учебник по патфизу. Учебник для слушателей и курсантов военномедицинской академии и военномедицинских институтов под редакцией проф. В. Ю. Шанина
 Скачать 4.96 Mb.
|
|
Клеточные эффекторы и медиаторы воспаления Клеточные эффекторы воспаления (флогогены) - это клетки, реализация взаимодействий между которыми, вызывает в тканях местную острую воспалительную реакцию и системные сдвиги регуляции, обмена веществ и функций, составляющие реакцию острой фазы и системную воспалительную реакцию. Медиаторы воспаления - это вещества, обладающие определенными функциями, которые, отчасти представляя собой агенты ауто-и паракринной регуляции и реализуя межклеточные взаимодействия, способны вызывать в тканях компоненты острой воспалительной реакции. Многие из флогогенов (медиаторов воспаления) вызывают компоненты острой воспалительной реакции, активируя ее основные клеточные эффекторы, полиморфонуклеарные лейкоциты. Роль нейтрофилов как ключевого клеточного эффектора острого воспаления особенно видна при острой воспалительной реакции, вызванной образованием в тканях иммунных комплексов антиген-антитело. Известно, что воспаление, инициирующим моментом которого является образование иммунных комплексов, значительно ослабевает при нейтропении, то есть при снижении содержания нейтрофилов в циркулирующей крови. Иммунные комплексы запускают воспаление через нейтрофилы, наружная поверхность которых содержит рецепторы к относительно стабильной по структуре части молекулы иммуноглобулинов (Ре-фрагмент). Взаимодействие соответствующих рецепторов наружной поверхности нейтрофилов с Ре-фрагментом активирует полиморфонуклеары. Активированные нейтрофилы выделяют массу флогогенов, в частности обладающих свойством вызывать тромбоз микрососудов. Тромбоз сосудов через ишемию вызывает быстрый некроз прилежащих к обтурированным сосудам тканей и формирование полиморфонуклеарных инфильтратов в очагах их некробиотических изменений. Эволюционно воспаление формировалось в первую очередь как неспецифическая защитная реакция уничтожения потенциально патогенных микроорганизмов после их проникновения во внутреннюю среду организма. Сам по себе богатый арсенал фагоцитов, фиксированных в тканях и циркулирующих с кровью, еще не гарантирует надежной защиты организма от болезнетворных бактерий, попадающих во внутреннюю среду из внешней, и эффективных уничтожения и элиминации из внутренней среды всего чужеродного посредством эндоцитоза. Для того, чтобы при воспалении произошел эндоцитоз, необходимы: а) сближение фагоцита и объекта фагоцитоза (патогенного микроорганизма в том числе); б) адгезия микроорганизма на поверхности фагоцита; в) активация плазматической мембраны фагоцита как инициирующий момент эндоцитоза. Некоторые из патогенных микроорганизмов в качестве потенциальных объектов эндоцитоза на своей поверхности содержат лиганды к поверхностным рецепторам нейтрофилов, другие высвобождают хемоаттрактанты и биоактивные вещества, активирующие наружную мембрану фагоцита. Если чужеродный потенциальный объект эндоцитоза не обладает такими свойствами, то в дело вступает система комплемента, функционирование которой реализует три необходимых условия эндоцитоза при воспалении. Комплементом называют белковый комплекс, состоящий примерно из 20 протеинов, которые присутствуют в плазме крови и в интерстиции (фракции системы комплемента). Больше всего в сыворотке крови содержится фракции системы комплемента СЗ (1,2 г/л). Активация системы комплемента - это алгоритмизированный процесс, состоящий из рада последовательных реакций, продукт каждой из которых служит катализатором последующего этапа активации (следующей реакции). Поэтому для системы комплемента характерен быстрый многократно усиленный ответ на действие первичного стимула ее активации. Это частное проявление общей биологической закономерности потенциально патогенной избыточности защитных реакций в сравнении с силой действия стимулов, их вызывающих. Данная закономерность определяет способность защитных реакций к превращению в звенья патогенеза болезней, патологических процессов и состояний. Так избыточная и на уровне всего организма активация системы комплемента является одним из звеньев патогенеза системной воспалительной реакции, разрушающей структурно-функциональные единицы эффекторов функциональных систем. В физиологических условиях в плазме крови и интерстиции происходит постоянное и