клиническая фармакология для стоматологов. Учебник для студентов стоматологических факультетов
 Скачать 2.43 Mb.
|
Глава 21. Нестероидные противовоспалительные средства.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – группа лекарственных средств, предотвращающих развитие или снижающих интенсивность воспалительной реакции. Кроме противовоспалительного НПВП обладают еще обезболивающим и жаропонижающим эффектами. НПВП относятся к числу наиболее часто используемых лекарственных препаратов; многие из них входят в число препаратов безрецептурного отпуска. Показания к применению в стоматологии:
Учитывая, что НПВП являются одними из самых употребляемых лекарственных средств стоматологу, как врачу вообще, необходимо знать также и другие показания их использования. Химические свойства. По химической структуре НПВП в своем большинстве представляют слабые органические кислоты. Некоторые из них, например, набуметон, являются предшественниками активного препарата с кислотными свойствами (пролекарствами). Классификация. Существует несколько классификаций НПВП. В зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры НПВП подразделяются следующим образом: 1. НПВС с выраженной противовоспалительной активностью
2. НПВС со слабой противовоспалительной активностью
3. Комбинированные препараты
Другая классификация основана на селективности НПВП по отношению к их влиянию на изформы фермента циклооксигеназы (табл. 21.1). Таблица 21.1. Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм ЦОГ.
Механизм действия.Все НПВП имеют идентичные точки приложения (Brook PM, 1993), среди которых можно выделить:
Из множества механизмов НПВП главная роль принадлежит ингибированию циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента воспаления. В результате ингибирования ЦОГ нарушается синтез простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты. ПГ являются медиаторами воспалительной реакции, вызывают экссудацию и отек, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и понижают порог болевой чувствительности. Они повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию пирогенов, образующихся в организме под влиянием инфекционных агентов, токсинов. Имеется, по крайней мере, два изофермента, которые регулируют синтез двух различных подклассов ПГ (рис. 21.1). ЦОГ-1 постоянно присутствует в тканях и участвует в синтезе ПГ, регулирующих физиологические функции клеток: тромбоцитов, эпителия слизистой оболочки ЖКТ, эндотелия сосудов и др. В то же время количество ЦОГ-2 в тканях крайне малó, и лишь в процессе развития воспалительной реакции оно резко возрастает, что и служит одним из основных патогенетических механизмов воспаления. Подавлением синтеза ЦОГ-1 при применении НПВП объясняет природу основных нежелательных эффектов этих препаратов. Соотношение выраженности ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 позволяет ранжировать НПВП по уровню их безопасности. Из часто применяемых препаратов наименее безопасными являются пироксикам и индометацин, более безопасными – ацетилсалициловая кислота, диклофенак, кетопрофен, ибупрофен. В последние годы синтезировано несколько селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекококсиб, мелоксикам), которые обладают хорошей обезболивающей и противовоспалительной активностью. Рис. 21.1. Современная циклооксигеназная концепция. Вероятность развития нежелательных действий увеличивается пропорционально дозе препарата (дозозависимый эффект). Так, ибупрофен в суточной дозе до 1200 мг относительно безопасен, но при увеличении дозы до 2400–4800 мг частота нежелательных эффектов сравнима с таковой при приеме других неселективных НПВП. Кроме блокады синтеза ПГ известны и другие механизмы действия НПВП (см. выше), выраженность которых у отдельных средств различна. У метамизола натрия выявлена способность тормозить проведение болевых импульсов в спинном мозге. Установлено, что анионные свойства НПВС позволяют им проникать в бислой фосфолипидных мембран иммунокомпетентных клеток и непосредственно влиять на взаимодействие белков, предотвращая клеточную активацию на ранних стадиях воспаления. Некоторые НПВС повышают уровень внутриклеточного кальция в Т-лимфоцитах, который способствует увеличению пролиферации и синтеза ИЛ-2. Основные терапевтические эффекты.