Тиманюк, Животова. Биофизика. Учебник для студентов фармацевтических и медицинских вузов удк 577. 3(075. 8) Ббк 28. 901я73 т 41
 Скачать 4.28 Mb.
|
|
= 0. Если dy/dx = ? (tg ? = ?, ? = 90°), то мы имеем изоклину вертикальных касательных, уравнение которой Р (x, y) = Существует точка, в которой одновременно обращаются в ноль производные хи у повремени. Эта точка называется особой. Для нее выполняется условие , ) 0 d ( , ) 0 y Q x y x P x где ( x, y ) — координаты особой точки. Из уравнения (1.2.2) можно определить единственную касательную к данной интегральной кривой в указанной точке. Но так как в особой точке производная не определена, тов ней невозможно установить направление касательной. Поэтому в особой точке пересекаются все изо- клины. Рис. 1.2.1. Главные изоклины (жирные линии) на фазовом портрете и особая точка О 1.2. Метод изоклин В случае, когда = = d d 0 d d x y t t , хи у принимают постоянные значения (t) = const, y (t) = const. Такое состояние системы называется стационарным, или состоянием равновесия. Количество стационарных состояний определяется числом пересечений главных изоклин или двух любых других изоклин. Стационарные состояния и отражающие их графически особые точки бывают устойчивыми и неустойчивыми. Если система, выведенная из стационарного состояния, самопроизвольно возвращается в него, то такое состояние называется устойчивым. Если же при отклонении от стационарного состояния возникают силы, еще более отклоняющие точку от положения равновесия, то такое состояние называется неустойчивы м. Рассмотрим метод Пуанкаре—Ляпунова для исследования устойчивости стационарного состояния. Допустим, что система вышла из состояния равновесия. Ее новое положение на фазовой плоскости будет определяться координатами х = x + ?; у = y + где ? и ? — смещение изображающей точки от положения равновесия, координаты которого — x , y . Подставив новые координаты в систему уравнений (1.2.1), получаем следующие уравнения+ ? + ? ?? ? ? ? + = + ? + ? ?? d d ( , ); d d d d ( , ), d d x P x y t t y Q x y t где d x /dt = dy /dt = Разложив правые части уравнений (1.2.6) вряд Тейлора попеременными, отбросим нелинейные члены. Тогда система примет вид ? + ? ?? ? ? ? = ? + ? ?? d ; d d , d a b t c где ? = ? , x y P a x ; ? = ? , x y P b y ; ? = ? , x y Q c x ; ? = ? , x y Q d Мы получили так называемую линеаризованную систему, или систему первого приближения. Данная система называется грубой, так как для нее при малых изменениях остается неизменным характер фазовых траекторий. Для таких систем достаточно исследовать линеаризованные уравнения, чтобы установить, будет ли данное состояние равновесия устойчивым. Кроме того, исследование этих уравнений позволяет определить характер фазового портрета в окрестности особой точки. Общее решение системы (1.2.7) находят в виде = А е (?t); ? = B exp (Глава 1. Математическая биофизика где ? — корни квадратного уравнения (Подставив выражения (1.2.8) в систему (1.2.7), получаем = aA + bB; ?B = cA + Для того чтобы система уравнений была невырожденной, то есть имела ненулевое решение, ее определитель должен быть равен нулю ? = ? ? 0 a b c или – (a + d) ? + (ad – bc) = Полученное уравнение называется характеристическим. Его решение имеет следующий вид 1,2 ( ) 2 4 a d a d bc ad С учетом уравнения (1.2.11) общее решение системы (1.2.7) запишется в виде = С ехр ( ? 1 t) + С ехр ( ? 2 t); ? = С ехр ( ? 1 t) + С ехр (где С, С, С, С константы. Переменные ? и ? позволяют судить о поведении изображающей точки вблизи положения равновесия и, следовательно, о характере и направлении фазовой траектории. В зависимости от значений ? 1 и ? 2 , определяющих и ?, существует несколько видов особых точек. В случае, когда ? 1 и ? 