клиническая фармакология для стоматологов. Учебник для студентов стоматологических факультетов
 Скачать 2.43 Mb.
|
Глава 6 Нежелательные действия лекарственных препаратов. Лекарственная зависимость6.1. Нежелательные действия (эффекты) лекарственных препаратовЗаболеваемость и смертность, связанные с использованием лекарств, являются большой проблемой современной медицины: ежегодно в развитых странах 10-16% больных, поступающих в стационары, госпитализируются в связи с развитием осложнений лекарственной терапии, а у нескольких тысяч пациентов они служат непосредственной причиной смерти. Согласно определению экспертов ВОЗ термином нежелательное (неблагоприятное) действие лекарственного средства (НД ЛС) обозначается любая вредная и нежелательная для организма человека реакция, развившаяся при использовании препарата в обычных дозах, применяемых для лечения, профилактики или диагностики заболеваний. В развитии этой нежелательной реакции важную роль играют индивидуальные особенности пациента, и ее появление не является следствием передозировки лекарства. Достоверно о связи НД с приемом ЛС можно судить в том случае, если он исчез при отмене ЛС, а затем снова возник при повторном его приеме КлассификацияНи одна из существующих классификаций НД ЛС не является совершенной. С практической точки зрения целесообразно деление этих реакций на несколько типов, в зависимости от характера течения, локализации, степени тяжести и частоты. Классификация по характеру теченияРеакции типа A – частые, предсказуемые НД, являющиеся следствием известного фармакологического механизма. Это дозозависимые (так называемые, усиливающиеся) реакции, которые могут наблюдаться у любого пациента. В зависимости от причин выделяют реакции а) фармацевтически обусловленные, б) фармакокинетически обусловленные и в) фармакодинамически обусловленные. Реакции типа B – не связанные с дозой, не предсказуемые НД, которые могут встречаться у отдельных чувствительных пациентов. Эти эффекты ЛП обычно обнаруживаются и регистрируются спустя несколько лет после начала широкого применения лекарства в широкой практике. В зависимости от их причин выделяют:
Реакции типа C – эффекты, развивающиеся при длительном применении лекарств: лекарственная зависимость, феномен «отмены», устойчивость и связанное с ней снижение эффективности терапии. Иногда в эту же группу включают тот вариант токсических (см. стр.) эффектов, которые связанны с кумуляцией препарата в тканях при его длительном (возможно в течение нескольких лет) приеме, а также различные парамедикаментозные (см. стр.) реакции. Реакции типа D – отсроченные НД: канцерогенный, мутагенный и тератогенный эффекты. Особо выделяют токсические реакции, связанные со случайной или преднамеренной абсолютной передозировкой лекарственного препарата. Примером таких реакций могут служить развитие коматозных состояний у лиц, принявших большие дозы снотворных препаратов, острая печеночная недостаточность при приеме парацетамола в дозах, в несколько раз превышающих максимально допустимые. Изучение клинической картины, разработка методов диагностики и леченых мероприятий этих состояний являются предметом медицинской токсикологии. Реакции типа А. Эти НД во многом обусловлены наличием сопутствующих хронических заболеваний, исходным состоянием внутренних органов, индивидуальными фармакогенетическими характеристиками пациента. Они реже встречаются у препаратов с широким терапевтическим индексом и более вероятны при использовании ЛП с узким терапевтическим диапазоном (антикоагулянты, аминогликозиды, местные анестетики, антиаритмические препараты и др.)