Среди множества эффектов НПВП наибольшее терапевтическое значение имеют противовоспалительный, обезболивающий, жаропонижающий и антиагрегантнтый. Противовоспалительное действие. По степени выраженности противовоспалительного действия НПВП можно расположить в следующей последовательности: индометацин > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > напроксен > ибупрофен > аспирин, что правомочно для средних терапевтических доз. Новые селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам и целекоксиб) не уступают по эффективности диклофенаку, пироксикаму или напроксену. Все НПВП подавляют фазу экссудации. Некоторые из них, например, индометацин, диклофенак, уменьшая синтез коллагена, влияют и на процессы пролиферации. Несмотря на существование средних терапевтических доз (табл. 21.1) имеются значительные различия в эффективности НПВП у отдельных больных и при различных воспалительных заболеваниях, что, диктует необходимость индивидуального подбора НПВП для каждого конкретного больного. Обезболивающее действие. НПВП подавляют боль слабой и средней интенсивности соматического (при поражении мягких тканей, костей, мышечном спазме) и невропатического (при повреждении нервных структур) происхождения. При висцеральных болях, связанных с перерастяжением полых и паренхиматозных органов или канцероматозом их эффективность меньше, чем опиоидов. В то же время НПВП обладают достаточно высокой обезболивающей активностью при коликах и послеоперационных болях. Кеторолак, ибупрофен, кетопрофен, парацетамол, лорноксикам широко применяются в стоматологии для купирования острой послеоперационной боли. Преимущество НПВП перед опиоидами состоит в том, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию, к ним не развивается пристрастие, они не обладают спазмогенным действием. Одним из достаточно безопасных средств для купирования несильной боли является парацетамол, который в отличие от других препаратов этой группы, обладает центральным действием и не блокирует синтеза ПГ на периферии, и, следовательно, лишен противовоспалительного и ульцерогенного действия, а также существенного влияния на свертывающую систему крови. Для купирования умеренного болевого синдрома широко применяется ибупрофен, один из самых безопасных неселективных НПВП, обладающий и умеренно выраженным противовоспалительным действием. При использовании обезболивающих доз (до 1200 мг/сутки) он оказывает более значительный обезболивающий эффект чем парацетамол или аспирин в дозе до 3,0 г/сутки и реже вызывает нежелательные действия. Целекоксиб в дозе 100-400 мг при стоматологических операциях оказывает обезболивающее действие аналогичное эффекту ацетилсалициловой кислоты в дозе 500-1000 мг. В терапевтических дозах (табл. 21.2) все НПВП обладают сходным обезболивающим эффектом, сравнимым с действием слабых наркотических анальгетиков (кодеина в дозе 60 мг). Комбинация парацетамола (600-650 мг) и кодеина (60 мг) более эффективна, чем каждый из этих препаратов в отдельности. Жаропонижающее действие. НПВП эффективно снижают повышенную и не влияют на нормальную температуру тела. Это действие обусловлено их влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе, в результате чего возрастающее вследствие вазодилатации поверхностных сосудов кожи излучение тепла преобладает над тормозящейся теплопродукцией. Процесс потери тепла сопровождается значительным потоотделением. Антиагрегантное действие. Все НПВП вызывают снижение продукции тромбоксана и торможение процесса агрегации тромбоцитов. Наиболее клинически значимое действие на тромбоцитарную функцию оказывает ацетилсалициловая кислота. Она необратимо ингибирует ЦОГ и блокирует синтез тромбоксана в безъядерных, а потому не способных синтезировать новые ферменты тромбоцитах на все время их жизни (от 5-8 до 11-14 дней). На практике же в связи с разным возрастом циркулирующих тромбоцитов подавление их агрегации сохраняется приблизительно на 8 дней. Если больному предстоит оперативное лечение, то прием ацетилсалициловой кислоты надо прекратить за неделю до операции. Антиагрегантный эффект других НПВП слабее и носит обратимый характер. Описаны случаи повышенной кровоточивости, обусловленной антиагрегантным действием кеторолака, что требует особой осторожности при его применении у послеоперационных больных. НПВС обладают умеренным десенсибилизирующим действием, связанным со следующими механизмами:
Наиболее выражен десенсибилизирующий эффект у индометацина, мефенамовой кислоты, диклофенака натрия и ацетилсалициловой кислоты. Таблица 21.2. Рекомендуемые обезболивающие дозы и кратность приема некоторых НПВП.
