клиническая фармакология для стоматологов. Учебник для студентов стоматологических факультетов
 Скачать 2.43 Mb.
|
Раздел 1 Общие вопросы клинической фармакологииГлава 1 Предмет клинической фармакологииКлиническая фармакология – наука, изучающая взаимодействие лекарственных средств с организмом здорового и больного человека и занята проблемами их рационального, безопасного и эффективного использования. Предметом изучения КФ является система лекарство – пациент, т.е. эффективность и безопасность лекарственных средств в условиях клинической практики. Целью КФ является оптимизация фармакотерапии при различных физиологических и патологических состояниях. Задача КФ была определена Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) как улучшение здоровья больных путем повышения безопасности и эффективности использования лекарственных препаратов. В круг проблем, которые решает КФ, входят:
Основным документом, регламентирующим обращение лекарственных средств в России является «Федеральный Закон о лекарственных средствах», принятый Государственной Думой и одобренный Советом Федерации. Как указано в статье 1, …настоящий Федеральный закон регулирует отношения, возникающие в связи с разработкой, производством, изготовлением, доклиническими и клиническими исследованиями лекарственных средств, контролем их качества, эффективности, безопасности, торговлей лекарственными средствами и иными действиями в сфере обращения лекарственных средств. В соответствии с Федеральным законом под лекарственным средством понимают … вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся также вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для производства и изготовления лекарственных средств (фармацевтические субстанции) (в ред. от 22.08.2004 N 122-ФЗ). Лекарственные препараты - дозированные лекарственные средства, готовые к применению. Лекарственные препараты имеют несколько названий:
В Федеральном законе приводятся также определения таких понятий как безопасность, эффективность лекарственных средств, определяются параметры их качества: безопасность лекарственных средств – характеристика лекарственных средств, основанная на сравнительном анализе их эффективности и оценки риска причинения вреда здоровью; эффективность лекарственных средств – характеристика степени положительного влияния лекарственных средств на течение болезни; качество лекарственных средств – соответствие лекарственных средств государственному стандарту качества лекарственных средств. Не существует единой классификации ЛП. Их подразделяют на группы в зависимости от терапевтической цели (обезболивающие, противовирусные), фармакологического эффекта (антикоагулянты, бронходилятаторы), химической структуры (опиоиды, бензодиазепины), по нозологическому принципу (средства для лечения кариеса, гингивитов). В клинической практике, как правило, используют смешанную классификацию, что делает выбор препарата более удобным. Этот «смешанный» подход применен и в настоящем учебном пособие. Основными разделами КФ являются фармакодинамика и фармакокинетика. Она также изучает взаимодействия лекарственных препаратов и пищи, нежелательные действия лекарственных препаратов. В последние годы бурно развивается такой раздел КФ как фармакогенетика. Из КФ оформились и приобрели самостоятельное значение фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. Глава 2. Фармакодинамика.Фармакодинамика изучает биологические и терапевтические эффекты ЛС на организм, механизм их действия. Фармакодинамические свойства определяют группу, к которой относится ЛС и являются определяющими при выборе его для лечения или купирования симптомов определенного заболевания. 2.1 Механизмы действия лекарственных средств.Действия ЛС определяются их способностью влиять на общие реакции организма и на отдельные звенья биологически важных процессов. Это влияние реализуется через контролирующие системы: рецепторы, ферменты, транспортные системы, специализированные макромолекулы такие, например, как ДНК. Некоторые из ЛС взаимодействуют с рядом контролирующих систем, вызывая много фармакологических эффектов, другие связываются только со специализированными компонентами клетки, изменяя их функцию и функцию той системы, которую они контролируют. Биологически они более селективны, отличаются специфической структурой, внося небольшие изменения в которую, можно существенно изменить характер их действия. Можно выделить несколько типов механизмов действия ЛС. 1. Действие на специфические рецепторы. Большинство рецепторов представляют собой белковые макромолекулы, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. ЛС, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецептора называются агонистами (стимуляторами), а ЛС, препятствующие взаимодействию с рецепторами эндогенных и экзогенных агонистов, называются антагонистами (блокаторами). Некоторые ЛС, которые блокируют рецептор, могут частично и стимулировать его, т.