Реакции типа В. Иммунологические – для них характерны отсутствие связи с фармакологическим действием препарата, дозозависимость, интервал между первым воздействием препарат и появлением последующих нежелательных реакций. Поэтому все, так называемые, аллергические пробы потенциально опасны. Факторы риска развития иммунологических реакций:
Реакции гиперчувствительности делятся на четыре типа (табл. 7.1): I тип (анафилаксия) – крапивница, ринит, бронхиальная астма, ангионевротический отек, анафилактический шок. Обусловлены образованием цитотропных антител, в первую очередь класса иммуноглобулинов Е (реагинов), которые фиксируются на тучных клетках, базофилах, связываются с аллергенами, циркулирующими в крови. Это ведет к высвобождению биологически активных веществ (гистамина, серотонина, ацетилхолина, медленно реагирующей субстанции). Они провоцируют спазм гладкой мускулатуры, понижение проницаемости капилляров и т. п. В этих реакциях участвуют так же эозинофилы, гепарин, фосфолипаза, тромбоцитактивирующие факторы, простагландины. Делятся анафилактические реакции на ранние и поздние, развивающиеся через 3 часа и длящиеся 12-24 часа. У больных бронхиальной астмой могут индуцироваться одновременно двойные реакции: и ранние и поздние. II тип (цитотоксическая гиперчувствительность) – тромбоцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия. Реакции этого типа часто вызывают рифампицин, анальгин, фенилбутазон, пенициллин, цефалоспорины, хинин, хинидин, метронидазол. Циркулирующие антитела IgG, IgM, взаимодействуют с гаптеном, который связан с поверхностью клетки или антигеном. Это сопровождается активацией комплимента и лизисом клетки. III тип (повреждение иммунными комплексами, феномен Артюса). Примером реакций этого типа могут служить сывороточная болезнь, острый интерстициальный нефрит, экзогенный аллергический альвеолит, дерматиты при приеме пенициллинов, НПВП. В крови больных циркулируют комплексы антиген-антитело (IgG), которые фиксируют и активизируют С3 компонент комплимента. Комплекс откладывается в тканях, при этом активизируется комплимент и повреждается капиллярный эндотелий. Реакция индуцируется через 2-4 часа после встречи с антигеном, достигает максимума через 6-8 часов и может продолжаться несколько суток. Повреждение встречается там, где чаще задерживаются патологические иммунные комплексы – почки, легкие, кожа. IV тип (замедленная гиперчувствительность или клеточно-опосредованные иммунные реакции). К ним относятся контактные дерматиты, вызванные местноанестезирующими, противовоспалительными, антиаллергическими кремами и мазями, антибактериальными и противогрибковыми препаратами для местного применения. При этом происходит сенсибилизация Т-лимфоцитов под действием антигена и при повторном контакте развитие воспалительной реакции. Таблица 6.1. Типы аллергических реакций (Gell et Coombs, 1975).
Таблица 6.2. Лекарственные препараты, дающие перекрестные аллергические реакции. (А.В.Караулов, 2002).
Псевдоаллергические реакции – клинически имитирующие аллергические реакции, но не имеющие иммунологического механизма. Они обусловлены высвобождением биологически активных веществ (гистамина, серотонина) из тучных клеток под влиянием лекарств. К реакциям этого типа относятся анафилактоидные реакции при приеме аспирина, введении ванкомицина, анестетиков, рентгеноконтрастных средств, гемолиз под действием сульфаниламидов, кожная сыпь при лечении ампициллином, которая исчезает без отмены препарата. В клинике часто бывает трудно отличить псевдоаллергические реакции от истинных аллергических реакций. Фармакогенетически обусловленные реакции (идосинкразия) – генетически обусловленная патологическая реакция на лекарственный препарат. В ее основе лежат реакции, вызванные наследственными дефектами ферментных систем. К ним относятся гемолиз у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, острые приступы порфирии и др. (см. Главу 5). Реакции типа С. Среди них различают:
Реакции типа D. Развиваются в отсроченном периоде, поэтому не всегда могут быть связаны с действием каких-либо препаратов. Канцерогенность. Отличить опухоль, вызванную ЛП от опухолей «естественного происхождения» достаточно трудно. Данные о канцерогенности ЛП базируются на результатах экспериментальных исследований и данных статистических исследований, которые далеко не точны и не однозначны и подразумевают длительный период воздействия канцерогена. В настоящее время считается установленным: у женщин, получающих заместительную терапию эстрогенами, повышен риск развития рака эндометрия; пациенты, принимающие циклофосфан чаще страдают раком мочевого пузыря; злоупотребление фенацетином ведет к повышению частоты карциномы почки. Нарушение репродукции:
В зависимости от выраженности и серьезности клинической симптоматики, НД могут быть легкой степени, средней тяжести и тяжелые. Выраженность их клинических симптомов определяет тактику оказания помощи и исход:
Наиболее тяжелыми исходами развития НД являются смерть, инвалидизация, канцерогенность, тератогенность, необходимость госпитализации и длительного лечения. Причинами летальных исходов могут быть кровотечения из язв ЖКТ при длительном применении глюкокортикостероидов, НПВП, антикоагулянтов; кровотечения другой локализации при терапии антикоагулянтами и цитостатиками. Летальный исход может быть обусловлен апластической анемией, вызванной фенилбутазоном, цитостатиками, хлорамфениколом. К нему также может привести токсическое поражение печени при терапии изониазидом, рифампицином, хлорпромазином, парацетамолом. Почечная недостаточность, вызванная аминогликозидными антибиотиками генерализованные инфекции, возникшие при использовании глюкокортикоидов и цитостатиков, анафилаксия на белковые препараты также могут закончиться смертью. В амбулаторной практике наиболее частыми причинами госпитализации являются НД, сопровождающие назначения сердечных гликозидов, НПВП, глюкокортикостероидов, диуретиков, антикоагулянтов и антигипертензивных ЛП. В условиях стационара чаще наблюдаются НД, связанные с применением соли калия, опиоидных анальгетиков, антибиотиков, инсулина, сердечных гликозидов, транквилизаторов, инфузионных средств. При делении нежелательных эффектов по локализации выделяют местные и системные нежелательные действия. Следует учитывать, что при местном применении ЛП возможно развитие системных нежелательных действий связанных с резобцией препарата из места аппликации. Например, анафилактические реакции при аппликации раствора лидокаина или другого местного анестетика на слизистую полости рта. Напротив, при системном применении ЛП возможно развитие местных нежелательных действий обусловленных как общими фармакодинамическими эффектами препарата (ксеростомия при приеме атропина), так и его местным действием (см. Главу 8). Клинические проявления НД ЛС многообразны, в зависимости от локализации представлены в табл. 6.3. Таблица 6.3. Клинические проявления НД.