Фармакокинетика.Абсорбция. Все НПВП хорошо всасываются в ЖКТ, их биодоступность составляет 75–90%, а время достижения максимальной концентрации в крови – 2–3 часа. Прием пищи и антацидов снижает биодоступность большинства НПВП. Парентеральный путь введения используют для оказания неотложной помощи при выраженном болевом синдроме или при невозможности приема внутрь, например при рвоте. Связь с белками плазмы. Большинство НПВП почти полностью связываются с белками плазмы (90-99%), вытесняя при этом другие лекарственные вещества из их связи с плазменными альбуминами. У пациентов с гипоальбуминемией требуется снижение дозы НПВП. Исключением являются ацетилсалициловая кислота и парацетамол, которые связывается с белками плазмы в меньшей степени. Распределение в организме. НПВП широко распределяются в средах организма, достигая высокой концентрации во внеклеточной и синовиальной жидкостях. Они проникают через плаценту и в небольших количествах в грудное молоко. Фармакокинетика НПВП описывается двухкамерной моделью, где одной из камер являются ткани и синовиальная жидкость. Терапевтический эффект препаратов при суставных синдромах в определенной степени связывают со скоростью накопления и величиной концентрации НПВС в синовиальной жидкости, которая возрастает постепенно и сохраняется значительно дольше, чем в крови после прекращения применения препарата. Однако прямой кореляции между концентрацией их в крови и синовиальной жидкости не отмечается. Метаболизм и элиминация. Все НПВП подвергаются биотрансформации в печени, поэтому при нарушении ее функции, портальной гипертензии с раскрытием порто-кавальных анастомозов возможно повышение концентрации препаратов в крови и развитие токсических реакций. Интоксикации могут быть результатом и накопления токсических метаболитов. Так, из парацетамола кроме неактивных глюкуронида и сульфата в небольшом количестве образуется высокоактивный N-ацетилбензохинонимин, обезвреживающийся путем конъюгации с тиоловой группой глутатиона. При истощении запасов последнего несвязанный токсичный метаболит вызывает гибель печеночных и почечных клеток с развитием острой печеночной и почечной недостаточности. Незначительная часть неизмененных НПВП и их неактивные метаболиты выводятся почками, главным образом путем канальцевой секреции, а также с желчью. Некоторые из них (индометацин, оксикамы) подвергаются повторному всасыванию в ЖКТ, что может вести к повышению их концентрации в крови. Среди НПВП можно выделить препараты с коротким и длительным периодом полувыведения (табл. 21.3). Таблица 21.3. Период полувыведения различных НПВП
Препараты с более коротким периодом полувыведения требуют более частого приема (за исключением специальных ретардных форм). При использовании препаратов с более длительным периодом полувыведения возрастает риск нежелательных действий, особенно у пациентов пожилого возраста, с гипоальбуминемией, заболеваниями печени, почек. Нежелательные действия.НПВП относятся к группе препаратов достаточно часто вызывающих разнообразные нежелательные эффекты. Их значимость определяется, прежде всего, высокой частотой использования НПВП. Среди факторов риска развития нежелательных действий НПВП можно выделить: 1. Пожилой и старческий возраст. 2. Язвенная болезнь в анамнезе. 3. Заболевания кишечника. 4. Заболевания печени. 5. Заболевания почек. 6. Бронхиальная астма. 7. Застойная сердечная недостаточность. 8. Хроническая алкогольная интоксикация. 9. Болезни крови. 10. Прием препаратов, с которыми взаимодействуют НПВП. 11. Лактация. Повреждение слизистой оболочки желудка и кишечника (НПВН-гастропатия и НПВП-энтеропатия) относится к наиболее распространенным нежелательным эффектам НПВП.
