клиническая фармакология для стоматологов. Учебник для студентов стоматологических факультетов
 Скачать 2.43 Mb.
|
Глава 9. Доклиническая и клиническая оценка лекарственных средств.Разработка и внедрение в клиническую практику новых ЛС – это сложный многостадийный процесс получения и анализа огромного количества научных данных. Разработка новых ЛС включает в себя выявление активной молекулы, доклинические испытания (изучение фармакодинамики, фармакокинетики, потенциальной токсичности и безопасности нового соединения в эксперименте) и клинические исследования, главной целью которых является обоснование терапевтической эффективности нового препарата и его безопасности при применении у человека. С момента обнаружения или синтеза потенциально активной молекулы до получения препарата обычно проходит от 8 до 12 и даже 20 лет, а стоимость разработки может доходить до 800 миллионов долларов США и более. При этом из 5000-10000 химических соединений с предполагаемой терапевтической активностью в среднем только 20 в дальнейшем подвергаются доклиническим исследованиям, 10 – включаются в клинические исследования I фазы, 5 – II фазы, 2 – III фазы. В конечном итоге, только одно из них регистрируется и получает разрешение на применение в клинической практике (рис. 9.1). Рис. 9.1. Отбор активных химических соединений в процессе разработки лекарственных средств. 9.1 Доклинические испытания.В соответствии с положениями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, сформулировавшей основные принципы биомедицинской этики, «Медицинские исследования с участием человека должны соответствовать общепринятым научным принципам и основываться на глубоком знании научной литературы, других источников информации, на результатах лабораторных исследований и, при необходимости, исследований на животных, выполненных надлежащим образом». Целью доклинических исследований лекарств является получение научными методами оценок и доказательств их эффективности и безопасности. Процесс доклинических исследований нового лекарственного средства занимает обычно от 2 до 4 лет и включает исследования invitro, invivo и разработку ЛФ препарата для дальнейшего клинического исследования у человека. Лабораторные исследования invitro включают в себя синтез, идентификацию, очистку нового активного вещества, изучение его физико-химических свойств и биологической активности. Доклинические исследования лекарственных средств на животных (invivo) проводятся в соответствии с международными правилами и этическими нормами использования животных в научных исследованиях (Animals Scientific Procedures Act, 1986). Обязательными при проведении доклинических исследований на животных являются определение острой, подострой и хронической токсичности, изучение фармакодинамики и фармакокинетики, выявление возможной мутагенности, канцерогенности и тератогенности нового препарата. Исследования проводятся минимум на двух видах животных (млекопитающих) с использованием двух способов однократного или повторного введения препарата. Кроме того, проводится изучение эффективности нового препарата на экспериментальных моделях заболеваний у животных. Параллельно с проведением работы invitro и на животных выполняются фармацевтические исследования, направленные на получение оптимальной ЛФ. При этом учитываются физико-химические свойства вещества, его совместимость с другими компонентами ЛФ. Однако данные, полученные в эксперименте, могут быть использованы лишь как предварительные ориентиры, их нельзя прямо переносить на людей. Поэтому после завершения доклинических исследований по безопасности и эффективности, фармакодинамике и фармакокинетике нового препарата, после создания надлежащей лекарственной формы возникает необходимость в проведении дальнейших клинических испытаний препарата на человеке. 9.2 Клинические испытания. Требования к проведению клинических испытаний.Клиническими исследованиями называются «…любое исследование с участием людей в качестве испытуемых, имеющее своей целью выявление или проверку клинических, фармакологических и\или фармакодинамических свойств одного или нескольких исследуемых медицинских продуктов, и\или нежелательных реакций на один или нескольких медицинских продуктов и\или изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения одного или более медицинских продуктов с целью подтвеждения его (их) безопасности и\или эффективности». (Директива ЕС) Требования к планированию и проведению клинических испытаний (КИ) сформулированы в стандартах «качественной клинической практики» (Good Clinical Practice – GCP). Следование правилам GCP обеспечивает достоверность получаемых данных и соблюдение прав пациентов. Эти правила касаются проведения всех КИ, независимо от того проводится ли оно фармацевтической компанией или врачами-исследователями в рамках их диссертационных разработок, исследуются ли новые лекарственные средства, новые методы лечения, новая медицинская техника или изделия медицинского назначения, в том числе стоматологические материалы. Клинические испытания проводятся в 4 фазы (рис. 9.2). Рис. 9.2. Схема создания нового ЛС и фазы КИ (указанные временные интервалы условны) Фаза I клинических испытаний представляет собой первый опыт применения нового активного вещества у человека. Она проводится с участием небольшого числа здоровых добровольцев (в среднем 10-20 взрослых мужчин). Основные цели этой фазы – определение наибольшей переносимой дозы, выявление нежелательных явлений, изучение фармакодинамики и фармакокинетики и решение вопроса о смысле продолжения дальнейшей работы над новым препаратом. Во II фазу клинических испытанийпроводятся первые контролируемые (см. ниже) исследования лекарственных средств у небольшого количества (100-300) пациентов с заболеванием, для лечения которого планируется их применение. Основными целями II фазы являются подтверждение терапевтического эффекта, выбор эффективной дозы и режима дозирования, а также дальнейшая оценка переносимости нового препарата. Фазы III клинических испытаний представляют собой многоцентровые контролируемые исследования с участием больших (и, по возможности, разнообразных) групп пациентов. Обычно на этом этапе принимают участие 1000-3000 пациентов. Основные цели III фазы КИ – получение дополнительных доказательств эффективности и безопасности различных форм нового лекарства, терапевтических и фармакоэкономических преимуществ перед препаратами сходного действия, выявление наиболее частых нежелательных эффектов и возможного взаимодействия с другими ЛС. После успешного завершения III фазы компания-производитель нового средства подает в соответствующий орган документы на регистрацию препарата и получение разрешения к промышленному выпуску и применению в клинической практике (рис. 9.3). В нашей стране экспертиза и регистрация препаратов находится в компетенции Министерства здравоохранения РФ и проводятся Государственным научным центром экспертизы средств медицинского применения, Фармакологическим и Фармакопейным комитетами. Рис 9.3. Схема регистрации нового лекарственного средства в России Фаза IV клинических испытаний (пострегистрационная) проводится после начала продажи препарата. Их цель заключается в получении более подробной информации о применении нового лекарства у различных групп пациентов, при наличии разнообразных факторов риска. В IV фазе нередко выявляются новые, ранее неизвестные нежелательные эффекты, уточняется тактика применения нового средства в клинической практике. Любое ЛС может назначаться только по зарегистрированным показаниям. В случае, когда в процессе применения лекарства или при проведении научных исследований возникают предложения по новому показанию его использования, необходимо проведение дополнительных испытаний, начиная со II фазы, для регистрации этого показания. Этические и юридические основы клинических испытаний лекарственных средствПри проведении любого КИ перед исследователями встают две основные проблемы: получение достоверных научных данных, что имеет несомненную ценность для развития здравоохранения; и соблюдение прав пациента, участвующего в исследовании. Проведение клинических исследований возможно только в том случае, если предполагаемая польза превышает ожидаемый риск. При этом на первое место ставятся не интересы науки и общества, а интересы отдельной личности (субъекта исследования). К настоящему времени разработана система общественного и государственного контроля, обеспечивающая соблюдение этических норм при проведении КИ. Эта система основанная на принципах Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, предусматривает проведение независимой этической экспертизы протокола исследования и допускает включение в исследование субъекта после обязательного получения его добровольного информированного (см. ниже стр.) согласия на участие в клиническом испытании. Основными нормативными документами, регулирующими проведение КИ в России, являются:
Основным звеном общественного контроля, обеспечивающего соблюдение этических норм при проведении клинических испытаний, соблюдение прав, интересов субъектов исследования являются независимые этические комитеты (ЭК). Разрешение Минздрава РФ на проведение клинических исследований в России может быть получено только после одобрения Этическим комитетом при Минздраве РФ. Помимо центрального Этического комитета имеются также многочисленные локальные ЭК при учреждениях здравоохранения. Этический комитет представляет собой независимый орган (на уровне данного учреждения, региональном, национальном или наднациональном уровне), состоящий из лиц, имеющих научное/медицинское образование и не имеющих его, в чьи обязанности входит обеспечение защиты прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и гарантирование общественности этой защиты посредством (наряду с другими способами) рассмотрения и одобрения протокола клинического исследования, приемлемости исследователей, оборудования, а также методов и материалов, которые предполагается использовать при получении и документировании информированного согласия субъектов исследования. (сноска) В функции ЭК входят функции экспертизы, консультирования, рекомендаций, побуждения, оценки, ориентирования в моральных и правовых вопросах клинических исследований. Спецификой этической экспертизы является «игнорирование» цели исследования как его приоритета. ЭК работают для того, чтобы пациентам были гарантированы все возможные меры предосторожности и нормы безопасности. Обязанности ЭК заключаются в следующем:
Важнейшим моментом, обеспечивающим соблюдение прав пациентов, принимающих участие в КИ, является обязательное получение письменного «информированного согласия» на участие в исследовании. Под информированным согласием понимается документ, содержащий подробную информацию обо всех аспектах предстоящего КИ и характеристики изучаемого препарата, в особенности его нежелательные эффекты, добровольно подписанный пациентом в подтверждение своего согласия на участие в данном исследовании в качестве испытуемого. Никто, ни сам исследователь, ни медицинский персонал не имеют права принуждать пациентов к участию в КИ и не должны чрезмерно влиять на принятие ими решения. Согласно российскому законодательству все пациенты–субъекты исследования, должны быть застрахованы на случай развития непредвиденных осложнений в ходе КИ. Методические основы клинических испытаний лекарственных средств. Основные требования к дизайну и протоколу клинических исследованийЗолотым стандартом клинических испытаний являются проспективные рандомизированные контролируемые исследования, проводимые двойным слепым методом. При выполнении проспективного исследования по заранее принятому плану (протоколу) специально подобранным пациентам назначается исследуемый препарат. В установленные сроки оцениваются определенные показатели (частота и сроки выздоровления, частота отсутствия эффекта, нежелательные действия и т. п.) В противоположность проспективным исследованиям в ретроспективных анализируются уже произошедшие события. Очевидно, что «задним числом» невозможно в основной и контрольной группах обеспечить единый уровень клинического и лабораторного наблюдения, невозможно исключить сопутствующие факторы, которые могут исказить оценку действия лекарственного средства. Вследствие этого ретроспективные работы рассматриваются как менее ценные, и их проводят только тогда, когда невозможно выполнить проспективные. Для получения достоверных данных важнейшее значение имеет сравнительный характер исследований. При этом результаты, полученные в группе пациентов, которым назначался исследуемый препарат, сравнивают с показателями контрольной группы, где применялся стандартный препарат сравнения – контролируемое исследование или плацебо –плацебо-контролируемое исследование. Плацебо представляет собой лекарственную форму, идентичную по всем органолептическим свойствам исследуемому препарату, но не содержащую активного вещества. Для того чтобы обеспечить равномерное распределение по группам пациентов, включаемых в КИ, и, следовательно, добиться максимальной эквивалентности исследуемой и контрольной групп по полу, возрасту, тяжести заболевания и пр. используют рандомизацию (англ. random – случайный). Рандомизация – это метод случайного распределенияпациентов в одну из групп наблюдения. Для этого, например, могут быть использованы, компьютерные коды на основе генерирования случайных чисел, определяющих последовательность распределения больных по группам. Рандомизация является современной нормой и стандартом качества проведения клинических исследований ЛС. Для исключения влияния субъективных факторов на оценку эффекта лечения при проведении КИ нередко используют процедуру ослепления, т.е. от пациента и врача скрывают принадлежность пациента к исследуемой или контрольной группе. В случае простых слепых исследований только пациент не знает, какое лечение ему назначено. При двойных слепых исследованиях ни врач, ни пациент не знают о виде назначенной терапии, а при тройных слепых исследованиях этого не знают ни пациент, ни врач, ни специалисты, обрабатывающие полученные данные. Ослепление при проведении клинических исследований имеет чрезвычайно большое значение, поскольку оно снижает, точнее – исключает, возможность преднамеренных искажений. Непреднамеренные искажения распределяются между группами примерно в равной пропорции и нивелируют друг друга. Слепые исследования являются более достоверными. В ряде областей медицины, где невозможно получать объективную информацию о состоянии пациентов с помощью приборов, и высока доля субъективной оценки, он являются единственно возможным способом объективизации оценки препарата. Проведение клинических испытаний в соответствии с принципами доказательной медицины и GCP используется во всех отраслях здравоохранения. Количество подобных исследований в области стоматологии пока относительно невелико, но неуклонно растет. В ряде стран созданы специальные организации, занимающиеся вопросами подготовки специалистов по планированию и выполнению КИ в стоматологии. Помимо изучения новых препаратов, материалов и методов при лечении зубной боли, кариеса, заболеваний периодонта, нарушений саливации, поражений слизистой оболочки ротовой полости, онкологических заболеваний челюстно-лицевой области и т. д. КИ посвящены и анализу новых способов выполнения хирургических вмешательств. |