клиническая фармакология для стоматологов. Учебник для студентов стоматологических факультетов
 Скачать 2.43 Mb.
|
Глава 23 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Природные | Синтетические | |
| Кортизон Гидрокортизон | А. Нефторированные: Преднизолон (мазипредон) Метилпреднизолон | Б. Фторированные: Триамцинолон Дексаметазон Бетаметазон |
ГКС обладают различной глюкокортикоидной активностью, различной выраженностью сопутствующего минералокортикоидного эффекта и различной длительностью действия (табл. 23.2). Можно выделить средства короткого, среднего и длительного действия. Для сопоставления эффектов отдельных препаратов в качестве препарата сравнения используется гидрокортизон, выраженность противовоспалительного (как проявления глюкокортикоидного) и минералокортикоидного эффектов которого принимается за единицу.
Таблица 2. Соотношение противовоспалительной (глюкокортикоидной) и минералокортикоидной активности ГКС с различной длительностью действия, применяемых системно.
| Препараты | Активность | |
| Противовоспалительная | Минералокортикоидная | |
| Короткого действия | ||
| Кортизон Гидрокортизон | 0,8 1 | 1 1 |
| Средней длительности действия | ||
| Преднизолон (мазипредон) Метилпреднизолон | 4 5 | 0,8 0,1 |
| Длительного действия | ||
| Триамцинолон Дексаметазон Бетаметазон | 5 30 30 | 0* 0* 0* |
*Выраженность минералокортикоидной активности столь мала, что в практических условиях она может быть принята за «0».
Сила действия ГКС для наружного применения также является очень важной для практики характеристикой (табл. 23.3). При назначении ГКС местно используются определенные их соединения, обладающие наименьшей абсорбцией и наибольшей выраженностью локальных эффектов.
Таблица 23.3. Классификация ГКС для наружного применения по активности
| Слабые | Гидрокортизон (в виде ацетата) 0,1%, 0,25%, 1%, 5% |
| Средней силы | Преднизолон 0,25% и 0,5% |
| Сильные | Гидрокортизон (в виде 17-бутирата) 0,1% Бетаметазон (в виде валерата) 0,1% Триамцинолон (в виде ацетонида) 0,1% |
| Очень сильные | Клобетазол (в виде пропионата) 0,05% |
Механизм действия.
ГКС обладают разнообразными механизмами действия, значимость каждого из которых меняется при обеспечении их различных эффектов.
Влияя на функцию ДНК и РНК, ГКС стимулируют образование липокортинов, обладающих противоотечным действием, и один из которых ингибирует фосфолипазу-А2, в результате чего нарушается синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции. Эффекты ГКС реализуются не только через ядро, но и через мембранные и цитоплазматические рецепторы, что обеспечивает высокую скорость развития некоторых из них, особенно при введении высоких доз ГКС внутривенно.
Клинически значимые фармакодинамические эффекты. ГКС влияют на все виды обмена, причем в первую очередь – на углеводный; воздействуют на сердечно-сосудистую систему, иммунитет и на многие другие системы и функции. Среди множества эффектов препаратов данной группы можно выделить основные терапевтические эффекты (противовоспалительный, противоаллергический, противоотечный и некоторые другие) и эффекты, которые в зависимости от ситуации рассматриваются либо как терапевтические, либо как нежелательные (иммуносупрессивное, взаимодействие с симпатоадреналовой системой, влияние на эндокринные функции и др.).
Противовоспалительное действие. ГКС угнетают все фазы воспаления. В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы: нарушение образования простагландинов и лейкотриенов, стабилизация мембран лизосом, уменьшение проницаемости капилляров, торможение миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, угнетение пролиферации фибробластов и синтеза коллагена, подавление образования лимфоцитами и макрофагами цитокинов.
Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие. В результате подавления разных этапов иммуногенеза ГКС обладают выраженной иммуносупрессивной активностью: они тормозят миграцию стволовых клеток, миграцию В-клеток, взаимодействие Т- и В-лимфоцитов, угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет. Они препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них медиаторов аллергии.
