клиническая фармакология для стоматологов. Учебник для студентов стоматологических факультетов
 Скачать 2.43 Mb.
|
Глава 18. Седативные средства и антагонисты бензодиазепиновых рецепторов.Под психотропными (психофармакологическими) средствами понимают лечебные препараты, оказывающие преимущественное действие на психику. Эти средства действуют через системы нейромедиаторов, передающих нервные импульсы с окончания одного нейрона на другой через синаптическую щель. К подобным медиаторам относятся норадреналин, дофамин (D), серотонин (5-НТ), ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), гистамин, опиоидные пептиды (эндорфины, динорфины, энкефалины), простагландины. Кроме того психотропные препараты изменяют биохимические и электрические процессы в ЦНС, воздействуя на биохимические процессы, связанные с энзимами, рецепторами, ионными канальцами, системами нейротрансмиттеров и мессенджеров. Они участвуют в механизмах высвобождения, активного обратного захвата, связываются с различными подтипами пре- и постсинаптических рецепторов или их составными частями. Локализация нейронов, функционирующих с участием изученных нейромедиаторов, позволяет предположить наличие образований, в которых находятся точки приложения препаратов, применяемых при психических заболеваниях: - кора головного мозга, - ретикулярная формация (внимание, возбуждение, тревога), - лимбическая система (аффективное или эмоциональное содержание), - гипоталамус (регуляция вегетативной нервной системы, гипофизарно-эндокринный контроль). Классификация психотропных препаратов представлена на рис. 19.1. Из нее видно, что препараты, в зависимости от особенностей влияния на ЦНС, делятся на:
В данной главе в основном будут рассмотрены седативные препараты и транквилизаторы. Транквилизаторами (от лат. tranquillo-are - делать спокойным, безмятежным) называются лекарственные средства, уменьшающие ощущение тревоги, страха и эмоциональной напряженности, при минимальном подавлении ЦНС. Так как основное их действие связано с подавление тревоги, их еще называют анксиолитиками. Препараты данной группы широко используются в медицине для лечения состояния тревоги, бессонницы, панических расстройств, судорожных припадков, спазмов скелетной мускулатуры, как компонент наркоза и аналгезии. Транквилизаторы, способные вызывать сон, укорачивая период его наступления и/или удлиняя его продолжительность, используются как гипнотики (снотворные). Средства, не вызывающие значительной сонливости и миорелаксации, называются дневными транквилизаторами. Показания к применению в стоматологии:
Классификация. Существует несколько классификаций анксиолитиков в зависимости от особенностей их действия, химической структуры и т.д. В зависимости от химической структуры анксиолитики подразделяются на производные бензодиазепина – наиболее многочисленная, эффективная и часто применяемая группа и производные других химических структур (табл. 18.1). Их можно также разделить на собственно транквилизаторы (диазепам и др.), снотворные препараты (нитразепам, флюнитразепам, мидазолам, золпидем и др.), седативные средства (комбинированные препараты с барбитуратами, фито-препараты и др.). Выделяют препараты длительного действия (например, диазепам, феназепам, нитразепам), средней длительности действия (хлордиазепоксид, лоразепам, нозепам, алпразолам и др.) и короткого действия (мидазолам, триазолам). Согласно классификации Д.А. Харкевича, по механизму действия анксиолитики можно разделить на следующие группы:
Таблица 18.1. Классификация транквилизаторов в зависимости от структуры.