2 действительны и положительны, особая точка называется неустойчивым узлом (риса. Фазовые траектории в этом случае выходят из нее. Такое равновесие является неустойчивым, поскольку если по какой-либо причине система была выведена из равновесия, то она уже не может самопроизвольно вернуться в такое состояние. Если же ? 1 и ? 2 действительны и отрицательны, то имеем устойчивый узел (рис. 1.2.2, б, в котором фазовые траектории сходятся. Такое состояние устойчиво, и если система, выведенная из рав- Рис. 1.2.3. Особая точка типа «седло» а б Рис. 1.2.2. Неустойчивый (аи устойчивый (б) узлы 1.2. Метод изоклин 16 новесия, не удалилась из области влияния данной особой точки, то, предоставленная самой себе, она вновь вернется к положению равновесия. Если корни характеристического уравнения действительны, но имеют разные знаки, то особая точка носит название седла (рис. 1.2.3). Такое состояние всегда неустойчиво. Если подкоренное выражение в уравнении (1.2.11) отрицательно, то и ? 2 являются комплексными числами. В этом случае особая точка называется фокусом, а фазовые траектории имеют форму спиралей. Устойчивость или неустойчивость фокуса определяется знаком действительной части ? 1 и ? 2 : если они отрицательны, то фокус устойчив (рис. 1.2.4, а); если положительны — то неустойчив (рис. 1.2.4, б). При равенстве действительной части ? нулю особая точка называется центром. Интегральные кривые в этом случае имеют форму эллипсов, и ни одна из них не проходит через особую точку (рис. 1.2.5). Особая точка типа центр является неустойчивой, так как ни при каких условиях система, предоставленная самой себе, не будет стремиться к положению равновесия. Допустим, что изображающая точка в какой-то момент времени находилась в положении М. Если ее вывести из этого состояния (например, как для модели Вольтерра, отселить какое-то количество хищников у из популяции, то изображающая точка перейдет в положение М'. Тогда система будет совершать колебания с несколько меньшей амплитудой, но самопроизвольно приближаться к особой точке не будет 1.3. АНАЛИЗ МОДЕЛИ «ХИЩНИК—ЖЕРТВА» С ПОМОЩЬЮ МЕТОДА ИЗОКЛИН Исследуем с помощью метода изоклин модель «хищник—жертва», описываемую системой уравнений ? ? ? ?? ? ? = ? ? ? ?? 1 1 2 2 d ; d d d x x xy t y xy а б Рис. 1.2.4. Устойчивый (аи неустойчивый (б) фокусы Рис. 1.2.5. Особая точка типа «центр» Глава 1. Математическая биофизика Найдем уравнения фазовых траекторий, для чего разделим второе уравнение системы (1.3.1) на первое ? = ? ? ? 2 2 1 1 ( ) d d ( ) y x y x x или после разделения переменных ? ? ? ? ? = 1 1 2 2 d d y x y x y Проинтегрировав данное уравнение, получаем – ? 2 ln x + ? 1 y – ? 1 ln y = C где С — константа интегрирования. Полученное уравнение (1.3.4) позволяет, задавая значение С, построить семейство фазовых траекторий, но их вид трудно предсказать заранее. Данная задача упростится, если мы найдем уравнения изоклин, координаты особых точек и определим их тип. Из формулы (1.3.2) следуют уравнения вертикальных 0 x ; ? = ? 2 и горизонтальных изоклин: = 0 y ; ? = ? 1 Для нахождения координат особых точек приравняем числитель и знаменатель уравнения (1.3.2) нулю – ? 1 y) = 0; y( ? 2 x – ? 2 ) = откуда получаем 0 x ; = 1 0 y ; ? = ? 2 2 2 x ; ? = ? 1 Определим тип особых точек, для чего найдем следующие частные производные = ? ? ? ? 1 1 P y x ; ? = ?? ? 1 P x y ; ? = ? ? 2 Q y x ; ? = ? ? ? ? 2 2 Q x Тогда для первой особой точки ? ? 1 , x y P a x ; ? = = ? , 0 x y P b y ; ? = = ? , 0 x y Q c x ; § 1.3. Анализ модели «хищник—жертва» с помощью метода изоклин Рис. 1.3.1. Фазовый портрет модели «хищник—жертва»: а — качественный б — реальный ?? ? 2 , x y Q d y ; ? ? ? ? ? ? ? = ± + ? ? 2 1 2 1 2 1,2 1 2 ( ) 2 Из последнего уравнения видно, что ? 1 > 0, ? 2 < 0, что соответствует особой точке «седло». Для второй особой точки y P a x ; ? = = ?? ? 