очень медленное расщепление СЗ с образованием его продукта СЗb или аналогичной по функциям молекулы. В присутствии ионов магния СЗb, соединяясь с другим элементом системы комплемента фактором В, образует молекулярный комплекс. В составе молекулярного комплекса фактор В расщепляется одним из ферментов плазмы крови фактором В. В результате образуется молекулярный комплекс СЗbВb, представляющий собой «СЗ-конвертазу», способную расщеплять СЗ на СЗа и СЗb. После образования СЗ-конвертазы возможно быстрое и неограниченное образование СЗb из СЗ, так как отщепление СЗb от СЗ - это начальный этап образования конвертазы. В физиологических условиях этот цикл биохимических реакций блокируется через замещение в составе конвертазы фактора В фракцией системы комплемента фактором Н. В результате молекулярный комплекс становится доступным для взаимодействия с фактором I, инактивирующим СЗb. Инактивированный СЗb в дальнейшем расщепляется трипсиноподобными ферментами. СЗbВb-конвертаза обладает способностью связываться с углеводными элементами наружной клеточной мембраны некоторых микроорганизмов. Фиксация на поверхности микроорганизмов стабилизирует ее, то есть делает невозможным замещение в ее составе фактора В фактором Н. Стабилизацию конвертазы усиливает другой белок плазмы крови, присутствующий в интерстиции, - пропердин. Связанная с поверхностью микроорганизма конвертаза отщепляет от СЗbВb фракцию СЗb. СЗb ковалентно связывается с наружной мембраной микроорганизма. Таким образом, одна фиксированная на наружной клеточной поверхности СЗbВb-конвертаза позволяет связаться с микроорганизмом большому количеству молекул СЗb. СЗЬ и ее неактивная форма, фиксированные на поверхности микроорганизмов, представляют собой флогогены с функцией опсонинов, которые обуславливают адгезию микроорганизмов на поверхности фагоцита и активацию плазматической мембраны фагоцита как инициирующий момент эндоцитоза. Адгезия фагоцитов и объектов фагоцитоза происходит через связывание СЗb и ее неактивной формы со своими рецепторами на поверхности полиморфонуклеаров и макрофагов. С фиксацией множества молекул СЗb на поверхности фагоцитов завершается альтернативный путь активации системы комплемента, который также называют пропердиновым. Первичная альтерация тканей под воздействием экзогенного этиологического фактора физико-химической природы разрушает защитное покрытие наружных клеточных мембран, преимущественно состоящее из слоя сиаловых кислот. Это делает возможным альтернативную активацию системы комплемента на поверхности поврежденных клеток, которая также состоит в стабилизации на их поверхности СЗbВb-конвертазы с участием пропердина. В результате система комплемента атакует некробиотически измененные клетки своего организма, что обуславливает их цитолиз. Поверхность продуктов цитолиза, в том числе фрагментов плазматической и цитоплазматиче-ских мембран, также пригодна для активации комплемента по пропер-диновому пути. Активация системы комплемента по альтернативному пути в очаге некробиотических изменений в основном происходит на поверхности поврежденных межклеточных структур, эритроцитов, попавших после повреждения микрососудов в интерстиций, на микротромбах и сгустках фибрина, которые все способны связывать СЗb, которая в свою очередь служит субстратом для образования СЗbВb-конвертазы. Таким образом, в очаге некробиотических изменений, связанных с первичной альтерацией, происходит почти полная активация всех поступивших в него неактивных протеинов, составляющих систему комплемента. Функция системы комплемента состоит не только в атаке патогенных микроорганизмов и своих переродившихся и ставших чужеродными клеток. Активация комплемента в ответ на первичную альтерацию или инфицирование по пропердиновому пути индуцирует острое воспаление как неспецифическую реакцию уничтожения и элиминации всего чужеродного в основном через функционирование фагоцитов крови и тканей. При этом фракции системы комплемента выступают в роли флогогенов. Специфический иммунный ответ сенсибилизированного определенным иммуногеном организма также усиливается острой воспалительной реакцией, которую вызывает активация системы комплемента по более в филогенетическом отношении молодому классическому пути (был открыт позже пропердинового). Индукция активации системы комплемента по классическому пути состоит в связывании и активации иммунными комплексами антиген-антитело