Влияние на систему крови. Уже после однократного приема КГС отмечается снижение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов в периферической крови с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза. Максимум изменений отмечается через 4–6 часов, восстановление исходного состояния – через 24 часа. После завершения длительного курса терапии ГКС изменения в крови могут сохраняться в течение 1–4 недель. ГКС стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.
Взаимодействие с симпатоадреналовой системой. ГКС стимулируют синтез адренорецепторов (как альфа-, так и бета-) и увеличивают их чувствительность к катехоламинам, что усиливает влияние последних на различные ткани (бронхи, сердце, сосуды).
Влияние на сердечно-сосудистую систему. ГКС усиливают не только эффекты катехоламинов, но и прессорное действие ангиотензина-II. Они поддерживают тонус артериол и сократимость миокарда, увеличивают ЧСС и сердечный выброс, повышают АД.
Влияние на эндокринные функции. Возрастание уровня ГКС приводит по механизму обратной связи к угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (см. рис. 1), выражающееся в торможении секреции адренокортикотропного и других тропных (например, тиреотропного) гормонов. Угнетение более выражено при длительном применении ГКС и/или использовании длительно действующих препаратов. ГКС снижают выработку половых гормонов.
Влияние на обмен веществ.
А. Углеводный обмен. За счет усиления всасывания углеводов в ЖКТ, глюконеогенеза в печени и уменьшения проницаемости мембран для глюкозы развивается гипергликемия. Возможно развитие глюкозурии и стероидного диабета.
Б. Белковый обмен. В связи с угнетением синтеза и усилением распада белка, особенно в коже, мышечной и костной тканях, развивается атрофия кожи и мышц, мышечная слабость, стрии, похудание, кровоизлияния, замедление заживления ран.
В. Жировой обмен. Разнонаправленное влияние на обмен липидов в разных регионах – усиление липолиза в тканях конечностей и стимуляция липогенеза в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса – приводит к перераспределению подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу.
Г. Водно-электролитный обмен и обмен кальция. Сопутствующая минералокортикоидная активность ГКС проявляется задержкой в организме натрия и воды и усилением выведения калия. Уменьшение всасывания кальция в кишечнике способствует его выходу из костной ткани и усилению экскреции с мочой, в результате чего могут развиваться остеопороз, гипокальциемия и гиперкальциурия.
Фармакокинетика.
Абсорбция. ГКС хорошо всасываются в ЖКТ. Максимальная концентрация в крови достигается через 0,5–1,5 ч. Прием пищи несколько замедляет скорость абсорбции, но не уменьшает ее степень.
Инъекционные формы ГКС выпускаются в виде различных эфиров:
сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы, обладают быстрым и относительно кратковременным действием; в неотложных ситуациях являются препаратами выбора и вводятся внутривенно; при внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1–2 часа;
ацетаты и ацетониды не растворимы в воде и представляют собой мелкокристаллические суспензии, действие которых развивается медленно (в течение нескольких часов) и продолжается длительно (несколько недель); они предназначены для внутри- и околосуставного введения; при внутримышечном введении медленно всасываются с началом действия через 1–2 суток, максимумом – через 4–8 суток и продолжительностью – до 4 недель; внутривенно их вводить нельзя.
Связь с белками плазмы и распределение в организме. В плазме крови разные ГКС на 40–95% связываются с белками (транскортином, альбуминами), создавая минимальные плазменные концентрации свободного вещества. Свободная фракция синтетических препаратов полностью распределяются в ткани, чем объясняется их более высокая активность. Проникают через плаценту, создавая высокие концентрации в тканях плода, что особенно относится к фторированным ГКС.
Метаболизм и элиминация. Кортизон и преднизон в процессе метаболизма вначале превращаются в активные формы – гидрокортизон и преднизолон. В дальнейшем, как и другие ГКС, они метаболизируются в печени с образованием неактивных метаболитов, причем природные быстрее, чем синтетические. Фторированные ГКС метаболизируются медленнее, чем все остальные.