Выявление нежелательных действий лекарственных препаратов. До того как новое лекарство будет разрешено к клиническому применению и поступит на рынок, его безопасность исследуется в тестах на животных и в предрегистрационных клинических исследованиях (III фаза) (см. Главу 10). Однако результаты тестов на животных не могут быть полностью перенесены на человека, а клинические исследования проводятся на специально отобранных группах пациентов, ограничены как в количественном (около 5000 пациентов) отношении, так и по длительности. Так, например, надо пролечить 30000 пациентов, что бы выявить, по крайней мере, одного больного с редкой нежелательной реакцией на используемый препарат. При поступлении препарата на рынок так же нет достаточной информации о безопасности использования его у специальных групп пациентов (старики, дети, беременные, больные с заболеваниями почек, печени и т.п.). Поэтому так важно проведение пострегистрационных клинических исследований для выявления менее частых, но иногда серьезных нежелательных действий, а так же сообщения практикующих врачей в региональные центры о выявленных ими нежелательных эффектах ЛП. Часто диагностика НД весьма затруднительна, т.к. эта реакция может быть похожа на симптомы болезни, маскироваться ими, появляться с длительной отсрочкой по времени, быть необычной и не связываться в представлении пациента и врача с приемом лекарства. Все же существует ряд правил, которые помогают врачу в выявлении нежелательных действий ЛП:
При обоснованном подозрении на нежелательный эффект лекарственного препарата в соответствии с требованиями Федерального закона «О лекарственных средствах», медицинские работники должны информировать о нем ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития РФ, заполнив официальные формы-извещения. 6.2. Лекарственная зависимостьЛекарственная зависимость – синдром, возникающий в результате употребления некоторых ЛП с развитием симптомов дискомфорта при прекращении их приема, и, для того, чтобы избежать возникновения этого состояния – патологической потребности в дальнейшем приеме лекарства. В более широком смысле термин «зависимость» употребляется с нелекарственными веществами: алкоголем, наркотическими веществами, кофеином. В отличие от лекарственной зависимости употребление этих веществ связано прежде всего с развитием эйфории – приятного состояния, для возобновления которого и происходит их повторный прием, причем для поддержания этого может потребоваться все возрастающая доза. Для синдрома зависимости характерно развитие, так называемой, абстиненции – особого состояния, проявляющегося эмоциональным дискомфортом, дисфорией, тревожностью, различными вегетативными нарушениями, нарушением сна и т.д. Именно наличие абстиненции позволяет предположить о развитии лекарственной зависимости. Способностью вызывать лекарственную зависимость обладают в первую очередь наркотические анальгетики, снотворные, транквилизаторы и другие психотропные препараты. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. При психической зависимости прекращение приема вызвавшего ее препарата сопровождается в основном эмоциональным или психологическим дискомфортом, при физической – наряду с психическими, возникают значительные вегетативные расстройства. Кроме лекарственной зависимости выделяют также злоупотребление ЛП, такими как, например, ненаркотические анальгетики, слабительные, антациды, ферментные препараты и т.д. Лекарственная зависимость и злоупотребление ЛП превратились в развитых странах в значительную медицинскую, социальную и экономическую проблему. По словам одного из исследователей «… утром принимают таблетку, чтобы проснутся, вечером – чтобы заснуть, в обед – для пищеварения, в ужин – от ожирения, таблетку при малейшем недомогании: от головной боли, простуды, общеукрепляющие, витамины и так далее…, употребляя десятки наименований лекарств и сотни таблеток в неделю». Поэтому важной задачей любого врача является не только рациональное назначение лекарств, но и контроль за их приемом, чтобы избежать злоупотребления и зависимости. Контрольные вопросы 1. К нежелательным реакциям типа В относятся все, кроме:
2. Развитие нежелательных действий лекарств наиболее вероятно у пациентов:
3. Для нежелательных реакций типа А характерно все, кроме:
4. Критериями тяжести нежелательной лекарственной реакции являются все, кроме:
5. У больного в анамнезе анафилактической шок на пенициллин. Применение какого антибактериального препарата ему противопоказано?
6. К нежелательным реакциям типа С относится:
7. Укажите правильное утверждение:
8. Фактором риска развития НД является:
9. Синдром Стивенсона-Джонсона наиболее часто может наблюдаться у пациентов, принимающих:
10. Фотосенсибилизация возможна при приеме:
|