клиническая фармакология для стоматологов. Учебник для студентов стоматологических факультетов
 Скачать 2.43 Mb.
|
Глава 8. Взаимодействие лекарств. Лекарства и пища.8.1. Взаимодействие лекарственных средствПод взаимодействием лекарств понимают изменения действия одного или нескольких лекарственных средств (за счет изменения фармакокинетики или фармакодинамики) при одновременном или последовательном их применении. Изменения могут касаться как терапевтических, так и нежелательных эффектов. В зависимости от конечного результата различают синергическое и антагонистическое лекарственное взаимодействие. Синергизм – однонаправленное действие лекарственных средств, приводящее к развитию более выраженного эффекта, чем при использовании каждого из этих средств в отдельности. Выделяют:
Антагонизм – ослабление или полное исчезновение части или всех эффектов одного или нескольких лекарств, используемых в комбинации. Клинически значимые взаимодействия наблюдаются у препаратов с высокой зависимостью эффекта от концентрации, малой терапевтической широтой, активно связывающихся с белками крови, изменяющих (усиливающих или замедляющих) метаболизм и выведение других лекарств. Вероятность лекарственных взаимодействий повышается при увеличении количества одновременно назначенных средств. Лекарственные взаимодействия чаще развиваются у пациентов пожилого и старческого возраста, с нарушением функции печени и почек, у больных сахарным диабетом, бронхиальной астмой, эпилепсией, пациентов отделений интенсивной терапии. Вероятность развития взаимодействия увеличивается по мере увеличения количества назначенных препаратов. Так, например, у пациентов, одновременно получающих 6 и более препаратов, осложнения терапии, связанные с взаимодействием лекарств, развиваются в 7 раз чаще, чем при меньшем количестве лекарственных средств. Виды взаимодействия лекарственных средствВыделяют фармацевтическое, фармакокинетическое и фармакодинамическое лекарственные взаимодействия, причем в последнем случае в качестве одного из вариантов говорят о физиологическом или фармакологическом взаимодействии. Фармацевтическое взаимодействие возникает либо вне человеческого организма (в шприце, в инфузионном растворе, в микстуре и др.), либо в просвете ЖКТ до начала всасывания и заключается в химических или физико-химических реакциях между лекарствами при их непосредственном контакте друг с другом. В результате может выпадать осадок, появляться новых цвет, другой запах и т. п. Однако, как правило, внешний вид смеси не меняется, а теряются фармакологические свойства лекарств, то есть взаимодействие носит антагонистический характер. Примером может служить взаимодействие кислых и щелочных растворов (реакция нейтрализации или изменение оптимального рН, что приводит к изменению химических или физико-химических свойств одного из средств), окислителей (например, концентрированной глюкозы) и восстановителей (например, аскорбиновой кислоты). В одном растворе сердечные гликозиды не совместимы с аминофиллином (эуфиллином), концентрированной глюкозой, дифенгидрамином (димедролом), тримеперидином (промедолом). Гепарин быстро теряет активность в растворе глюкозы и в присутствии гидрокортизона, а норадреналин быстро окисляется в изотоническом растворе хлорида натрия. Некоторые вещества способны за счет физико-химического взаимодействия связывать лекарственные вещества, препятствуя созданию их терапевтических концентраций в крови. В первую очередь к ним относятся коллоидные растворы: декстрана (реополиглюкин, полиглюкин), гидроксиэтилкрахмала (инфукол, рефортан), повидона (гемодез); препараты крови, растворы аминокислот, жировые эмульсии. Все эти препараты недопустимо использовать как среду для приготовления инфузионных растворов. Способность активированного угля адсорбировать различные химические вещества, препятствуя всасыванию лекарств в ЖКТ, используется при лечении отравлений. Многие лекарственные препараты (тетрациклины, фторхинолоны и др.) вступают во взаимодействие с ионами железа, магния, алюминия, висмута, образуя нерастворимые комплексы, что ведет к снижению их эффективности при совместном назначении с антацидами, содержащими ионы алюминия и магния, препаратами висмута. На практике интервал между приемом антацида и другого ЛС должен составлять 2–3 часа. Фармакокинетическое взаимодействие может развиваться в любой фазе фармакокинетического цикла и касаться абсорбции, распределения, связи с белками, метаболизма и выведения. Оно заключается в том, что одно из лекарственных средств изменяет концентрацию другого в крови, в органах-мишенях, в области проявления механизма действия и, следовательно, меняет фармакодинамический эффект. Фаза абсорбции. На полноту и скорость абсорбции влияют:
Некоторые лекарственные средства избирательно влияют на абсорбцию других лекарств, хотя механизм их взаимодействия не всегда известен. Так, например, ПАСК тормозит всасываемость рифампицина и метотрексата, а ацетилсалициловая кислота угнетает абсорбцию диклофенака и индометацина. Фаза распределения.Распределение ЛС зависит:
Некоторые ЛС могут вытеснять другие лекарства из их связи с тканевыми белками. Описано повышение содержания дигоксина в крови под влиянием хинидина, замещающего его в миокардиальной ткани. Системный и тканевой кровоток влияет на скорость и степень:
Метаболизм.Большая часть ЛС подвергается биотрансформации в печени с участием различных ферментных систем. Ряд ЛС могут повышать или понижать активность микросомальных ферментов печени, тем самым, снижая или увеличивая метаболизм других ЛС. Например, индометацин, макролиды угнетают, а фенобарбитал, рифампицин ускоряют метаболизм многих лекарств. При совместном применении с индукторами печеночных ферментов метаболизм ЛС увеличивается, а его концентрация в плазме крови снижается, что сопровождается снижением терапевтической активности. При сочетании с ингибиторами печеночных ферментов метаболизм ЛС замедляется, возникает риск относительной передозировки, развития токсических эффектов. Поэтому при сочетанном применении с индукторами печеночных ферментов доза ЛС должна быть увеличена, и при сочетании с ингибиторами – снижена. Индукция и ингибирование микросомальных ферментов носят обратимый характер. После отмены препарата индуктора/ингибитора концентрация ЛС возвращается к исходной. Воздействие препаратов на ферментные системы может вести к развитию нежелательных лекарственных взаимодействий и это надо учитывать при выборе лекарственной терапии. Алкоголь при регулярном приеме индуцирует ферментные системы и может снижать активность многих ЛС. Ингибирование микросомальных ферментов находится в прямой зависимости от дозы ЛС ингибитора. При достижении равновесной концентрации в плазме крови препарата - индуктора и установлении на новом уровне равновесной концентрации препарата – объекта результат лекарственного взаимодействия достигает максимума. Это значит, что изменение фармакологического эффекта развивается быстро для препаратов с коротким периодом полувыведения и требует большего времени для лекарств с длительным периодом полувыведения. Этот тип взаимодействия наиболее значим для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Например, назначение эритромицина пациенту, получающему постоянно теофиллин, может привести к повышению плазменной концентрации теофиллина в два раза и развитию интоксикации. Описаны летальные исходы при назначении аллопуринола больным, получающим азатиоприн или меркаптопурин. Один и тот же препарат может выступать в роли как индуктора, так и ингибитора. Например, фенилбутазон усиливает метаболизм кортикостероидов, но, ингибируя печеночные оксидазы, замедляет метаболизм хлорпропамида, фенитоина, бутамида, варфарина. Таблица 8.1. Лекарственные препараты, влияющие на активность микросомальных ферментов печени.
Способность одного препарата угнетать метаболизм других веществ может использоваться с лечебной целью. Так дисульфирам блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальдегида, вызывающего неприятные ощущения у человека (приливы, головокружение, одышка, тахикардия, рвота, кишечные колики). Это его свойство используется при лечении алкоголизма. Для препаратов с выраженным эффектом первичной элиминации при прохождении через печень (пропранолол, верапамил) метаболизм зависит, прежде всего, от величины печеночного кровотока и, в меньшей степени, от активности микросомальных ферментов. Поэтому препараты, снижающие региональный печеночный кровоток, уменьшают биотрансформацию этих лекарств и повышают их плазменную концентрацию. Выведение.Основные взаимодействия на этапе выведения ЛС происходят в почках. При этом лекарства конкурируют друг с другом за механизмы активного канальцевого. Так хинидин, амиодарон, дилтиазем, верапамил ингибируют канальцевую секрецию дигоксина, что сопровождается повышением его плазменной концентрации и развитием токсических эффектов. Сочетанное применение фуросемида и индометацина ведет к угнетению канальцевой секреции первого и снижает выведение второго препарата. При этом снижается диуретический эффект фуросемида и усиливается токсичность индометацина. Фуросемид снижает клиренс гентамицина, левомицетина, пенициллинов и усиливает токсические эффекты этих антибиотиков. Пробеницид снижает выведение пенициллинов и повышает их плазменную концентрацию. Ощелачивание мочи вызывают бикарбонат натрия (при ощелачивании крови), большие объемы изотонического раствора хлорида натрия и ацетазоламид (в обоих случаях – при закислении крови), тиазидные мочегонные – гидрохлоротиазид (при возможности развития гипохлоремического алкалоза). Ацидотические сдвиги в моче вызывают хлорид аммония, салицилаты, аскорбиновая кислота. Большинство ЛС являются растворами слабых кислот или оснований. На степень ионизации лекарства влияет кислотность раствора. Изменение рН мочи может существенно менять выведение ЛС. При «подщелачивании» мочи, например при применении бикарбоната натрия, увеличивается общий клиренс «кислых» препаратов (НПВП, барбитуратов, сульфаниламидов, салицилатов). Выведение кодеина, морфина, новокаина возрастает при снижении рН мочи, например под действием, аскорбиновой кислоты. Препараты, меняющие почечный кровоток, могут изменять скорость клубочковой фильтрации и выведение других лекарств. Например, дигоксин, уменьшая клинические проявления хронической сердечной недостаточности, повышает почечный кровоток, увеличивает выведение фуросемида и его натрийуретический эффект. Взаимодействия на уровне выведения приобретают особое клиническое значение при исходных нарушениях функции почек. Фармакодинамическое взаимодействие- это изменение действия ЛС на уровне места действия под влиянием другого ЛС. Эти взаимодействия могут быть прямыми или непрямыми. Прямые фармакодинамические взаимодействия. Возникают между препаратами, действующими в одном и том же месте:
Непрямые фармакодинамические взаимодействия. При этом виде взаимодействия фармакодинамический эффект одного ЛС изменяет фармакодинамический эффект другого ЛС, однако эти два эффекта независимы друг от друга и происходят на различных уровнях регуляции физиологической системы. Этот вид взаимодействия используют в клинической практике при проведении комплексной фармакотерапии с целью получить такой же или больший терапевтического эффекта, чем при монотерапии и снизить риск развития нежелательных действий.