на поверхности чужеродного объекта фагоцитоза первой фракции системы комплемента СIq. Эта фракция системы комплемента в небольших концентрациях постоянно присутствует в плазме крови и интерстиции. СIq., - это молекула, состоящая из коллагеноподобного стержня, который разветвляется на шесть пептвдных цепочек. Каждая из цепочек оканчивается связывающей антитело субъединицей. Такое строение определяет поливалентность CIq. при связывании антител в составе комплексов антиген-антитело на поверхности чужеродных объектов фагоцитоза. На поверхности объекта эндоцитоза СIq. связывается с одной молекулой иммуноглобулина М или с двумя молекулами иммуноглобулина G. СIq., фиксированный относительно стабильными по структуре фрагментами молекулы иммуноглобулина Fс на поверхности объекта фагоцитоза, объединяется с двумя другими элементами системы комплемента, ее субъединицами Сlг и Сl5 в молекулярный комплекс, стабилизируемый ионами кальция. В составе данного молекулярного комплекса субъединица С1s приобретает свойство протеолитического фермента. Протеаза Сls расщепляет фракцию системы комплемента С4. В результате расщепления фракции системы комплемента С4 образуются два ее фрагмента, больший С4b, обладающий свойствами протеолитического фермента, и меньший С4а. Фракция системы комплемента С2 образует комплекс с С4b. Этот молекулярный комплекс представляет собой субстрат для Сls. Под влиянием Сls как энзима из данного субстрата образуется молекулярный комплекс С4b2b, который обладает функциями специфичной СЗ-конвертазы. В результате расщепления фракции СЗ высвобождается ее субъединица СЗb. Молекула СЗb, соединяясь с комплексом С4b2b, превращает его в фермент, расщепляющий фракцию С5. При альтернативном пути активации комплемента ферментом, расщепляющим фракцию системы комплемента С5, является молекулярный комплекс СЗbВb. В дальнейшем активация системы комплемента происходит одинаково как по классическому, так и по альтернативному пути. Механизм блокирования активации системы комплемента по классическому пути состоит в деградации комплекса С4b2b под влиянием С4-связывающего белка или вследствие взаимодействия с СЗb-рецепторами клеточной поверхности в присутствии фактора I. Фракция системы комплемента С5 расщепляется на короткий пеп-тид С5а и большую часть С5, С5b. С5b фиксируется на объекте фагоцитоза и последовательно связывает фракции системы комплемента С6, С7 и С8. Образованный молекулярный комплекс способствует правильной ориентации одной или более молекул последней фракции системы комплемента С9. Это обуславливает развертывание молекул С9 и их проникновение в липидный бислой наружной мембраны атакуемых микроорганизма или чужеродной клетки. Полимеризация молекул С9 внутри наружной мембраны образует в ней кольцеобразный «мембраноатакующий комплекс», формирующий канал, по которому незатрудненно в соответствии с градиентами осмотических концентраций мигрируют осмоли и вода. Высокое коллоидно-осмотическое давление в клетке приводит к поступлению в нее воды и натрия, что и служит основным механизмом цитолиза. Основными функциями системы комплемента и его фракции как молекулярных эффекторов острого воспаления являются:
СЗа и С5а - небольшие пептиды, отщепляемые при активации комплемента от своих молекул-предшественниц, представляют собой флогогены, обладающие рядом важных функций медиаторов острого воспаления. Они оказывают непосредственное влияние на фагоциты в просвете сосудов, прилежащих к локусу нахождения объекта фагоцитоза в интерстиции. СЗа и С5а активируют фагоциты и особенно нейтрофилы, резко повышая потребление полиморфонуклеарами кислорода, что связано с усиленным образованием свободных кислородных радикалов. Как флогогены СЗа и С5а в первую очередь являются хемоаттрак-тантами и индукторами адгезии нейтрофилов и активированных моноцитов к эндотелию в очаге острого воспаления. Их эффект в качестве медиаторов воспаления, вызывающих адгезию фагоцитов к эндотелиоцитам и выход фагоцитов в интерстиций, в основном реализуется через экспрессию на поверхности полиморфонуклеаров, моноцитов и эндотелиальных клеток ЭЛАМ. Кроме того, СЗа и С5а обладают свойством активировать тучныеклетки и базофилы, высвобождающие целый ряд флогогенов. Активация тучной клетки приводит к высвобождению ею медиаторов воспаления по двум основным путям:
Лейкотриены (ЛТ) - это низкомолекулярные биоактивные молекулы, которые синтезируются и высвобождаются лейкоцитами, макрофагами, тучными и другими клетками в ответ на антигенную стимуляцию или действие иных раздражителей. Синтез ЛТ происходит через окисление арахидоновой кислоты в положении С-5, в результате которого образуется промежуточное соединение лейкотриен А4 (ЛТА4). Катализатором этой реакции является 5-липооксигеназа. Удаление из состава ЛТA4 гамма-глютамилового остатка образует ЛТD4. ЛТD4 лишенный глицина, - это ЛТE4. Гидратирование ЛТА4 приводит к образованию ЛТВ4. Синтез ЛТС4 состоит в добавлении глютатиона к молекуле ЛТА4. ЛТА4 образуется в больших количествах нейтрофилами и тучными клетками в легких больных бронхиальной астмой. ЛТА4 вызывает сокращение гладкомышечных элементов стенок бронхов. ЛТB4 представляет собой агент аутокринной регуляции активированных нейтрофилов, функционирующих как клеточные эффекторы воспаления в его очаге. ЛТB4 стимулирует адгезию и хемотаксис поли-морфонуклеаров, то есть обладает функциями хемоаттрактанта. Кроме того, эффект ЛТB4 на нейтрофилы усиливает экзоцитоз ими протеолитических ферментов, а также синтез и высвобождение полиморфо-нуклеарами свободных кислородных радикалов. ЛТС4, ЛТD4, ЛТ4 и фактор активации тромбоцитов составляют медленно реагирующую субстанцию анафилаксии. Патогенно высокий уровень образования и секреции лейкотриенов представляет собой звено патогенеза заболеваний и синдромов, механизм развития которых во многом составляет воспаление, лишенное биологической цели: респираторный дистресс-синдром взрослых, аллергический ринит, бронхиальная астма, ревматоидный артрит, неонатальная легочная гипертензия и др. Таблица 6.2 Медиаторы острого воспаления, высвобождаемые в его очаге тучными клетками
Таблица 6.2. (продолжение)
Тромбоксаны - это ряд биоактивных веществ, которые образуются из арахидоновой кислоты циклооксигеназой. Циклооксигеназа образует из арахидоновой кислоты простагландин G2, который тромбоксансинтетаза превращает в наиболее функционально активный тромбоксан А2. Синтез и высвобождение тромбоксана эндотелиоцитами растет в очаге острого воспаления в ответ на первичную альтерацию стенки микрососудов. Под влиянием тромбоксана А2 в просвете микрососудов зоны острого воспаления происходит агрегация тромбоцитов. При этом предположительно тромбоксан действует через торможение активности аде нилатциклазы кровяных пластинок. Одновременно тромбоксан вызывает сокращение гладкомышечных элементов стенок микрососудов. Биологический смысл секреции тромбоксана эндотелиоцитами при остром воспалении как причины тромбоза и спазма микрососудов - это отграничение от внутренней среды зоны первичной альтерации, очага инфекции и изоляция от всего организма очага злокачественного клеточного роста. В начальный период острого воспаления его основным клеточным эффектором со свойствами фагоцита является нейтрофил. Функционирование полиморфонуклеаров как эффекторов острого воспаления не приводит к значительным системным последствиям и в основном сводится к эндоцитозу, бактерицидному действию и высвобождению лизо-сомальных ферментов и свободных кислородных радикалов, эффект которых во многом обуславливает вторичную альтерацию. Первые моноциты и лимфоциты из циркулирующей крови появляются в очаге воспаления через 3-6 ч от его начала. Максимума инфильтрация очага воспаления моноцитами и лимфоцитами достигает во вторые-третьи сутки острой воспалительной реакции. За это время происходят активация моноцитов и лимфоцитов и установление между ними функциональных связей, реализуемых через секрецию и действие цитокинов. Одновременно активированные моноциты превращаются в фиксированные долгоживущие тканевые мононуклеарные макрофаги. На трансформацию одного вышедшего из циркулирующей крови моноцита или лимфоцита в активно функционирующий клеточный эффектор воспаления уходит от двух до трех дней. В это время функциональная активность моноцитов и лимфоцитов незначительна, и жизнедеятельность клеток сводится преимущественно к интенсивному изменению экспрессии ге-нома и связанному с ним усилению белкого синтеза. В результате клетки приобретают функции клеточных эффекторов воспаления. Можно считать, что за двое-трое суток острого воспаления в его очаге формируется функционально связанный комплекс клеточных эффекторов, моноцитов и лимфоцитов, которые высвобождают множество цитокинов с функциями флогогенов (молекулярных эффекторов