е. обладают свойствами, как агониста, так и антагониста. Их называют частичными агонистами. Их эффекты зависят от дозы. Например, налорфин в обычных дозах выступает как антагонист опиоидов по отношению к их угнетающему действию на дыхательный центр, но в больших дозах может усиливать угнетение дыхания. К рецепторному типу взаимодействия относят также действие ЛС при их связи с геномом клетки (стероидные гормоны, витамины А и Д). Быстроту и прочность связи ЛС с рецепторами обозначают термином "аффинитет". При высоком аффинитете к рецепторам нужный эффект достигается при небольшой концентрации препарата. При увеличении дозы, а, следовательно, и концентрации лекарства, оно вступает в связь с рецепторами, к которым у него меньший аффинитет, что ведет к увеличению числа фармакологических эффектов, снижению селективности действия препарата. Количество рецепторов в организме меняется в зависимости от индивидуальных различий, возраста, при различных заболеваниях. ЛС, действующие на одни и те же рецепторы, могут обладать по отношению к ним различным аффинитетом и более активные вытесняют из связи с рецепторами менее активные, что может вести к появлению нежелательных действий ЛС, например, развитие геморрагического синдрома при одновременном применении непрямых антикоагулянтов и нестероидных противовоспалительных препаратов. При однократном применении ЛС эффект зависит от соотношения числа занятых рецепторов к их общему количеству и времени удержания ЛС на рецепторе. Сила действия ЛС зависит так же от быстроты и характера изменений рецептора: если они произошли, то увеличение дозы не ведет к дальнейшему возрастанию фармакологического эффекта. Некоторые антагонисты необратимо связывают рецепторы (например, некоторые токсины). Нормализация реакции в этих случаях может произойти только после выведения препарата из организма и синтеза новых рецепторов. Поэтому действие подобных препаратов продолжается и после прекращения их введения. Характер и сила взаимодействия ЛС и рецептора проявляются фармакологическим ответом, который обусловлен прямым действием препарата, реже - изменениями сопряженной системы и только в единичных случаях может быть рефлекторным. В зависимости от чувствительности к природным медиаторам и антагонистам рецепторы подразделяются на холинергические (чувствительные к ацетилхолину), адренергические, гистаминовые, допаминовые, опиоидные и т.д. 2. Взаимодействие с ферментами. ЛС могут иметь структуру сходную с естественным субстратом и конкурировать с ним за фермент, тем самым, ингибируя его и блокируя образование биологически активных веществ. Так, например, ковалентное связывание ацетилсалициловой кислоты с циклооксигеназой необратимо ингибирует фермент тромбоцитов, так они лишены системы, синтезирующей новый протеин. В связи с этим небольшие дозы этого ЛС оказывают стойкий и выраженный антиагрегационный эффект. 3. Физико-химическое действие на мембраны клеток. Некоторые ЛС, например, средства для общего наркоза и местного обезболивания, изменяют транспорт ионов через клеточные мембраны, меняя трансмембранный электрический потенциал, влияя, тем самым, на деятельность клеток нервной и мышечной системы. 4. Прямое химическое взаимодействие. ЛС могут вступать в прямое взаимодействие с молекулами и ионами. Например, взаимодействие антацидов и соляной кислоты, действие многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Виды действия лекарств.Действие ЛС в зависимости от способа применения проявляется системно (генерализованное) или местно (локальное). Последнее бывает при использовании мазей, кремов, присыпок, полосканий, аппликаций. Если ЛС проникает в кровь и другие биологические жидкости, его фармакологический эффект может проявляться в любой точке организма. Это следует учитывать врачам-стоматологам, т. к. слизистая полости рта является идеальным местом для всасывания. Основным действием ЛС называют то, которое используют в лечебных целях у данного больного. Другие фармакологические эффекты называют не основными – вторичными. Если они вызывают функциональные нарушения, их рассматривают как неблагоприятные (НД) или нежелательные действия (НД). В различных случаях один и тот же эффект может рассматриваться как основной и как второстепенный, например, анестезирующее и антиаритмическое действие лидокаина. Выделяют также рефлекторное действие, когда эффект препарата опосредуется физиологическими реакциями нервной системы и связан с раздражением чувствительных окончаний в коже, слизистых оболочках или стенках сосудов. В зависимости от широты спектра действия ЛС можно разделить на обладающие специфическими и неспецифическими эффектами. К последним относятся те, которые обладают широким спектром фармакологических эффектов и влияют на разные системы биологического обеспечения. Обычно представляет значительные трудности выявить и точно оценить их действие. К ним относятся витамины, растительные адаптогены. Как правило, если ЛС обладает низкой избирательностью и действует на многие ткани и органы, то оно способно вызывать и большее количество неблагоприятных реакций. Если ЛС влияет на рецепторный аппарат определенных систем как агонист или антагонист, то его действия рассматривают как специфическое. Влияние их проявляется независимо от органного расположения рецепторов и фармакологические ответы разнообразны. Например, атропин расслабляет мускулатуру бронхов, пищеварительного тракта, уменьшает секрецию слюнных желез. ЛС проявляют высокую степень избирательности или селективность действия, если они изменяют активность системы только в определенной ее части или в одном органе. Чем меньше доза препарата и чем менее прочна его связь с рецептором, тем более селективно его действие. Однако селективность ЛС зависит от дозы и больших ее значениях пропадает. В идеале каждый врач мечтает иметь ЛС, которое имело бы строго определенную точку приложение в организме и обладало бы абсолютно избирательным действием, которое можно точно предвидеть, количественно оценивать и дозировать, при этом состояние больного не ухудшалось бы в связи с появлением нежелательных действий ЛС. Однако в жизни нет ЛС, которое бы оказывало абсолютно избирательное действие на рецептор, систему или патологический процесс. Создавая новые ЛС, фармакологи тратят очень большие усилия на повышение избирательности действия лекарств. Для этого существуют два основных пути:
На основании действия лекарства на организм формируются показания к его использованию. Заболевания и состояния, при которых лекарство может быть опасно, определяют противопоказания. Существуют абсолютные противопоказания, при которых использование препарата категорически запрещено и относительные, когда оно может быть использовано при крайней необходимости, и когда польза от его применения перевешивает его вред. 2.2. Изменение действия лекарственных средств при длительном примененииПри повторном применении лекарственных средств их действие может изменяться. Различают несколько типов таких изменений:
Кумуляция (лат. cumulatio – скопление) – накопление в организме и суммирование действия при повторном введении некоторых лекарственных веществ. Кумуляция более характерна для препаратов с длительным периодом полувыведения и может привести к передозировке с развитием токсических эффектов. Предотвратить кумуляцию можно уменьшением дозы, увеличением интервалов между введениями препарата или с помощью перерывов в лечении. Сенсибилизация (лат. sensibilis – повышенная чувствительность) – повышенная чувствительность организма животного или человека или отдельных органов к воздействию каких-нибудь раздражителей. Она может быть результатом либо иммунологической перестройки, либо неаллергических процессов. В первом случае на препарат, обладающий аллергенными свойствами (или приобретающий их в организме), образуются антитела, которые накапливаются и реагируют с лекарством при следующем его введении. В результате этого развиваются аллергические реакции. При этом процесс сенсибилизации зависит от использованной дозы, а разрешающая доза может быть и минимальной. Важно, что существует перекрестная аллергия, то есть возможно развитие аллергической реакции на лекарства со сходной химической структурой и вследствие этого обладающие сходными аллергенными свойствами, например, сульфаниламиды и новокаин. Сенсибилизация, не связанная с аллергическими реакциями, может быть обусловлена повышением одними препаратами чувствительности тканевых рецепторов к другим лекарствам. Например, повышение чувствительности миокарда к адреналину при фторотановом наркозе, ведет к развитию сердечных аритмий в случае введения последнего. Толерантность (лат. tolerantia – терпение) – снижение чувствительность к применяемому ЛС. В результате чего теряется действие препарата, что приводит к необходимости повышения дозы для получения эффекта, который раньше достигался при применении меньшей дозы. Это состояние может быть связано с уменьшением всасывания или увеличением метаболизма в результате индукции ферментов. Развитие устойчивости к лекарству может быть обусловлено и снижением чувствительности рецепторов или истощением механизмов, участвующих в активации лекарственного средства или в механизме его действия. При применении антибактериальных средств снижение эффективности лечения может быть связано с развитием устойчивости возбудителей и носит название резистентности. Возможна перекрестная толерантность между лекарственными средствами близкими по химической структуре. Иногда встречается так же природная толерантность, обусловленная наследственными факторами. Сверхбыстрое развитие толерантности после приема одной или нескольких доз ЛС называется тахифилаксией. Синдром отмены – состояние, возникающее при внезапном прекращении приема ЛС. Он включает в себя два феномена: резкое обострение симптомов заболевания, при котором он был назначен («рикошет») или вторичное выпадение физиологической функции, подавленной применяемым ЛС. Существует ряд ЛС, при использовании которых велика вероятность развития синдрома отмены, и отменять их следует постепенно (например глюкокортикостероиды, психотропные препараты), давая возможность организму больного адаптироваться к более низкой концентрации препарата. 2.3. Дозирование лекарственных средств.Как терапевтическое, так и токсическое действие ЛС во многом зависит от дозы. Дозу обозначают латинской буквой D. На дозирование ЛС влияют такие факторы как возраст, пол, масса тела, физиологическое состояние пациента, наличие сопутствующей патологии, взаимодействие ЛС. Режим дозирования (количество вводимого препарата и частота его назначения) позволяет индивидуализировать терапию в соответствии с фармакокинетическими характеристиками лекарства у конкретного пациента. Различают: разовую дозу – количество ЛС на один прием; суточную дозу – количество ЛС принятое в течение суток; курсовую дозу - количество ЛС принятое за весь курс лечения; среднюю терапевтическую дозу – доза ЛС наиболее часто используемая в терапевтической практике; нагрузочная доза – при необходимости быстро создать высокие концентрации препарата в крови первая дозы (нагрузочная) выше, чем последующие; поддерживающая доза – количество ЛС необходимая для поддержания терапевтической концентрации препарата в крови; высшая разовая доза – количество ЛС, применяемая при недостаточности терапевтического эффекта средней разовой терапевтической дозы; высшая суточная терапевтическая доза – количество ЛС применяемая при недостаточности терапевтического эффекта средней суточной терапевтической дозы; токсическая доза – количество ЛС вызывающее токсические эффекты; летальная доза – количество ЛС приводящее к летальному исходу. От дозы препарата зависит и его эффективность и безопасность. Определением дозы лекарственного средства занимается следующий раздел клинической фармакологии – фармакокинетика. |