В заключение следует указать, что описано множество лекарственных взаимодействий, из которых далеко не все имеют клиническое значение. Назначая комбинированную лекарственную терапию, врач должен использовать специальную справочную литературу, для уточнения возможных эффектов взаимодействия ЛС. 8.2. Взаимодействие лекарств и пищи.Состав и время приема пищи оказывают существенное влияние на биодоступность ЛС при пероральном приеме. Состав пищи влияет на перистальтику и секреторную функцию ЖКТ, от которых, в свою очередь, зависят величина и скорость всасывания ЛС. Жиры снижают желудочную секрецию, замедляют перистальтику желудка, что приводит к замедлению транспортировки пищевой массы, нарушению пищеварения в тонкой кишке и снижению терапевтической эффективности ряда лекарств (антигельминтных препаратов, фурадонина, сульфаниламидов). С другой стороны жирная пища увеличивает всасываемость жирорастворимых ЛС – антикоагулянтов, метронидазола, диазепама, витаминов А, Д, Е, К. Скорость опорожнения желудка повышается при малокалорийной диете, диете с низким содержанием белка. Пассаж пищи через желудок зависит от температуры пищи. С повышением температуры пищевых масс скорость их эвакуации из желудка возрастает. Лекарство, принимаемое с пищей, довольно долго не попадает в основное место всасывания – в тонкую кишку. Следовательно, когда надо получить быстрый эффект, препарат применяют натощак: за 1 час до еды или спустя 2 часа после. Но для достижения более длительного действия быстро всасывающихся, с коротким периодом полувыведения препаратов их следует принимать после еды. Как уже было отмечено, кислотность желудочного сока влияет на всасываемость лекарств. Под действием соляной кислоты частично разрушаются антибиотики-макролиды, особенно эритромицина основание и стеарат, кроме лекарственных форм с кишечнорастворимым покрытием, которые можно принимать независимо от приема пищи. Менее подвержены разрушающему действию соляной кислоты другие антибактериальные препараты из группы макролидов. В кислой среде инактивируются линкомицина гидрохлорид, ацетилсалициловая кислота распадается на аммиак и формальдегид. Хлорамфеникол сохраняет активность и всасывается при широком интервале рН от 2 до 9, вследствие чего пища не влияет на его биодоступность. При запивании лекарств ягодными соками, тонизирующими напитками и молоком так же меняется рН желудка и кишечника. Кислые соки нейтрализуют действие ряда антибиотиков (эритромицина, ампициллина), усиливают эффект салицилатов, замедляют всасывание ибупрофена, фуросемида. Нельзя запивать молоком лекарства с кислотоустойчивым покрытием, так как растворяется предохранительная оболочка, и препарат разрушается, не достигнув места всасывания. Напитки содержат различные дубильные, вяжущие вещества, которые вступают во взаимодействия с лекарствами и могут вызывать как потенцирование действия, так и образовывать нерастворимые, не всасывающиеся комплексы. ЛС следует запивать водой, лучше кипяченой, в количестве 100 мл. Во многих случаях, назначая ЛС, следует назначить соответствующую диету, что бы компоненты пищи не изменяли биодоступность ЛС и не вызывали нежелательных эффектов. Так при лечении болезни Паркинсона не назначают в пищу фасоль, орехи и другие продукты, содержащие пиридоксин, который снижает концентрацию леводопы в крови. При содержании фолиевой или бензойной кислоты в диете снижается эффект сульфаниламидов. Регулярный прием диуретиков требует диеты, обогащенной солями калия. Под влиянием грейпфрутового сока возрастает плазменная концентрация ряда блокаторов кальциевых каналов (дигидропиридиновых производных – нифедипина, никардипина, фелодипина, исрадипина и верапамила). Диета с повышенным содержанием белка ведет к увеличению уровня белка в плазме крови. При применении лекарств с высокой степенью связывания с белками плазмы снижается концентрация свободного препарата и наблюдается снижение его терапевтической эффективности. Такие взаимоотношения показаны для тетрациклина, хинидина, теофиллина, кофеина. Пища влияет на метаболизм ЛС. Неполноценное