2 , x y P b y ; ? = = ? ? 1 , x y Q c x ; ? = = ? , 0 x y Q d y ; ? = ± ?? ? 1,2 1 что соответствует особой точке типа «центр». Теперь можно представить общую картину расположения фазовых траекторий (риса. На самом деле все реальные фазовые траектории располагаются только в первом квадранте. Можно также показать, что фазовые траектории данной модели ограничены прямой, уравнение которой х + у = N. Реальный фазовый портрет модели «хищник—жертва» приведен на рис. 1.3.1, б 1.4. ОСОБЕННОСТИ МОДЕЛИРОВАНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ Методы математического моделирования широко применяются в фармации. При построении какой-либо математической модели невозможно учесть все факторы системы. Математическое моделирование предполагает некоторое упрощение системы и пренебрежение деталями, незначительно влияющими на процесс. Глава 1. Математическая биофизика Предметом рассмотрения фармакокинетики является изменение во времени концентрации вещества в клетке, органе, ткани или целом организме. При этом обычно не рассматриваются причины уменьшения или увеличения концентрации препарата, то есть молекулярные механизмы мембранного транспорта, связывания и разрушения вещества. При рассмотрении целого организма или какого-либо органа в качестве единицы системы было бы разумно выбрать клетку. Однако количество клеток в целом организме и даже в отдельном органе так велико, что рассматривать каждую из них не представляется возможным. В фармакокинетике обычно за единицу системы принимается камера. Фармакокинетической камерой называется часть системы, в которой распределение препарата можно считать равномерным. В зависимости от решаемой задачи в качестве камеры может выступать клетка, орган, ткань и даже весь организм. Предположение о равномерном распределении препарата в камере сточки зрения физиологии недопустимо. Однако если проверка показала адекватность модели данному процессу, то дополнительное введение новых единиц в рассматриваемую систему, то есть разбиение фармакокинетической камеры на несколько камер, не будет способствовать повышению точности результатов. Введение новых камер может быть обусловлено только несоответствием математической модели реальным процессам, происходящим в системе. В зависимости от количества камер фармакокинетиче- ские модели разделяются на однокамерные, двухкамерные и многокамерные. ОДНОКАМЕРНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ Допустим, пациенту был введен некоторый препарат в количестве М. Рассмотрим модель его выведения из организма. Организм представим в виде камеры А, а окружающую среду — в виде камеры В (рис. 1.5.1). Камера В имеет бесконечно большой объем, поэтому вероятность проникновения введенного препарата обратно в камеру А мала, истечением времени весь препарат переместится в камеру В. Данная модель является однокамерной, так как весь организм представлен в виде одной камеры. Рис. 1.5.1. Однокамерная модель: М и M' — количество препарата в камерах Аи В соответственно; k el — константа элиминации М M' А В k el § 1.5. Однокамерная фармакокинетическая модель Количество препарата будет убывать со временем вследствие процессов элиминации. Элиминацией называется совокупность процессов, способствующих уменьшению концентрации препарата в организме. К таким процессам относятся выведение препарата почками, кишечником, легкими (в случае летучих веществ); химические превращения и необратимое связывание, приводящие к утрате биологической активности. Препарат будет выводиться в окружающую среду со скоростью d d M t , пропорциональной количеству препарата М в данный момент где коэффициент пропорциональности k el — константа элимина- ции. Скорость имеет отрицательный знак, так как количество препарата со временем уменьшается. Полученное дифференциальное уравнение является уравнением с разделяющимися переменными. Учитывая, что в начальный момент времени t = 0 весь препарат был сосредоточен в камере А (организме) в количестве М, а по истечении времени t его количество уменьшилось и достигло М, после разделения переменных запишем ? ? ? 