воспаления). Кроме того, функциональный комплекс моноцитов и лимфоцитов секретирует цитокины, через супрасегментарное действие вызывающие сдвиги системной регуляции обмена веществ. Активированные лимфоциты в очаге воспаления высвобождают лимфокины-цитокины, которые относительно моноцитов в просвете микрососудов выступают в качестве флогогенов-хемоаттрактантов. Активированные лимфоциты секретируют фактор, тормозящий миграцию моноцитов, задерживающий активированные моноциты в очаге воспаления. Одновременно лимфоциты высвобождают фактор, активирующий моноциты, действие которого вызывает превращение моноцитов, вышедших в интерстиции, в долгоживущие тканевые макрофаги. Со вторых-третьих суток воспаления активированный моноцит становится основным фагоцитом, функционирующим в его очаге. Фагоцитоз моноцитами приводит к высвобождению в очаге воспаления функционально связанными макрофагами и лимфоцитами многих цитокинов" флогогенов: простагландина Ез, лейкотриенов, фракций комплемента, фибронектина, прокоагулянтов, интерлейкинов, фактора некроза опухолей. Как и полиморфонуклеары, активированные моноциты секретируют лизосомальные ферменты и свободные кислородные радикалы. Действие простагландина E2 и лейкотриенов как флогогенов-хемоаттрактантов еще больше усиливает инфильтрацию очага воспаления его клеточными эффекторами. Одновременно простагландин Е2 расширяет микрососуды в тканях, прилежащих к очагу воспаления, что усиливает экксудацию и поступление в очаг воспаления флогогенов и клеточных эффекторов воспаления из системно циркулирующей крови. Свободные кислородные радикалы, высвобождаемые моноцитами, воздействуют на секретирующие их макрофаги в качестве агентов паракринной регуляции. В результате действия свободных кислородных радикалов активированные моноциты высвобождают флогогены: простагландины, фракции системы комплемента, лейкотриены и тромбоксаны. Деструкция межклеточных тканевых элементов и гибель клеток в результате вторичной альтерации создают в очаге воспаления значительную поверхность поврежденных межклеточных элементов и продуктов цитолиза, на которой происходит активация системы комплемента по альтернативному (пропердиновому) пути. Это служит одной из причин распространения в тканях зоны вторичной альтерации и увеличения очага воспаления. Высвобождение клетками макрофагально-лимфоцитарного функционального комплекса цитокинов со свойствами прокоагулянтов (фактор, активирующий тромбоциты, тромбоксаны и др.) ведет к образованию зоны тромбоза микрососудов в самом очаге воспаления и на его периферии. Это формирует матрицу в виде «фибринового вала», на которой через клеточную пролиферацию происходит замещение дефекта тканей, образовавшегося вследствие первичной и вторичной альтерации. Тромбоз микрососудов на периферии очага воспаления приводит к падению в нем напряжения кислорода и к гипоксии активированных макрофагов. Гипоксия служит стимулом для высвобождения макрофагами факторов ангиогенеза и роста фибробластов, которые в очаге воспаления секретируются и активированными тромбоциты. Действие этих цитокинов со свойствами факторов клеточного роста приводит к образованию новых капилляров, прорастающих фибриновый вал, а также стимулирует пролиферацию фибробластов и образование ими коллагена и коллагеназы, фермента, изменяющего и стабилизирующего структуру новообразованного коллагена в межклеточном пространстве. В результате формируется фронт соединительной ткани, который продвигается к центру очага воспаления, где напряжение кислорода находится на минимальном уровне, концентрация лактата максимальна, и наиболее интенсивна секреция гипоксичными макрофагами факторов клеточного роста. Клеточную пролиферацию в ответ на острое воспаление через паракринные влияния на макрофаги в его очаге регулируют и Т-лимфоциты. Полагают, что некоторые из активированных макрофагов в очаге воспаления функционируют как клетки, обеспечивающие взаимодействие антигенов из очага воспаления с иммунокомпетентными клетками, то есть как антиген-презентирующие клетки, индуцирующие первичную или вторичную специфическую реакцию системы иммунитета. Такие макрофаги называют активирующими. Другая популяция макрофагов в очаге воспаления лишена свойств антиген-презентирующих клеток. Эти макрофаги называют тормозящими. Их функция состоит в очищении очага воспаления от нежизнеспособных клеточных и интерстициальных элементов, а также в