питание, дефицит белка, особенно в детском возрасте, сопровождается снижением активности тканевых оксидаз, замедлением метаболизма, скорости выведения и удлинением периода действия ряда ЛС (тетрациклина, левомицетина, рифампицина, фенобарбитала, морфина гидрохлорида). Диета с большим содержанием тирамина и фенилэтиламина (сыры, брынза, сливки, кофе, дрожжи, вина Рислинг и Херес), серотонина (ананасы, арахис, бананы), диоксифенилэтиламина (фасоль, бобы, бананы) при приеме антидепрессантов ингибиторов моноаминоксидазы может привести к гипертоническим кризам. Поэтому при лечении этими препаратами следует предупредить пациента об ограничениях в питании. Пища богатая витамином С стимулирует функцию оксидаз, ускоряя метаболизм ЛС, фолиевой кислотой – ускоряет метаболизм дифенилгидантоина, витамином В6 – снижает эффект леводопы. Уменьшение в рационе растительной пищи может повысить эффективность антикоагулянтов. В свою очередь прием ЛС может привести к нарушению всасывания питательных веществ. Это может быть вызвано повреждением эпителия слизистой оболочки тонкого кишечника, нарушением микроциркуляции, моторной и секреторной функции ЖКТ, нормального состава кишечной микрофлоры в результате повреждающего действия ЛС. Слабительные средства уменьшают всасываемость всех питательных веществ за счет усиления моторной и секреторной функции кишечника, неполного переваривания пищи и ускорения дефекации, нарушают вводно-солевой обмен. Холиномиметики так же ограничивают всасывание питательных веществ из пищи, тогда как атропин, удлиняет время контакта углеводов со слизистой ЖКТ, вследствие замедления тонуса и моторной функции желудка и кишечника, что увеличивает всасывание моносахаров. При длительном применении диуретиков развиваются алкалоз, гипокалиемия, белковая недостаточность, нарушения водно-электролитного баланса. Антибиотики повреждают слизистую ЖКТ, вызывают развитие дисбактериоза, а это сопровождается нарушением функции ЖКТ, процесса переваривания пищи, развитием диареи. Левомицетин угнетает синтез клетками слизистой оболочки кишечника белков необходимых для транспорта пищевых веществ. Противосудорожные, противоопухолевые препараты, барбитураты, некоторые нейролептики нарушают всасывание фолиевой кислоты, витамина В12, обмен витамина Д. Под влиянием аминазина нарушается транспорт аминокислот. Таким образом, пища значительно влияет на эффективность и безопасность фармакотерапии, а ЛС, в свою очередь, могут менять всасываемость и усвоение питательных веществ. Контрольные вопросы1. Результатом взаимодействия ЛС может быть:
2. При сочетанном применении тетрациклина и антацида для предупреждения нежелательного лекарственного взаимодействия следует:
3. Лекарственные взаимодействия наиболее часто встречаются у ЛС, которые:
4. При фармакокинетическом взаимодействии ЛС:
5. Мужчина, 46 лет, страдает хроническим обструктивным бронхитом, ежедневно принимает 200 мг теофиллина. Врач-стоматолог назначил ему 2,0 г эритромицина в сутки по поводу острого периостита. Через 3 дня у пациента появились сердцебиение, перебои в сердце, головная боль, тремор, возбуждение, бессонница. С чем связано развитие этих симптомов?
6. Каков механизм лекарственного взаимодействия между местным анестетиком и адреналином, при их сочетанном использовании при проведении местной анестезии?
7. Мужчина, 61 года, получает ежедневно 6 мг варфарина после операции аортокоронарного шунтирования. При очередном обследовании международное нормализованное отношение (показатель уровня протромбина в крови) равно 8, при целевых значениях этого коэффициента 2-3. Он так же получает эналаприл 10 мг в сутки и атенолол 100 мг в сутки, а за неделю до обследования врач-стоматолог назначил пациенту по поводу кандидоза слизистой оболочки полости рта 4 раза в день аппликации на пораженные места 2 % крема с миконазолом. В чем причина такого снижения уровня протромбина в крови?
8. Принимая ЛС, их следует запивать:
9. Всасывание питательных веществ из пищи уменьшается под действием:
10. Диета, содержащая повышенное количество жиров:
|