0 0 d d M t el M M k t M ; = ? 0 0 ln M t el M M k t ; = ? 0 ln el M k t M ; ? = 0 e el k Стой же скоростью, с которой препарат выводился из камеры А, он будет вводиться в камеру В (окружающую среду. Обозначив количество препарата во второй камере М, получаем скорость его увеличения в камере В d el M k Глава 1. Математическая биофизика Здесь скорость имеет положительный знак, так как количество препарата в камере В увеличивается. Решение уравнения (найдем исходя из условия, что суммарное количество препарата в обеих камерах остается неизменными равным M Тогда = ? = ? 0 0 (1 e ) el k Рис. 1.5.2. Зависимость количества препарата в камерах А (аи В (б) во времени t а б Рис. 1.5.3. Зависимость количества препарата в камере А от времени t в полулогарифмических координатах Из уравнений (1.5.2) и (1.5.5) видно, что при t = 0 ММ М' = 0, а при t ? ?, наоборот, М = 0, а ММ. Графики функций) и (1.5.5) приведены на рис. Прологарифмировав (1.5.2), получаем следующее уравнение M = ln M 0 – k el t Данное уравнение позволяет перейти от экспоненциальной зависимости к линейной (рис. 1.5.3) и вычислить константу скорости элиминации (или любого другого процесса, если известны начальное количество вещества и количество вещества в некоторый момент времени t: = 0 1 ln el M k Допустим, что перегородка между камерами Аи В пропускает препарат в обе стороны, нос разной скоростью (в качестве камер А и В в данном случае выступают не организм и окружающая сре- § 1.5. Однокамерная фармакокинетическая модель да, а, например, орган и кровь. Уравнение изменения количества препарата в камере А примет вид ? + A AB A BA B d d M k M k где МА и МВ — количества препарата в соответствующей камере; k АВ — константа скорости перемещения препарата из камеры А в камеру В k ВА — константа скорости перемещения препарата из камеры В в камеру А. По истечении некоторого промежутка времени между камерами установится равновесие, то есть концентрация препарата в обеих камерах не будет изменяться во времени: = A d 0 d M t Из этого условия следует равенство M k M где ? A M и ? B M — количества препарата в камерах Аи В, соответственно, после наступления равновесия. Из уравнения (1.5.9) можно получить выражение для константы равновесия К: ? ? = = AB B BA A k M K k M (1.5.10) Как видим, несмотря на то что препарат может проникать в обе стороны, его количество в камерах Аи Вне уравняется ввиду неравенства констант скорости перемещения вещества в противоположных направлениях. От количества препарата М удобнее перейти к его концентрации с) = Vс(t), (1.5.11) где V — кажущийся объем распределения препарата. Кажущийся объем не соответствует реальному объему ткани, а является лишь коэффициентом пропорциональности между количеством препарата и его концентрацией в тест-ткани 1 . Величину V можно вы Тест-ткань — ткань, в которой определяется концентрация препарата входе исследования. Чаще всего тест-тканью является кровь. Глава 1. Математическая биофизика числить, разделив количество препарата в любой момент времени на концентрацию в этот же момент. Удобнее V вычислять при t = 0: = 0 где с — концентрация в начальный момент времени. Если весь введенный препарат поступает в рассматриваемую камеру, то М равно дозе препарата. Подставим выражение (1.5.11) в соотношение (1.5.1): d d el Vc k Vc t = Сократив на постоянную величину V, получаем ? d d el c k c Решение этого уравнения ln c = ln c 0 — k el t или ) e el k t c t Важным параметром процесса является период