предотвращении иммуного ответа на стимуляцию собственными антигенами организма, которые высвободились при остром воспалении стали доступными для взаимодействия с системой иммунитета. Предположительно в предотвращении системной иммуной реакции на стимуляцию «своими» антигенами из очага воспаления играет роль кахектин (фактор некроза опухолей) как цитокин с иммуносупрессивными свойствами, высвобождаемый активированными макрофагами. Обычно один медиатор воспаления обладает многими функциями. Предполагают, что находящийся на клеточной поверхности активирующих макрофагов интерлейкин-1-1 альфа необходим для презентации антигенов Т-лимфоцитам. Это очевидно происходит посредством миграции активирующего моноцита с антигеном на его поверхности в регионарный лимфатический узел. Интерлейкин-1-1 бета, который активированные макрофаги в качестве флогогена высвобождают в интерстиций очага воспаления, вызывает экспрессию ЭЛАМ на поверхности эндотелиоцитов и лейкоцитов, что усиливает задержку в очаге воспаления его клеточных эффекторов из циркулирующей крови. Таким свойством обладает и фактор некроза опухолей. Интерлейкин-1-1 бета вызывает экзоцитоз (высвобождение вне клетки) фагоцитами лизосомалъных ферментов и свободных кислородных радикалов, которые подвергают деструкции объекты эндоцитоза и нежизнеспособные клеточные элементы, что облегчает их фагоцитоз. Кроме того, интерлейкин-1 в качестве флогогена вызывает дегрануляцию тучных клеток с высвобождением медиаторов воспаления. Он также активирует эндотелиоциты, высвобождающие медиаторы воспаления простациклины и тромбоксаны. Биологический смысл секреции простациклинов активированными эндотелиоцитами состоит в увеличении объемной скорости кровотока в микрососудах через их расширение для усиления экссудации и большего поступления клеточных и молекулярных эффекторов воспаления в его очаг с циркулирующей кровью. Кроме того, простациклины как антикоагулянты ограничивают тромбоз микрососудов, вызванный тромбоксанами и другими флогогенами-прокоагулянтами (фактор некроза опухолей и т.д.). Фактор активации тромбоцитов повышает экспрессию на поверхности фагоцитов рецепторов к фракциям системы комплемента со свойствами хемоаттрактантов. Одновременно он усиливает секрецию эндотелиальными клетками в очаге воспаления флогогенов-прокоагулянтов. В физиологических условиях функция эндотелиоцитов состоит в поддержании текучести крови через торможение коагуляции и противодействие адгезии к эндотелиальным клеткам лейкоцитов циркулирующей крови. В ответ на повреждение эндотелия, связанное с инфекцией или действием экзогенного фактора физико-химической природы, или вследствие воспаления, вызванного активацией системы комплемента по классическому пути при аутоимунных поражениях тканей, эндотелиоциты активируются и становятся клеточными эффекторами воспаления. При этом эндотелиоциты вызывают экссудацию и выход лейкоцитов в интерстиций через высвобождение вазоактивных веществ (простагландин I2), цитокинов, в состав молекулы которых входит липидное основание (фактор активации тромбоцитов и др.), активирующих лейкоциты, интерлейкинов со свойствами хемоаттрактантов (интерлейкин-8 и др.), а также посредством экспрессии на своей поверхности ЭЛАМ. Повреждение эндотелия при первичной или вторичной альтёрации ведет к моментальной активации на поверхности поврежденные эндоте- ^ лиоцитов фактора Хагемана (ФХ). В дальнейшем активация ФX связана с образованием плазменного калликреина. Активный ФХ служит катализатором образования калликреина из прекалликреина. Калликреин -это фермент, отщепляющий от высокомолекулярного кининогена бради-кинин и другие кинины. Кроме того, активированный фактор Хагемана, связанный с отрицательно заряженной поверхностью поврежденного эндотелиоцита, индуцирует каскад реакций внутрисосудистого свертывания крови. Все это становится возможным при замедлении линейной скорости кровотока в просвете микрососуда. При нормальных объемной и линейной скорости кровотока в микрососудах в локусе воспаления не может возникнуть действующая концентрация флогогенов, достаточная для индуции острого воспаления. В этой связи становится ясным, что нарушения микроциркуляции представляют собой один из начальных и необходимых этапов воспаления. Брадикинин - это один из флогогенов-кининов. Кроме брадикинина к кининам относят каллидин и метионил-лизил-брадикинин. Кинины образуются в