Можно выделить два типа нежелатольного действия НПВП на слизистую ЖКТ: 1) Прямое повреждение слизистой оболочки препаратом, находящимся в просвете ЖКТ, – так называемые, «таблеточные» гастрит, зэофагит, изжога, неприятные ощущения в эпигастрии. Избежать их развития можно назначением парентеральных или ректальных форм НПВП, а также кишечнорастворимые или быстрорастворимые таблетки, рекомендуя разжевывать обычные таблетки и запивать их большим количеством воды. 2) Развитие острых эрозий и язв желудка и луковицы 12-перстной кишки в результате блокады синтеза ПГ в слизистой оболочке ЖКТ лекарственным веществом, доставляемым в слизистую с кровью (резорбтивный эффект). Путь введения не влияет на частоту нежелательного действия этого типа. Для них характерны латентное течение, отсутствие болевого, диспепсического синдромов. Ежегодно 1-2% больных, регулярно получающих НПВП, госпитализируются в связи с желудочно-кишечными кровотечениями и перфорациями. Летальность среди них достигает 10%. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и антациды не предупреждают эти осложнения. Синтетический аналог ПГ (мизопростол) уменьшает риск развития НПВП-гастропатий примерно на 50%, но он сам по себе способен вызывать нежелательное действие со стороны ЖКТ в виде болей в животе, тошноты, рвоты, диареи, запоров, метеоризма. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают существенно меньшим риском развития гастропатий, что делает эти средства препаратами выбора при лечении пациентов групп риска: Факторы риска развития НПВП-гастродуаденопатий:
Для своевременного выявления гастродуаденопатий пациентам, систематически получающим НПВП, каждые полгода необходимо проводить гастроскопию. Практические способы преодоления гастротоксичности без отмены НПВП:
Нефротоксическое действие может реализовываться разными путями. 1) Прямое повреждающее влияние НПВП на почечную паренхиму с развитием интерстициального нефрита, некрозом почечных сосочков, почечной недостаточностью («анальгетическая нефропатия»). Особенно ярко это проявилось на примере фенацетина, нефротоксическое действие которого послужило причиной запрещения его использования. Возможно развитие острого аллергического интерстициального нефрита. 2) Блокада синтеза ПГ вызывает нарушение почечного кровотока и, как следствие, ишемию почек, снижение почечной фильтрации, развитие почечной недостаточности. Это ПД описано при приеме индометацина, фенилбутазона, кеторола и возможно при приеме других НПВП. Описано развитие почечной недостаточности при использовании геля, содержащего пироксикам для снятия болей в плече. Факторы риска развития нефротоксичности НПВП:
Гематотоксичность. Токсическое влияние на костный мозг проявляется развитием агранулоцитоза, апластической анемии, цитопений. Оно наиболее характерно для производных пиразолона и пиразолидинов: метамизола натрия (анальгина, дипирона, баралгина), фенилбутазона (бутадиона), аминофеназона (амидопирина). По данным шведского исследования частота развития агранулоцитоза при приеме метамизола натрия составляет 1 случай на 1700 выписанных рецептов. Тяжесть и высокая опасность для жизни осложнений послужили основанием для запрещения или значительного ограничения применения этих НПВП в ряде стран. Гепатотоксичность. Выше уже указывалось на возможное гепатотоксическое действие парацетамола. Обычно это наблюдается при передозировке препаратов в случае приема 10 и более граммов в сутки при максимально допустимой суточной дозе для взрослых – 4 г. В то же время существуют факторы, повышающие риск развития гепатотоксичности, что может вести к сужению терапевтического диапазона, развитию относительной передозировки: употребление алкоголя, исходное нарушение функции печени, сочетанное применение гепатотоксичных препаратов, несбалансированное питание и голодание. Токсические симптомы при абсолютной или относительной передозировке парацетамола проявляются через 1–2 дня. Пациенты подлежат срочной госпитализации. В ранние сроки им назначают антидоты (активированный уголь). Специфическое лечение предусматривает введение предшественников глутатиона, содержащих тиольную группу:
Другие НПВП вызывают поражение печени значительно реже по сравнению с парацетамолом. На фоне приема НПВП возможно преходящее повышение активности печеночных ферментов в крови. Аллергические реакции в виде различных кожных проявлений, анафилактических реакций чаще наблюдаются при приеме пиразолонов и пиразолидинов. Бронхообструкция, связанная с блокадой синтеза бронходилатирующих ПГ и аллергическими механизмами, чаще развивается при приеме ацетилсалициловой кислоты, но возможна на фоне применения и других НПВП, кроме парацетамола. Больные бронхиальной астмой относятся к группе риска, и назначение им НПВП требует особой осторожности и контроля. Ацетилсалициловая кислота им противопоказана. Стоматиты развиваются при приеме любого НПВП. Частота и степень тяжести поражения слизистой оболочки полости рта зависит от длительности приема НПВП. Синдром Рея – острая печеночная энцефалопатия может развиться у детей с вирусной инфекцией при приеме ацетилсалициловой кислоты. Проктиты, обострение геморроя могут наблюдаться при использовании ректальных форм НПВП. Нарушения психики при приеме НПВП могут проявляться в виде галлюцинаций, спутанности сознания (наиболее часто на фоне приема индометацина, до 1,5-4% случаев, что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС). Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приеме ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена и препаратов группы пиразолона. Образование метгемоглобина и гемолиз возникают под влиянием парацетамола. К редким нежелательным действиям НПВП относятся развитие колита при приеме мефенамовой кислоты, нарушение слуха и отек легких при приеме салицилатов, развитие аутоиммунных синдромов при приеме фенилбутазона, ибупрофена, неврологические и психические нарушения при приеме индометацина, сиалоаденит при приеме фенилбутазона. Лекарственные взаимодействия см. табл. 21.4. Таблица 21.4. Лекарственные взаимодействия НПВП
Пищевые взаимодействия. Большинство НПВП являются слабыми кислотами, поэтому пища замедляет их всасывание, не влияя существенно на биодоступность. Прием пищи увеличивает биодоступность целекоксиба. Аминофеназон (амидопирин) при взаимодействии с пищевыми нитритами может образовывать канцерогенные соединения. Противопоказания 1. Индивидуальная непереносимость препарата в анамнезе. 2. Обострение язвенной болезни (кроме парацетамола). 3. Беременность (кроме парацетамола). С особой осторожностью следует применять НПВП у пациентов групп риска, а при регулярном применении тщательно контролировать состояние пациентов. Клинические особенности применения НПВП.Применение при беременности. В целом применения НПВП во время беременности следует избегать. Ингибируя синтез ПГ в матке, который особенно усиливается за несколько часов до родов, НПВП могут удлинять период беременности и родов. НПВП способствуют закрытию у плода артериального протока. Ацетилсалициловую кислоту нежелательно применять в третьем триместре беременности не только вследствие возможной задержки родов и риска преждевременного закрытия артериального (боталлового) протока, но и из-за повышения риска развития геморрагий во время родов. Высокие дозы ацетилсалициловой кислоты могут вызвать развитие легочной гипертензии и ядерной желтухи у новорожденного. Кеторол не применяется у беременных. Нет данных о нежелательных действиях парацетамола у беременных. Применение при лактации. НПВП проникают в материнское молоко, и их применение не рекомендуется при лактации. При применении матерью НПВП описано развитие у младенцев метаболического синдрома и появление кожных сыпей, а при приеме индометацина – судорог. У кормящих матерей возможно применение парацетамола. Применение у детей. Парацетамол относится к наиболее безопасным препаратам и широко применяется у детей. В возрасте до 3 месяцев препарат применяется в дозе 10 мг/кг (только по назначению врача), от 3 месяцев до года – в дозе 24–120 мг, от 1 до 5 лет – 120–240 мг, от 6 до 12 лет – 240 – 500 мг. Если необходимо прием препарата можно повторить каждые 4–6 часов, максимально до 4-х раз в сутки. Курсовой прием не должен превышать 3 дней. Ибупрофен для купирования болевого синдрома и лихорадки у детей в возрасте до 12 лет применяется с осторожностью в дозе 10–20 мг/кг в сутки за 3 приема, не рекомендовано его применение при массе тела менее 7 кг. Безопасность кетопрофена, оксикамов, целекоксиба у детей до 15 лет не установлена. Ацетилсалициловая кислота не применяется у детей до 12 лет из-за опасности развития синдрома Рея. Кеторолак не рекомендуется применять у детей до 16 лет. Назначение и дозировка. Противовоспалительный эффект развивается через 10–14 дней регулярного приема и отстает от обезболивающего, наблюдающегося уже в первые часы. Чувствительность к противовоспалительному действию НПВП варьирует в широких пределах, поэтому для каждого больного НПВП выбирается индивидуально. В качестве препарата первого ряда используют НПВП с низким риском развитие нежелательных эффектов. Начинают с наименьших рекомендуемых доз с постепенным их повышением до