Экскреция неактивных метаболитов осуществляется почками. Природные ГКС имеют наименьший Т1/2, фторированные препараты – наиболее длинный. При почечной недостаточности этот параметр не изменяется, поэтому коррекция дозы не производится.
Нежелательные действия.
При системном применении ГКС могут развиваться самые разнообразные осложнения. Риск их появления, как правило, повышается с увеличением дозы и длительности лечения.
ЦНС– повышение аппетита, гиперактивность, эйфория, беспокойство, депрессии, психозы, судороги, гипертензионно-гидроцефальный синдром.
ЖКТ – стероидные язвы желудка и кишечника часто с кровотечениями и перфорациями, эзофагит, панкреатит, диспепсия.
Сердечно-сосудистая система и гемостаз – артериальная гипертензия, тахикардия, васкулиты, тромбозы.
Эндокринная система – снижение устойчивости к стрессу и синдром отмены (вследствие угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы), синдром Кушинга, гипергликемия, стероидный диабет, манифестация латентного диабета, гиперлипидемия, отрицательный азотистый баланс, дис- и аменорея, замедление роста и задержка полового созревания у детей.
Иммунная система – подавление иммуногенеза с активацией туберкулеза и других инфекций – бактериальных, вирусных, грибковых (у пациентов с бронхиальной астмой, использующих ингаляторы с ГКС может развиваться кандидоз полости рта), повышением риска суперинфекций и атипичным течением инфекционных заболеваний («смазывание» клинической картины).
Водно-электролитный обмен – усиленные потери калия, магния, кальция, задержка натрия и воды, отёки.
Костно-мышечная система – миопатия, остеопороз, компрессионные переломы позвонков, другие патологические переломы, асептический некроз головки бедренной кости.
Кожа – кровоизлияния, угри, стрии, истончение кожи; атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (наиболее опасно введение в дельтовидную мышцу).
Регенерация – нарушение заживления ран (у пациентов, получающих ГКС, повреждения СОПР заживают медленно, чаще развиваются инфекции, и слизистая в целом больше подвержена травматизации, что необходимо принимать во внимание при проведении стоматологических манипуляций).
Глаза – глаукома (с возможным эксзофтальмом), задняя субкапсулярная катаракта.
Для практики очень важны время возникновения перечисленных нежелательных эффектов, а также их зависимость от дозы и некоторых других факторов (табл. 23.4).
Таблица 23.4. Время и условия возникновения нежелательных эффектов ГКС
| В начале лечения (как правило, невозможно избежать) | Нарушения сна Эмоциональная лабильность Повышение аппетита Повышение массы тела |
| У больных групп риска и при сопутствующем применении других препаратов | Артериальная гипертензия Гипергликемия (вплоть до развития диабета) Ульцерогенный эффект Угревая сыпь |
| При поддерживающей или интенсивной терапии (риск снижается при использовании минимальных доз и щадящих режимов) | Кушингоидный синдром Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы Инфекционные осложнения Остеонекроз Миопатия Нарушение заживления ран |
| Поздние реакции (возможно, дозозависимые) | Остеопороз Атрофия кожи Катаракта Атеросклероз Задержка роста Жировая дистрофия печени |
| Редкие и непредсказуемые осложнения | Психоз Глаукома Гипертензионно-гидроцефальный синдром Эпидуральный липоматоз Панкреатит |
Лекарственные взаимодействия.
Эффект ГКС усиливается при сопутствующем назначении эритромицина (замедляет метаболизм ГКС в печени), салицилатов (увеличивают не связанную с белками фракцию ГКС), эстрогенов.
Эффект ГКС ослабляют индукторы микросомальных ферментов печени – фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и др.
ГКС ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и антигипертензивных средств.
ГКС усиливают действие (в том числе и нежелательные эффекты) теофиллина, адреномиметиков, иммуносупрессоров, НПВП.
Противопоказания к применению ГКС
Выделяют абсолютные и относительные.