циркулирующей крови и в тканях из своих неактивных предшественников кининогенов, синтезируемых в печени, легких, почках, коже, миокарде и других специализированных тканях. Образование кининов из кининогенов происходит при участии специфических энзи-мов калликреинов, которые в основном синтезируются в поджелудочной железе. У калликреинов также есть свои неактивные предшественники прекалликреины. Кроме активированного фактора Хагемана трансформацию прекалликреинов в калликреины и образование кининов вызывают ацидоз, неспецифические протеазы (в том числе и лизосомальные ферменты, высвобождаемые активированными нейтрофилами), фибринолизин и катехоламины. Снижение степени гиперкатехоламинемии у хирургических больных эффективной аналгезией и устранением гиповолемии гемодилюцией, которые, нормализуя микроциркуляцию, подвергают обратному развитию метаболический ацидоз, уменьшает образование кининов в циркулирующей крови и тканях. Неэффективная аналгезия у тяжелых хирургических больных способствует прогрессированию системной воспалительной реакции не только через гиперкатехоламинемию, но и вызывая метаболический ацидоз вследствие расстройств микроциркуляции и юкстакапиллярного шунтирования, связанных с патологической болью. Падение интенсивности образования кининов может быть фактором нормализации системного и периферического кровообращения при организменной воспалительной реакции и септическом шоке. Эффект кининов как флогогенов сводится к расширению артериол, росту проницаемости сосудов, что вызывает экссудацию в очаге воспаления. Кроме того, кинины в афферентном звене обуславливают возникновение болевых ощущений при воспалении. Воспаление и системы регуляции организма Взаимодействие воспаления как типового патологического процесса с системами регуляции организма происходит во многом через ноцицеп-тивную афферентацию, которую вызывает взаимодействие флогогенов с нервными окончаниями в очаге воспаления. При этом ноцицепторы реагируют на целый ряд стимулов химической природы, вызванных первичной альтерацией и воспалением. Ноцицептивную афферентацию из очага воспаления вызывает рост в нем содержания брадикинина, простагландина Ез, лейкотриена В4 и вещества Р. Эти флогогены вызывают боль в афферентном звене посредством действия двух основных механизмов:
Полагают, что высвобождение медиаторов воспаления нервными окончаниями в тканях вызывает в них острую воспалительную реакцию, получившую название нейрогенного воспаления. В настоящее время уже получен ряд убедительных данных о существовании генетически детерминированной программы развития воспаления, информация о которой хранится в нейронах сегментарного уровня. Можно считать, что в спинном мозге существуют нейрональные сети, чьи функции не исчерпываются только передачей той или иной информации, но заключаются и в реализации программы воспаления в соответствующем сегменте на периферии. В этой связи становится понятным часто положительный эффект блокад местными анальгетиками соответствующих нервных стволов при воспалении травматической или аутоиммунной этиологии (тендовагиниты, артриты и т.д.). Предположительно, снижая афферентацию в сегментарные констелляции нейронов, хранящие информацию о программе воспаления и способные к ее реализации, блокада уменьшает уровень возбуждения таких физиологических нейрональных интеграции и блокирует алгоритм воспаления. С учетом значимости супрасегментарного контроля за функционированием подсистем сегментарной нервной регуляции можно также предположить, что центральная аналгезия как индуктор системной антистрессорной реакции нервной системы может менять степень выраженности системной воспалительной реакции, неизбежно явно или скрыто вызываемой травматичными оперативными вмешательствами и (или) тяжелыми ранениями и травмами. Активация и сенсигизация мембран нейронов в очаге воспаления происходит через взаимодействие их рецепторов со своими лигандами-флогогенами, которое открывает ионные каналы (эффект серотонина), активирует системы вторичных мессенджеров (действие брадикинина и простагландинов) или меняет экспрессию генома нейрона. Экспрессия генома нейронов меняется под влиянием нейронального фактора роста, цитокина, концентрация которого в очаге воспаления находится на высоком уровне. Флогогеном, рост концентрации которого в наибольшей степени ответственен за болевую афферентацию из очага воспаления считают брадикинин, который