полувыведения препарата t 1/2 , то есть время, в течение которого концентрация препарата в камере снижается вдвое. Подставим в уравнение (вместо концентрации c концентрацию c 0 /2: ln c 0 /2 = ln c 0 – k el откуда получаем 2 0,693 el el t k Другим параметром, характеризующим процесс, является клиренс, который равен объему тест-ткани, освобождающемуся от препарата за единицу времени. Величина клиренса равна произведению кажущегося объема на константу элиминации: C l = Vk Критериями применимости одночастевой модели для изучения фармакокинетики препарата является возможность линеаризации данных в координатах «ln c — t», «dc/dt — c» или «ln с — t». § 1.5. Однокамерная фармакокинетическая модель 24 § 1.6. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ С ПОДКАМЕРОЙ Лекарственные препараты часто вводят не непосредственно в кровь, а в другие ткани. Нов качестве тест-ткани по-прежнему используется кровь. В этом случае концентрация препарата в крови достигает максимального значения не сразу, а лишь через некоторое время. Поэтому график зависимости концентрации препарата от времени в полулогарифмических координатах имеет линейный характер лишь после достижения максимальной концентрации рис. Для таких процессов кроме основной камеры, моделирующей кровь и остальные ткани, в которые проникает препарат, вводят под камеру, которая моделирует ткань — место введения препарата (рис. Для описания процесса уже требуется система из четырех уравнений где ММ и М' — количество препарата в подкамере (А, основной камере (В) и окружающей среде (С) соответственно, причем" + M + M''' = M 0 М — количество введенного препарата k in константа всасывания препарата из подкамеры в основную камеру константа элиминации препарата из основной камеры. Проинтегрировав систему (1.6.1) с учетом начальных условий (М''(0) = ММ, получаем уравнение изменения количества препарата в основной камере: Рис. 1.6.1. Аппроксимация данных фармакокинетики це- фалексина в сыворотке крови мышей, получавших препарат внутрь в дозе 400 мг/кг, од- ночастевой моделью со всасыванием ч, k el = = 0,90 ч in Рис. 1.6.2. Однокамерная модель с подкамерой Глава 1. Математическая биофизика 25 ? ? = ? ? 0 ( ) (e e ) ( ) el in k t k t in in el M k M t Так как = где c — концентрация препарата в основной камере, V — ее кажущийся объем, то зависимость концентрации от времени имеет следующий вид ) (e e ) ( ) el in k t k t in in el M k c t V k Зная параметры k in , k el , V и М, по формуле (можно рассчитать концентрацию препарата в любой момент времени. Графики зависимостей М'', Ми Мот времени приведены на рис. Как видно, концентрация препарата в основной камере в некоторый момент времени) достигает своего максимального значения (с max ), после чего начинает уменьшаться. Введем обозначение in el M k B V k Тогда уравнение (1.6.3) запишется в виде ) (e e ) el in k t k t c В случае, когда всасывание препарата происходит намного быстрее его выведения (k in >> k el ), при больших значениях t членом уравнения ехр (–k in t) можно пренебречь. Тогда уравнение (1.6.4) упрощается В этом случае нисходящая часть зависимости рис. 1.6.1) характеризует в основном элиминацию препарата. Если же, наобо- Рис. 1.6.3. Зависимость количеств препарата в подкамере M", основной камере M и окружающей среде M''' от времени t § 1.6. Фармакокинетическая модель с подкамерой рот, скорость всасывания намного меньше скорости выведения in << k el ), уравнение (1.6.4) сводится к виду ) e in k t c а нисходящая часть кривой характеризует в основном процесс вса- сывания. Если же константы всасывания и выведения имеют одинаковый порядок, то обе части кривой характеризуют как элимина- цию, таки всасывание препарата. Определим время t max , в течение которого достигается максимальная концентрация с max |