Абсолютные
Индивидуальная непереносимость препарата
При кратковременном лечении высокими дозами ГКС по жизненным показаниям противопоказания отсутствуют. При планировании длительной терапии необходимо принимать во внимание относительные противопоказания.
Относительные:
Генерализованный микоз, герпетическая инфекция, активная форма туберкулеза.
Язвенная болезнь, дивертикулит, недавно созданный кишечный анастомоз.
Сахарный диабет.
Ожирение III–IV ст.
Тяжелая артериальная гипертензия.
Психические заболевания, эпилепсия.
Выраженный остеопороз.
Миастения.
Почечная недостаточность.
Для внутрисуставного введения противопоказаниями являются: инфекционные поражения сустава и околосуставных мягких тканей, предшествующая артропластика, внутрисуставной перелом, патологически подвижный сустав, нарушения свертываемости крови.
Клинические особенности применения ГКС.
Применение при беременности и лактации. Системное применение любых ГКС и местное применение триамцинолона и флуоцинолона считаются противопоказанными при беременности (особенно в I триместре) и в период грудного вскармливания. Однако в каждом случае нужно оценивать соотношение ожидаемой пользы для матери и возможного вреда для плода. Местное применение в этих случаях требует особой осторожности.
Виды (формы) терапии ГКС:
а) заместительная терапия – при недостаточности коры надпочечников любой этиологии; ГКС назначают в дозах, близких к суточной физиологической секреции гидрокортизона – физиологических дозах (20–30 мг гидрокортизона или 5–7,5 преднизолона);
б) супрессивная (блокирующая, подавляющая) терапия – при адреногенитальном синдроме; ГКС назначают в дозах, превышающих физиологические – фармакологических дозах, что ведет к подавлению секреции АКТГ и последующему снижению гиперсекреции андрогенов корой надпочечников;
в) фармакодинамическая терапия – наиболее частый вариант использования ГКС; она подразделяется на системную – внутрь, внутривенно, внутримышечно и местную – ингаляционно (топическими формами ГКС), интра- и периартикулярно, внутрикожно, аппликационно (на кожу и слизистые), эпидурально, в полости и т. д.; деление на системную и местную терапию достаточно условно, поскольку абсорбция ГКС в некоторых случаях местного применения может оказаться столь велика, что развиваются системные нежелательные эффекты.
Применение в стоматологии.
1. Большинство поражений СОПР немикробной этиологии хорошо поддается местному лечению ГКС (триамцинолон, гидрокортизон, бетаметазон). Максимальный эффект наблюдается при длительном непосредственном контакте ГКС с пораженным участком. При тяжелых изъязвлениях СОПР целесообразно назначение системных ГКС (преднизолон и др.) В ряде случаев предпочтительным вариантом является инъекция ГКС в пораженный участок (триамцинолон, гидрокортизон).
При инфекционных поражениях СОПР (например, герпетических) использование ГК недопустимо.
2. При афтозном стоматите эффективность ГКС в настоящее время считается доказанной. В этом случае чаще используется триамцинолон местно.
3. Лечение артрита височно-нижнечелюстного сустава ГКС может проводиться как системно, так и местно. В случае моноартрита показано внутрисуставное введение бетаметазона или триамцинолона, которое облегчает боль, снимает воспалительные явления и улучшает двигательную активность.
4. При пульпите возможность местного применения триамцинолона (совместно с тетрациклином) изучается.
5. Применение ГКС при некоторых неотложных состояниях – см. соответствующие разделы гл. 30.
Тактика ведения стоматологических больных, получающих или ранее получавших ГКС.
Пациенты, принимающие ГКС, обычно не нуждаются в коррекции дозы в случае проведения у них стоматологических манипуляций. Исключение составляют лица, испытывающие сильный страх перед стоматологическими процедурами, и подвергающиеся крупным хирургическим вмешательствам. В этих случаях возникает необходимость в дополнительном назначении ГКС (табл. 23.5).