возбуждает ноцицепторы через взаимодействие со своими В1- и В2-рецепторами. Интерлейкин-1-1 бета усиливает возбуждение и сенситизацию нервных окончаний через усиление экспрессии их В1- и В2 брадикининовых рецепторов. Опиоидные пептиды, синтезируемые и высвобождаемые клетками иммунной системы в очаге воспаления (бета-эндорфин и др.), взаимодействуя со своими рецепторами на поверхности чувствительных нервных окончаний, блокируют ноцицептивную афферентацию из очага воспаления. Тот факт, что интенсивность боли, первично генерируемой в воспалительном очаге, падает после введения в него интерлейкина-1-1 бета или кортикотропин-рилизинг-фактора показывает, что эта функция клеток иммунной системы находится под контролем систем регуляции организма, иммунной и нейроэндокринной. Предположительно антиген-презентирующие клетки, функционирующие в качестве клеточных эффекторов острого воспаления, перемещаясь по лимфатическим сосудам, обеспечивают контакт антигенов из очага воспаления с иммунокомпетентными клетками ближайшего регионарного лимфатического узла. Таким образом, происходит антигенная стимуляция иммунной системы организма, вызывающая специфический первичный или вторичный иммунный ответ. Специфический иммунный ответ через образование антител к антигенам из очага воспаления, возникновение иммунных комплексов на поверхности чужеродных объектов, через активацию системы комплемента по классическому пути и опсонизацию повышает эффективность и силу воспалительной реакции. При избыточном или извращенном аутоиммунном характере реагирования системы иммунитета воспаление из защитной реакции может трансформироваться в типовой патологический процесс. Нервная и иммунная система представляют собой тесно сзаимодей-ствующие системы регуляции организма, которые обеспечивают восприятие и анализ информации, поступающей из внешней среды и элементов организма. Эти задачи нервная и иммунная система решают равным количеством клеток, способных воспринимать информацию, осуществлять ее процессинг и формировать на уровне систем регуляции алгоритм адекватной или патогенной системной реакции. Установлена возможность модуляции системной иммунной реакции воздействием на функциональную активность различных структур головного мозга: гипоталамуса, лимбической системы и коры. В этой связи можно считать, что воспаление как относительно неспецифический элемент защитной реакции системы иммунитета и всего организма находится под контролем нервной системы, в том числе и ее супрасегментарного уровня. Отсюда проистекает значимость влияний сугубо нейротропных воздействий -анестезии и нейровегетативной блокады - на резистентность больного к хирургической инфекции и на частоту инфекционных осложнений хирургических вмешательств. Цитокины, высвобождаемые моноцитами и иммунокомпетентными клетками в очаге воспаления, пока еще неясным путем влияют на высшие вегетативные центры, активируя вентромедиальные нейроны гипоталамуса и всю нейроэндокринную катаболическую систему. Это через усиление секреции катаболических гормонов антагонистов инсулина приводит к преобладанию на уровне всего организма катаболических процессов над анаболическими. При этом анаболизм может тормозиться в такой степени, что данный супрасегментарный эффект цитокинов становится звеном патогенеза стрессорного голодания. При развитии кахексии вследствие длительно текущего воспаления защитная реакция мобилизации резервов энергопластических субстратов для саногенеза теряет свой биологический смысл, вызывая в органах эффекторах функций дефицит массы и энергии. Воспаление вызывает сдвиги системной нейроэндокринной регуляции, направленные на предотвращение трансформации острой воспалительной реакции в патологический процесс. Так, гиперкортизолемия, вызываемая острым воспалением, снижает интенсивность функционирования его клеточных эффекторов и ограничивает распространение очага воспаления в пределах здоровых тканей. Это, в частности, происходит вследствие снижения образования простагландина Ез через торможение синтеза фосфолипазы А2. Снижение активности фосфолипазы А^ под влияние кортикостероидов в очаге воспаления уменьшает содержание в нем таких флогогенов как лейкотриены и фактор активации тромбоцитов. Дело в том, что фосфолипаза Аз высвобождает арахидо-новую кислоту из фосфолипидов клеточных мембран, а арахидоновая кислота представляет собой субстрат синтеза лейкотриенов. |