достижения максимально возможного терапевтического эффекта при постоянном контроле безопасности лечения. С противовоспалительной целью НПВП назначают после еды. Для получения быстрого обезболивающего или жаропонижающего эффекта их принимают натощак за 30 мин до или через 2 часа после еды, запивая ½–1 стаканом воды. После приема в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики эзофагита. Большинство НПВП принимают 2–3 раза в сутки; в зависимости от времени максимальной выраженности симптомов возможно изменение режима приема. Препараты с длительным периодом полувыведения (оксикамы, целекоксиб) и ретардные формы принимают 1–2 раза в сутки. Одновременный прием двух НПВП не повышает эффективность лечения, но увеличивает риск развития нежелательных действий. Исключением является сочетание какого-либо НПВП с парацетамолом, что усиливает противоболевое действие. Возможна комбинация быстродействующей и ретардной формы НПВП. Метамизол натрий относится к наиболее эффективным анальгетикам. Он широко применяется в России и входит в состав комбинированных обезболивающих препаратов безрецептурного отпуска. В то же время высокий риск развития тяжелых угрожающих жизни осложнений требует ограничения и особой осторожности при его применении, а также осуществления контроля состава периферической крови. Фенацетин, аминофеназон, а так же любые комбинации этих препаратов, например комбинация аминофеназона с фенилбутазоном (реопирин и др.) в виду высоко риска развития тяжелых нежелательных эффектов использоваться не должны. Фенилбутазон, индометацин остаются препаратами резерва для лечения ряда ревматических заболеваний под строгим врачебных контролем и не должны применяться в широкой врачебной практике. ПрепаратыАцетилсалициловая кислота (аспирин) является старейшим из НПВС. Аспирин – торговая марка ацетилсалициловой кислоты, предложенная первым производителем препарата –компанией "Байер" (Германия). С течением времени в большинство стран мира оно трансформировалось в генерическое. Фармакодинамика аспирина зависит от суточной дозы: вмалых дозах (30-325 мг) он вызывает торможение агрегации тромбоцитов; в средних (1,5-2 г) – анальгезирующее и жаропонижающее действие; в больших (4-6 г) – противовоспалительное. Аспирин хорошо всасывается в ЖКТ. Всасывание аспирина усиливается при измельчении таблетки и приеме ее с теплой водой, а также при использовании “шипучих” таблеток, которые перед приемом растворяются в воде. Период полувыведения аспирина составляет всего 15-20 мин. Под действием эстераз слизистой желудка, печени и крови от аспирина отщепляется салицилат, который обладает основной фармакологической активностью. Максимальная концентрация салицилата в крови развивается через 2 ч после приема аспирина, его перриод полувыведения составляет 4-6 ч. Метаболизируется в печени, выделяется с мочой, причем при повышении рН мочи (например, в случае назначения антацидов) выведение усиливается. Наиболее специфичными нежелательными реакциями при применении аспирина являются гастротоксичность (эрозии, язвы и др.), повышенная кровоточивость, реакции гиперчувствительности и синдром Рея. Повышенная кровоточивость и удлинение времени кровотечения обусловлены необратимым нарушением агрегации тромбоцитов. Нормальные показатели свертывания восстанавливаются только через 7-10 дней после образования новых тромбоцитов. Поэтому аспирин не следует применять у пациентов со склонностью к кровоточивости (гемофилия, геморрагический диатез). Реакции гиперчувствительности могут проявляться кожной сыпью, бронхоспазмом. Существует особая нозологическая форма – синдром Фернан-Видаля ("аспириновая триада"): сочетание полипоза носа и/или придаточных носовых пазух, бронхиальной астмы и полной непереносимости аспирина. Поэтому аспирин (и другие НПВС) следует с большой осторожностью применять у больных астмой. Синдром Рея развивается при назначении аспирина детям с вирусными инфекциями (грипп, ветряная оспа и др.). Проявляется тяжелой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени, которое протекает без желтухи, но с высоким уровнем холестерина и печеночных ферментов. Дает очень высокую летальность (до 80%). Поэтому аспирин не следует применять при ОРВИ у детей первых 12 лет жизни. Передозировка (отравление) в легких случаях проявляется симптомами "салицилизма": шум в ушах, оглушенность, головная боль, нарушения зрения, иногда тошнота и рвота. При тяжелой интоксикации развиваются нарушения со стороны ЦНС и водно-электролитного обмена. Отмечается одышка, респираторный алкалоз и метаболический ацидоз, полиурия, гипертермия, обезвоживание. Может