Таблица 23.5. Принципы ведения стоматологических пациентов, принимающих или принимавших ГК
| Цель назначения или увеличения дозы ГКС: | профилактика развития острой недостаточности коры надпочечников в условиях стресса |
| Профилактика стресса и своевременная диагностика нарушения адаптации достигается: | оптимальной анестезией послеоперационным обезболиванием контролем АД |
| Дополнительное назначение ГКС не требуется при: | отмене ГКС более 1 года назад суточной дозе гидрокортизона <20 мг или >40 мг (преднизолона или мазипредона <5 мг или >10 мг местной терапии – мази и кремы при кожных сыпях, дозированные ингаляторы при бронхиальной астме, назальный спрей |
| Дополнительное назначение ГКС требуется при: | дозе гидрокортизона 20–40 мг/сутки (преднизолона или мазипредона) 5–10 мг/сутки местной терапии (см. выше) в очень высоких дозах или на всей поверхности тела |
| Режимы дополнительного назначения ГКС (зависят от стрессорности вмешательства и выраженности боли). | А) в день стоматологического вмешательства удваивается используемая утренняя доза или а) за день до, в день, и в течение 2 дней после вмешательства удваивается используемая доза |
ПРЕПАРАТЫ
Гидрокортизон - природный ГКС, в 4 раза уступающий по ГКС активности преднизолону; по минералокортикоидной активности несколько превосходит его. Оказывает существенное влияние на водно-электролитный обмен (высока вероятность развития отеков, задержки натрия и потери калия). Гидрокортизона гемисукцинат и натрия сукцинат используется для приготовления растворов, вводится внутривенно, обладает быстрым и относительно непродолжительным действием. Гидрокортизона ацетат идет на приготовление микрокристаллической суспензии, которая вводится в полости и ткани; ее эффект развивается медленно и сохранятся длитльно.
Выпускается в таблетках по 5, 10 и 20 мг; в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций или в виде раствора для инъекций в ампулах и флаконах по 25, 100 и 500 мг; в виде суспензии микрокристаллической в ампулах и флаконах по 5 мл по 25 мг/мл, а также в виде 1% крема и 1% мази в тубах.
Преднизолон или мазипредон (преднизол, декортин Н5, декортин Н20, декортин Н50, медопред, преднизолон, преднизолон ацетат, преднизолон гемисукцинат,) – синтетический нефторированный ГКС, наиболее часто используемый в клинической практике в связи с относительно удачным соотношением эффективности, безопасности и экономичности. Мазипредон – производное преднизолона, по своим фармакологическим свойствам практичски не отличающся от преднизолона и продаваемое под коммерческим названием «преднизолон».
Выпускается в таблетках по 1,5, 5, 10, 20 и 50 мг; в виде раствора для инъекций в ампулах по 30 мг; в виде порошка для приготовления раствора для инъекций по 10, 25, 50 и 250 мг; в виде суспензии для инъекций по 10, 20, 25 и 50 мг; в виде 0,25 и 0,5% мази в тубах.
Триамцинолон (азмакорт, берликорт, кеналог, кеналог 40, кеналог орабейз, полькортолон, полькортолон 40, триакорт, триамсинолон, триамцинолон, фторокорт) – фторированный ГКС, обладающий более сильным и длительным действием, чем преднизолон; практически не имеет минералокортикоидной активности; чаще вызывает нежелательные действия, особенно миопатия, стрии, кровоизлияния, гирсутизм.
Выпускается в таблетках по 2, 4 и 8 мг; в виде дозированного аэрозоля во флаконах по 240 доз, 100 мкг/доза; в виде суспензии для инъекций в ампулах и флаконах по 1 и 5 мл по 10 и 40 мг/мл; в виде раствора для инъекций в ампулах по 1 мл по 40 мг; в виде 0,1% пасты для обработки полости рта; в виде 0,1% крема в тубах и 0,025% 0,1% мази в тубах и банках темного стекла.
