергической стимуляции вызывает констрикцию ем костных сосудов, что повышает общий венозный возврат к сердцу и соответственно МОК.  Рис. 14.1. Прогрессирование первичной артериальной гипертензии по мере старения Устойчивая активация симпатического отдела автономной нервной системы ведет к активации ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма, что еще в большей степени усиливает спазм сосудов сопротивления и вызывает АГ, задерживая в организме натрий и повышая объем внеклеточной жидкости. Рост действующей концентрации ангиотензинов в циркулирующей крови через их супрасегментарное действие потенцирует активацию и без того уже активированных симпатических центров. Усиление спазма под влиянием ангиотензинов ускоряет гипертрофию гладкомышечных элементов резистивных сосудов как причину сужения их просвета и необратимой (установившейся) АГ. Высокая активность ренина в плазме крови характерна не для всех больных с эссенциальной АГ. У 40 % больных с установившейся первичной АГ активность энзима находится в нормальных пределах или даже несколько снижена. У таких больных бессолевая диета, снижаю щая объем внеклеточной жидкости, обычно приносит хороший результат, уменьшая тяжесть АГ. При нормальной активности ренина в плазме крови у таких пациентов выявляют рост секреции альдостерона, снижение кровотока в почках, задержку в организме натрия и усиленную реакцию сосудов сопротивления на влияния ангиотензина II как вазоконстриктора. У 10% больных с ранней эссенциальной АГ определяют повышенную активность ренина в плазме крови, но артериальная гипертензия при этом не является вазоренальной. Избыточное поступление натрия хлорида в организм с пищей и напитками повышает МОК, увеличивая содержание натрия в организме как основную детерминанту объема внеклеточной жидкости и плазмы крови. Рост секреции аргинин-вазопрессина как элемент патогенного стресса и следствие активации ренин-ангиотензиновой системы также признают звеном патогенеза эссенциальной гипертензии. Системные сдвиги регуляции, которые ведут к артериальной гипертензии у больных с первичной АГ, приводят к ней, несмотря на активацию стресс-лимитирующих систем на всех уровнях. Так АГ у пациентов с гипертонической болезнью развивается, несмотря на усиленную секрецию предсердного натрийуретического пептида и интенсификацию функционирования калликреин-кининовой системы. Подавление стресс-лимитирующих систем различных уровней системными однонаправленнными и интенсивными патогенными регуляторными влияниями представляет собой одну из закономерностей развития болезней и патологических состояний. Известна наследственная предрасположенность к гипертонической болезни. Если один из родителей страдал от заболевания, то его риск у детей возрастает в шесть раз в сравнении с риском развития первичной АГ у людей, родители которых не страдали от эссенциальной гипертензии. Полагают, что наследственный фактор в развитии гипертонической болезни реализует себя через генетически детерминированные дефекты трансмембранного переноса ионов, которые обуславливают рост содержания ионизированного кальция в цитозоле миоцитов стенки резистивных сосудов. На уровне почек и всего организма определяемые генотипом нарушения трансмембранного переноса ионов ведут к задержке во внутренней среде натрия, росту преднагрузки сердца и устойчивому усиленному спазму сосудов сопротивления, которые и служат причинами АГ. Рост содержания свободного кальция в гладкомышечных элементах сосудистой стенки повышает степень сокращения и сократительную способность миоцитов стенки сосудов, что связывают с изменения ми активности переноса кальция через наружную и другие клеточные мембраны посредством функционирования Са2+ -АТФазы. Данная ионная помпа, которая выводит ионизированный кальций в межклеточные пространства, представляет собой связанную с кальмодулином Са2+-АТФазу. В настоящее время ведутся поиски той патогенной мутации, которая может лежать в основе аномальной низкой активности изоформ Са -АТФазы как причин артериальной гипертензии. Генетический фактор в развитии эссенциальной АГ может реализовать себя и через патогенную экспрессию генома эндотелиоцитов, при которой снижено образование и высвобождение ими эндогенных вазодилятаторов (оксид азота, простациклин, другие простагландины-вазо-дилятаторы и пр.). Выявить на молекулярном уровне причину первичной артериальной гипертензии как полигенной болезни представляется весьма затруднительным. Также затруднительно определить этиологию на уровне ДНК таких широкораспространенных мультифакториальных болезней человека как сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и ожирение. Трудности в попытках связать особенности определенных локусов генома человека с развитием гипертонической болезни связаны с отсутствием у болезни фенотипической специфичности, с генетической гетерогенностью ее этиологии, а также с постепенностью изменений на молекулярном уровне структурно-функциональной организации организма, которые приводят к гипертонической болезни. Полагают, что во многом генетическая предрасположенность к первичной артериальной гипертензии связана с особенностями строения гена ангиотензиногена (АТГ). О связи особенностей гена АТГ и более высокой предрасположенности к эссенциальной гипертензии у больных гипертонической болезнью, чем у представителей основной популяции, говорят следующие факты:
Недавно были высказаны предположения о том, что треонин в 235 позиции представляет собой просто маркер другой аномалии на уровне генетического материала, которая приводит к повышенной экспрессии генов АТГ. Есть основания полагать, что такая аномалия была идентифицирована и приводит к замене аденином гуанина в шестой позиции по направлению транскрипции в области промотера гена. Данная мутация обуславливает повышенный уровень базальной экспресии генов АТГ. Это повышает концентрацию АТГ в крови. Увеличенная концентрация АТГ предрасполагает к росту артериального давления через повышенное образование ангиотензина II при реципрокных системной адренергической стимуляции и активации ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма. Ожирение предрасполагает к гипертонической болезни. Гиперинсули-немия у больных с ожирением вызывает гипертрофию миоцитов сосудистой стенки как причину АГ через усиление вхождения в них аминокислот и калия. АГ, атеросклероз и гиперлипопротеинемии представляют собой факторы риска ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, причем вероятность инфаркта особенно велика, когда нарушения обмена липопротеинов выявляют одновременно с АГ. Между нарушениями липидного обмена, вызывающими атеросклероз, и АГ существует достоверная связь. У больных с гипертонической болезнью и у родственников пробанда с эссенциальной ги-пертензией выявляют значительное увеличение содержания в сыворотке крови холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотности, и липопротеинов очень низкой плотности. Это позволило отдельно выделить синдром семейной дислипидемической АГ. Факторы риска (условия развития, этиологические факторы) эссенциальной АГ хорошо известны: курение, ожирение, алкоголизм, отрицательный психоэмоциональный стресс, а также избыточное потребление натрия хлорида с пищей. Достоверные сведения об этиологии, факторах риска и патогенезе гипертонической болезни легли в основу интегративной схемы ее патогенеза (рис. 14.2) из которой следует, что среднее артериальное давление представляет собой прямую функцию произведения минутного объема кровообращения и общего периферического сосудистого сопротивления; причиной интенсификации продукции активированными эндотелиоцитами факторов роста может быть атеросклероз. .  Рис. 14.2. Синтетическая схема патогенеза гипертонической болезни |