развиться сердечная недостаточность, отек легких. Меры помощи: промывание желудка с использованием активированного угля, обильное питье (молоко, сок), инфузионную терапию (в/в 0,9% натрия хлорид и 10% глюкоза в соотношении 1:2), при коллапсе - в/в введение коллоидных растворов, при ацидозе - в/в введение натрия бикарбоната (под контролем рН крови), при гипокалиемии - в/в калия хлорид, физическое охлаждение с помощью воды (но не спирта!), гемосорбция, заменное переливание крови, при почечной недостаточности - гемодиализ. Аспирин широко используется в качестве анальгетика при послеоперационной зубной боли. Эффект является дозозависимым, то есть 1000-1200 мг обеспечивают более выраженную анальгезию, чем 500-600 мг. Поскольку послеоперационная зубная боль сохраняется непродолжительное время, необходимость применения аспирина или других анальгетиков обычно не превышает срок 1-2 суток после манипуляции. Профилактическое назначение аспирина перед экстракцией зуба или другой манипуляцией связано с повышенным риском послеоперационного кровотечения. Практикуемое иногда местное применение аспирина (или других НПВС) в виде аппликации таблетки «на больной зуб» не имеет под собой никаких оснований, так как эффективность такого применения объективно не доказано и, в то же время, оно может приводить к тяжелым эрозивно-язвенным поражениям слизистой щеки или десны. Аспирин используется также при головной и скелетно-мышечных болях, в качестве антипиретика (при температуре тела выше 38,5-39оС), антиагреганта, при ревматических заболеваниях. Диклофенак (вольтарен, диклоран, ортофен) – таблетки 0,025 г; раствор для инъекций (ампулы) 2,5%, 3,0 мл; мазь (тубы) 2% 30 г. Один из наиболее широко используемых НПВС. Обладает мощным и быстрым анальгезирующим эффектом, а также выраженным противовоспалительным действием. Может использоваться как внутрь, так и внутримышечно. Максимальная концентрация в крови развивается через 0,5-2 ч после приема внутрь и через 10-30 мин после введения внутримышечно. Период полувыведения - 1,5-2 ч. Диклофенак в целом хорошо переносится, но при длительном применении возможно отрицательное влияние на ЖКТ и печень, поэтому необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль. В стоматологии диклофенак может использоваться для купирования острой послеоперационной зубной боли. Кроме того, широко применяется при скелетно-мышечных болях и в ревматологии. Ибупрофен (бруфен, нурофен) – таблетки по 0,2 г; суспензия оральная (флаконы по 100мл) 0,1 г/5 мл. Характеризуется выраженным анальгезирующим и жаропонижающим действием. По степени обезболивающего действия 200 мг ибупрофена примерно эквиваленты 650 мг аспирина и парацетамола. По силе противовоспалительного эффекта уступает диклофенаку. Достоинством препарата является хорошая переносимость, относительно редкое развитие нежелательных реакций. Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 ч после приема внутрь. Быстро метаболизируется и выводится из организма. Период полувыведения составляет около 2 ч. Широко используется в качестве анальгетика как в стоматологии, так и в других областях медицины, в том числе для безрецептурного отпуска. Лорноксикам (ксефокам) – таблетки 0,004 и 0,008 г; порошок для приготовления раствора для инъекций (флаконы) 0,008 г в комплекте с растворителем. Представитель группы оксикамов. Обладает выраженным анальгезирующим и противовоспалительным действием. Одним из возможных механизмов обезболивающего эффекта является повышение уровня -эндорфинов в ЦНС. Лорноксикам менее гастротоксичен, чем оксикамы “первого поколения” (пироксикам). представляет собой нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) с выраженным анальгетическим действием. В основе механизма действия лорноксикама лежит угнетение синтеза простагландинов вследствие сбалансированного угнетения активности изоферментов циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2. Угнетение активности циклоооксигеназ не вызывает увеличения выработки лейкотриенов. Лорноксикам не обладает опиатоподобным действием на центральную нервную систему и поэтому не угнетает дыхание, а также не вызывает запоров и миотического эффекта. Быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Пища на 20% снижает биодоступность лорноксикама. Максимальные концентрации в плазме крови отмечаются через 1-2 часа после приема внутрь и через 15 минут после внутримышечного введения. Период полувыведения – 3-5 часов. Может использоваться при болях различной локализации, в том числе в стоматологии. Эффективность и безопасность препарата у детей до 18 лет