Бетаметазон (акридерм, белодерм, дипролен, дипроспан, целестодерм B, целестон) – фторированный ГКС в 8-10 раз активнее преднизолона; практически не имеет минералокортикоидных свойств; не рекомендуется назначать на длительный срок из-за сильного угнетения гипоталамо-гипофизарно-надочечниковой системы.
Выпускается в таблетках по 0,5 мг; в виде раствора для инъекций в ампулах по 1 мл по 4 мг; в виде раствора и суспензии для инъекций в ампулах по 2 мг бетаметазона динатрия фосфата и 5 мг бетаметазона дипропионата; в виде 0,064% крема, 0,05% и 0,1% крема или мази в тубах.
Дексаметазон (дексазон, дексаметазон, дексона, фортекортин, фортекортин моно) – фторированный ГКС в 7-8 раз активнее преднизолона; практически не обладает минералокортикоидным действием; не рекомендуется назначать на длительный срок из-за сильного угнетения гипоталамо-гипофизарно-надочечниковой системы.
Препарат имеет противоотечное действие, ему приписывается способность уменьшать отек мозга. В связи с этим и некоторыми другими свойствами особыми показаниями к его применению служат бактериальный менингит, отек мозга, профилактика и лечение тошноты и рвоты при химиотерапии, лечение тяжелого абстинентного синдрома при алкоголизме, профилактика синдрома дыхательных расстройств у недоношенных.
Выпускается в таблетках по 0,5, 1,5 и 4 мг и в виде раствора для инъекций в ампулах и флаконах по 4, 8 и 40 мг.
Контрольные вопросы
1. Что не является показанием к назначению ГКС в стоматологии?
Десквамативный гингивит.
Афтозный стоматит.
Герпетическое поражение слизистой оболочки полости рта.
Артрит височно-нижнечелюстного сустава.
Пемфигус.
2. Какой из перечисленных препаратов относится к фторированным ГКС?
Кортизон.
Метилпреднизолон.
Гидрокортизон.
Триамцинолон.
Преднизолон.
3. Какой из перечисленных препаратов при системном применении обладает наименьшей продолжительностью действия?
Гидрокортизон.
Преднизолон.
Метилпреднизолон.
Триамцинолон.
Бетаметазон.
4. Какой из перечисленных феноменов не относится к фармакодинамическим эффектам ГКС?
Замедление выделения из организма натрия и воды.
Стимуляция глюконеогенеза в печени.
Усиление всасывания кальция в кишечнике.
Угнетение всех фаз воспаления.
Стимуляция образования эритроцитов.
5. Какой из видов терапии невозможно проводить с помощью ГКС?
Заместительную терапию.
Этиотропную терапию.
Супрессивную терапию.
Фармакодинамическую терапию.
Можно проводить любой вид терапии.
6. Какой из перечисленных нежелательных эффектов могут вызвать ГКС?
Атриовентрикулярная блокада сердца.
Артериальная гипотензия.
Бронхообструкция.
Артериальная гипертензия.
ИБС.
7. Эффект ГКС усиливается при сопутствующем назначении:
Рифампицина.
Эритромицина.
Фенобарбитала.
Дифенина.
Ампициллина.
8. Клиническое действие каких препаратов ослабляют ГКС?
НПВС.
Антикоагулянтов.
Симпатомиметиков.
Иммуносупрессантов.
Антигистаминных средств.
9. К относительным противопоказаниям к назначению ГК не относится:
Сахарный диабет.
Язвенная болезнь желудка.
Выраженный остеопороз.
Тяжелая артериальная гипертензия.
Длительно текущий ревматоидный артрит.
10. В каких случаях стоматологические больные, получающие ГКС, нуждаются в увеличении их дозы?
При наличии тяжелой сердечно-сосудистой патологии.
В случаях анамнестических указаний на аллергические реакции на местные анестетики в анамнезе.
В случаях, когда эти пациенты испытывают сильный страх перед стоматологическими процедурами.
При наличии сахарного диабета, по поводу которого пациент получает инсулин.
При выраженном остеопорозе.