Механизм действия. Основные транквилизаторы – бензодиазепины связываются со специфическими рецепторами (бензодиазепиновыми), расположенными на мембранах нейронов, и увеличивают чувствительность ГАМКА-рецептора к его медиатору. Благодаря этому усиливается тормозящее действие гамма-аминомасляной кислоты на передачу нервных импульсов во всех отделах ЦНС. В зависимости от дозы бензодиазепины оказывают угнетающее влияние на ЦНС разной степени выраженности: от слабого седативного до снотворного, а при передозировке – до комы. Транквилизаторы других химических групп также способны связываться с ГАМК-рецепторами в лимбической системе. Фенибут воздействует на ГАМК-рецепторы в ЦНС, облегчает ГАМКергическую передачу импульсов, улучшает биоэнергетические процессы в головном мозге. Некоторые препараты влияют на центральные гистаминовые рецепторы Н1-типа. Производные дифенилметана активно влияют на холинергические системы мозга, в связи, с чем их называют также центральными холинолитиками. Производные пропандиола выраженного влияния на бензодиазепиновые и холинергические рецепторы не оказывают. Некоторые препараты оказывают ингибирующий эффект на полисинаптические рефлексы и передачу по вставочным нейронам и в высоких дозах могут подавлять проведение по нейромышечному синапсу, за счет чего вызывают миорелаксирующее действие. Основные терапевтические эффекты. Традиционно у транквилизаторов выделяют 6 основных эффектов, выраженность каждого из которых и их соотношение у разных препаратов варьируют в широких пределах. Седативное действие заключается в подавлении реакции на постоянные раздражители со снижением уровня спонтанной активности и мышления. Анксиолитическое или транквилизирующее (успокаивающий) действие проявляется уменьшением тревоги, страха, эмоциональной напряженности. Миорелаксантное (центральное миорелаксантное) действие может рассматриваться как положительный клинический эффект при применении анксиолитиков для снятия напряжения, чувства страха, возбуждения, а также при мышечных спазмах и при общей анестезии, однако нередко возникающее ощущение слабости, вялости, усталости лимитирует использование транквилизаторов. Снотворное или гипнотическое действие в виде уменьшения длительности периода засыпания, количества пробуждений и увеличения общей продолжительности сна в зависимости от применяемой дозы присуще всем бензодиазепинам, но особенно – препаратам с коротким Т1/2. Вегетостабилизирующее действие заключается в регулировании деятельности вегетативной нервной системы; оно используется для купирования нейровегетативных проявлений тревоги и диэнцефальных кризов. Противосудорожное действие проявляется в дозах, не вызывающих глубокое подавление функции ЦНС, т.е. при сохранении умственной и физической активности, и развивается, благодаря непосредственному подавлению судорожной активности ЦНС. Имеется еще, по крайней мере, 2 важных терапевтических эффекта, используемых при проведении обезболивания.
У некоторых анксиолитиков можно выделить дополнительные эффекты:
Фармакокинетика.Абсорбция. При приеме внутрь бензодиазепины хорошо всасываются из ЖКТ и достигают максимальной концентрации в крови через 1-4 часа. Диазепам всасывается быстрее, чем другие бензодиазепины и его используют, когда нужно быстро достичь анксиолитического эффекта. При внутримышечном введении биодоступность диазепама невелика, тогда как лоразепам всасывается быстро и полно. На всасывание влияет липофильность и кислотность препаратов. Связь с белками плазмы. Бензодиазепины на 60–95% (до 99% – диазепам) связываются с белками плазмы. При гипопротеинемии больные более чувствительны к ним. Распределение в организме. Быстрота и длительность действия бензодиазепинов зависит от их растворимости в жирах. Более липофильные быстрее проникают в ЦНС, но и быстрее перераспределяются из нее в жировую ткань. Перераспределение бензодиазепинов ведет к прекращению их основных клинических эффектов. Так, более липофильный диазепам действует быстрее, чем менее липофильные хлордиазепоксид и лоразепам, но действие последних более длительно. Бензодиазепины хорошо проникают через плацентарный барьер. Метаболизм и элиминация. Все бензодиазепины метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Большинство препаратов окисляется микросомальными ферментами печени, затем образовавшиеся метаболиты окончательно инактивируются и в виде глюкуронидов выводятся с мочой и, частично (10%), с фекалиями. Некоторые бензодиазепины (лоразепам) метаболизируются путем связывания с глюкуроновой кислотой без предварительного окисления. Образующиеся при биотрансформации бензодиазепинов длительного действия активные метаболиты обладают еще более длительным периодом полувыведения, чем основной препарат, что замедляет элиминацию и может обусловить кумуляцию (табл. 18.2). С возрастом или при заболеваниях печени период полувыведения бензодиазепинов может возрасти более чем в 2 раза, что так же способствует развитию кумуляции. В этих случаях предпочтительнее применение оксазепама и лоразепама, которые метаболизируются путем прямого связывания с глюкуроновой кислотой, что в меньшей степени зависит от возраста или исходного состояния печени, чем окислительный метаболизм. Таблица 18.2. Выведение некоторых бензодиазепинов и их активных метаболитов.
Нежелательные действия.Седативный эффект – наиболее постоянное осложнение применения анксиолитиков, и в частности, бензодиазепинов. Повышенная утомляемость, общая слабость, сонливость, депрессия, ослабление концентрации внимания, трудности при запоминании новой информации, забывчивость – особенно выражены у препаратов длительного действия, что опасно для водителей транспорта и других профессий, связанных с необходимостью концентрации внимания и быстрой реакции. Кардиодепрессивный эффект бензодиазепинов дозозависим и проявляется в первую очередь при гиповолемии и сердечной недостаточности, когда обычные дозы могут вызывать артериальную гипотензию, обусловленную депрессией сосудодвигательного центра. Токсические дозы угнетают сократимость миокарда и сосудистый тонус за счет не только центральных, но и периферических эффектов и могут вызывать гипотензию, брадикардию, остановку сердца. Угнетение дыхания у больных с обструктивными заболеваниями легких могут вызывать даже небольшие дозы бензодиазепинов как за счет снижения чувствительности дыхательного центра к углекислоте, так и за счет центрального миорелаксантного действия. При передозировке транквилизаторов основная причина смерти – угнетение дыхательного центра. Дыхательные и сердечно-сосудистые нежелательные эффекты более часто развиваются при внутривенном введении. Толерантность возникает при длительном применении. Снижение реакции на препарат вследствие снижения реактивности нервной системы (фармакодинамическая толерантность) требует прогрессивного увеличения дозы для получения прежнего эффекта. Между транквилизаторами, снотворными и алкоголем может развиться частичная перекрестная толерантность. Местнораздражающее действие развивается при парентеральном введении (более свойственно диазепаму). Психическая и физическая зависимость вплоть до истинной токсикомании проявляется развитием синдрома отмены при внезапном прекращении приема препарата (бессонница, тревога, потеря аппетита, тремор, потливость и др.) Зависимость развивается после несколько недель регулярного приема терапевтических доз, хотя возможно и более быстрое ее формирование. Принято считать, что препараты короткого действия формируют зависимость быстрее, и протекает она более тяжело. При этом до появления клинических симптомов синдрома отмены может пройти от 3-4 дней до 2-3 недель лишения (после отмены препаратов короткого действия иногда симптомы могут отмечаться уже через несколько часов, а после препаратов длительного действия некоторые симптомы могут отмечаться даже через несколько месяцев). Поэтому при назначении транквилизаторов бензодиазепинов необходимо соблюдать следующие правила:
Редкие нежелательные эффекты:
Лекарственные и другие взаимодействия см. табл. 18.3. Таблица 18.3. Лекарственные и другие взаимодействия.
Противопоказаниями применения бензодиазепинов являются:
С особой осторожностью следует применять бензодиазепины у пациентов групп риска:
Все транквилизаторы противопоказаны лицам, деятельность которых связана с «опасными» машинами, вождением автотранспорта и другой деятельностью, связанной с повышенными вниманием. Применение при беременности. Бензодиазепины при беременности противопоказаны. Применение в первом триместре повышает риск врожденных пороков; при приеме в конце беременности возможно развитие неонатальной гипертермии, гипотонии, респираторной депрессии; при регулярном применении возможно развитие синдрома отмены у младенца. Применение при лактации. Бензодиазепины проникают в грудное молоко, и их применение при лактации противопоказано. Применение у детей. Дети первых недель жизни неспособны метаболизировать бензодиазепины. ПрепаратыДиазепам (диазепам, реланиум, релиум, седуксен, сибазон). Внутрь назначается по 5-10 мг за 30-60 мин до вмешательства; при курсовом лечении – 2-5-10 мг три раза в сутки, при средней суточной дозе 15-30 мг. У больных старше 60 лет начальная доза – 2 мг два раза в сутки. В/в для кратковременного наркотического сна при сложных диагностических и лечебных вмешательствах вводится 20-30 мг медленно (со скоростью 2,5 мг за 30 с). У детей: 200-300 мкг/кг массы тела или 1 мг на год жизни. При судорожном припадке – в/в 10-20 мг, при необходимости – повторно 20 мг через 30-60 мин. Выпускается в драже и таблетках по 2, 5 и 10 мг, и виде 0,5% раствора для инъекций в ампулах по 2 мл (5 мг/мл). Лоразепам (лорафен, апо-лоразепам). Применяется для премедикации в дозе 2 мг внутрь за час до операции; при курсовом лечении применяют внутрь по 1 мг 2-3 раза в сутки. У пожилых и ослабленных больных суточная доза не должна превышать 1-2 мг. Предпочтителен у пациентов с нетяжелыми нарушениями функции печени. Выпускается в драже по 1 и 2,5 мг; в таблетках по 0,5, 1, 2 мг. Мидазолам (дормикум). Применяется для премедикации внутрь в дозе 15 мг (пожилым и ослабленным больным – 7,5 мг) за 30-40 мин до вмешательства, в/м – 