не изучена. Кеторолак (кеталгин, кетанов, кеторол) – таблетки 0,01 г; раствор для инъекций (ампулы, шприцы) 3% 1 мл. Применяется при болевом синдроме умеренной и сильной степени (послеоперационная боль, травмы). Обладает мощным анальгезирующим эффектом, по степени которого он превосходит многие другие НПВС и приближается к опиоидам (30 мг кеторолака, введенного внутримышечно, примерно эквивалентны 12 мг морфина). Практически полностью и быстро всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация в крови развивается через 35 мин после приема внутрь и через 50 мин после введения внутримышечно. Период полувыведения - 5-6 ч. Из нежелательных реакций наиболее часто отмечаются гастротоксичность и повышенная кровоточивость, обусловленная антиагрегационным действием кеторолака. В этой связи курс назначения препарата не должен превышать 7 дней, а использование у пожилых необходимо ограничивать. В стоматологии кеторолак может использоваться для быстрого купирования послеоперационного болевого синдрома. Используется также при болях другой локализации. При тяжелом болевом синдроме можно комбинировать с опиоидными анальгетиками, что позволяет снизить дозу последних. Нельзя применять кеторолак для премедикации и поддерживающей анестезии во время операций. Эффективность и безопасность у детей до 16 лет не установлена. Кетопрофен (артрозилен, кетонал, оки, орувель) – таблетки 0,1 г; таблетки замедленного высвобождения (ретард) 0,15 г, 0,2 г; капсулы 0,05 г; капсулы пролонгированные 0,32 г; суппозитории 0,1 г; гранулят (пакетики) 0,08 г; раствор для инъекций (ампулы) 5% и 8% 2 мл; раствор для полоскания (флакон с дозатором-впрыскивателем) 150 мл: 0,16 г/10 мл; гель (тубы) для наружного применения 2,5%, 30 и 60 г. Мелоксикам (мовалис) – таблетки 0,0075 г и 0,015 г; суппозитории 0,015 г. Парацетамол (панадол, калпол, эффералган) – таблетки 0,5 г; таблетки растворимые 0,5 г; раствор и суспензия для приема внутрь (флаконы) 70 и 100 мл: 0,12 г/5мл; суппозитории ректальные 0,05, 0,1, 0,125, 0,25, 0,5 г. Холина салицилат (мундизал гель, холисал) – гель для обработки полости рта (тубы) 8 г, 10 г: 0,871 г холина салицилата + цеталкониум хлорид (антисептик)/1 г. Применяют 3–4 раза в день перед приемом пищи и перед сном. Гель в количестве 1 см для взрослых и детей старше 2 лет и в количестве 0,5 см для детей от 4 мес. до 2 лет осторожно втирается в пораженный участок слизистой. При заболеваниях пародонта препарат вводится в десневые карманы 1–2 раза в сутки. Возможно чувство жжения в месте аппликации. Только незначительная часть введенной дозы всасывается со слизистой оболочки полости рта и проглатывается со слюной, однако при значительной передозировке возможно усиление фармакологических эффектов других противовоспалительных, жаропонижающих и обезболивающих препаратов. Не описано отрицательных эффектов препарата у беременных и при лактации. Целекоксиб (целебрекс) – капсулы 0,1 и 0,2 г. Обладают выраженным противовоспалительным и анальгезирующим действием. Так же, как и нимесулид, являются селективными ингибиторами ЦОГ-2, в связи с чем редко вызывают нежелательные реакции со стороны ЖКТ. Иногда отмечаются головная боль, головокружение, нарушения сна, сыпи, явления ринита. Нефротоксических реакций не зарегистрировано. До настоящего времени применялись только при ревматоидном артрите и остеоартрозе. Официальных показаний для применения в стоматологии пока нет, хотя в кратковременном исследовании при послеоперационной зубной боли целекоксиб проявил высокую анальгетическую активность. Учитывая перспективность данного направления, в последние годы ведется разработка новых анальгетиков, селективно ингибирующих ЦОГ-2. В частности, проводятся клинические исследования парекоксиба (для парентерального введения) и вальдекоксиба (для приема внутрь), целью которых является оценка анальгезирующей эффективности этих препаратов при послеоперационных болях. Контрольные вопросы1. Для НПВП правильны все утверждения кроме:
2. Какие нежелательные эффекты НПВП встречаются наиболее часто?
3. Какое утверждение неправильно относительно НПВП?
4. Какой НПВП относится к группе селективных ингибиторов ЦОГ?
5. Какой из перечисленных НПВП обладает наибольшей гематотоксичностью?
6. В каких случаях кеторолак должен применяться с особой осторожностью и в уменьшенной дозе?
7. Для аспирина правильны все утверждения кроме:
8. Какой НПВП используют как антиагрегант?
9. Каким из нижеуказанных эффектов не обладают НПВП?
10. Для НПВС характерны все следующие лекарственные взаимодействия кроме
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||