1-15 мг за 20-30 мин до вмешательства; у детей – 0,15-0,2 мг/кг массы тела, в/в 2,5–5 мг за 5-10 мин до операции; как компонент общей аналгезии. Выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, по 7,5 и 15 мг, и в виде 0,5% раствора для инъекций в ампулах по 1 и 3 мл (5 мг/мл). Медазепам (мезапам, рудотель). Применяется в качестве дневного транквилизатора. Миорелаксирующее и седативное действие выражено значительно меньше чем у других бензодиазепинов. Назначается внутрь при состоянии тревоги по 10–20 мг за 30–40 мин перед стоматологическим вмешательством, при нарушении сна; пожилым и пациентам с нарушением функции почек дозу уменьшают в 2 раза. Выпускается в таблетках по 10 мг. Оксазепам (нозепам, тазепам). Уступает диазепаму по транквилизирующей активности. Применяется внутрь при состоянии тревоги по 5-10 мг за 30-40 мин перед стоматологическим вмешательством. При амбулаторном курсовом лечении средняя суточная доза составляет 30-50 мг. Необходимо соблюдать осторожность при склонности пациента к гипотонии. Выпускается в таблетках по 10 мг. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам). Обладает более выраженным анксиолитическим действием, чем большинство других бензодиазепинов, вызывает седативный эффект. Назначается внутрь до 0,5–1,0 мг за 40–60 мин до вмешательства. Для курсового приема – 0,25–0,5 мг два–три раза в день, средняя суточная доза 2-3 мг. Для премедикации или для купирования страха, тревоги, психомоторного возбуждения, вегетативных пароксизмов назначается в/м или в/в (струйно или капельно) по 0,5-1 мг. У пожилых доза уменьшается в 2 раза. Выпускается в таблетках по 0,5, 1 и 2,5 мг; в виде 0,1% раствора для внутривенного и внутримышечного введения в ампулах по 1 мл. Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум). Применяется внутрь. Для премедикации назначается по 5–10 мг за 40–60 мин до вмешательства (возможно в течение суток перед вмешательством двух- четырехразовое назначение по 5–10 мг). При курсовом приеме средняя суточная доза составляет 30–50 мг в 3–4 приема. Выпускается в таблетках покрытых оболочкой по 5 и 10 мг. Тофизопам (грандаксин) Занимает промежуточное место между малыми транквилизаторами и психоэнергетиками. Оказывает действие на лимбическую систему, средние и низшие структуры ретикулярной формации и др. структуры. Проявляет анксиолитический эффект, не влияет на способность умственной концентрации и работоспособность. Применяется при заболевания, сопровождающиеся вегетативными расстройствами, напряжением, апатией, тревогой, усталостью, беспокойством, реактивной депрессией, псевдоангиозными болями. Выпускается в таблетки по 0,05 г. Применяется обычно по 1-2 таблетки 1-3 раза в день в виде курсового лечения. Флумазенил (анексат) – производное бензодиазепинов с высоким сродством к бензодиазепиновым рецепторам и без стимулирующего эффекта; действует как конкурентный антагонист. Устраняет центральный эффекты бензодиазепинов, но не предотвращает действие на ЦНС других седативных, снотворных средств, этанола, опиоидов, общих анестетиков. Показание: передозировка бензодиазепинов. Фармакокинетика. При в/в введении действует быстро, но непродолжительно. Метаболизируется с образованием неактивного метаболита, который выводится с желчью. Период полувыведения составляет 50-60 мин. Действие бензодиазепинов длится дольше, чем эффект флумазенила, что требует повторного его введения. Нежелательное действие: реакции гиперчувствительности, возбуждение, головокружение, тошнота, нарушения сознания, у больных с эпилепсией в анамнезе могут развиться судороги; у пациентов с черепно-мозговыми травмами может повыситься внутричерепное давления; у пациентов с физической зависимостью от бензодиазепинов развивается тяжелый абстинентный синдром. В течение суток следует воздержаться от работы, требующей повышенного внимания. Режим дозирования: в/в по 0,2 мг в течение 15 с (с возможным последующим введением по 0,1 мг каждую минуту до максимальной дозы 1 мг). Выпускается в виде 0,01% раствора для внутривенного введения в ампулах по 5 мл (0,1 мг в 1 мл). Контрольные вопросы1. Стоматолог использовал для премедикации препарат, после введения которого, у пациента в течение дня отмечалась сонливость. Укажите этот препарат.
2. При применении диазепама возможны все нежелательные эффекты, кроме:
3. У каких пациентов повышен риск развития нежелательных эффектов бензодиазепинов?
4. Какое из приведенных утверждений неверно?
5. Взаимодействие бензодиазепинов с какими препаратами проявляется усилением седации?
6. Из перечисленных ниже утверждений укажите неправильное.
7. Какой из перечисленных факторов не может способствовать кумуляции бензодиазепинов?
8. Какие эффекты возможны при внутривенном введении диазепама?
9. Какой нежелательный эффект не может развиться при применении бензодиазепинов?
10. Какой препарат показан для ослабления спазма лицевых мышц.
|