клиническая фармакология для стоматологов. Учебник для студентов стоматологических факультетов
 Скачать 2.43 Mb.
|
Глава 5. Влияние различных факторов на действие лекарственных средств.5.1. Особенности клинической фармакологии лекарственных средств у беременных, кормящих.ЛП, принимаемые матерью во время беременности, могут оказывать нежелательное действие на плод и новорожденного. Ни одно лекарство, в том числе и для местного применения, не может считаться абсолютно безопасным. По данным статистики, не менее 5% всех врожденных аномалий связано с приемом лекарств. Проникновение препаратов через плаценту зависит от их физико-химических свойств, состояния плаценты и плацентарного кровотока. При необходимости использования лекарств следует учитывать, что большинство из них проникают через плацентарный барьер, а скорость их инактивации и выведения у эмбриона и плода недостаточно высока, что повышает опасность неблагоприятного их влияния на плод. Во внутриутробном развитии плода выделяют три критических периода, которые различаются чувствительностью к повреждающим экзо- и эндогенным факторам:
Лекарственные препараты, назначаемые беременной непосредственно перед родами, могут повлиять на их течение и вызвать различные нарушения у младенцев, особенно недоношенных, в первые часы и дни жизни. Среди действий ЛС у беременной выделяют эмбриотоксическое, эмбриолетальное, тератогенное и фетотоксическое. В зависимости от возможного риска развития неблагоприятного действия лекарственные препараты подразделяются на группы высокой, значительной и умеренной степени риска (табл. 5.1). Таблица 5.1. Деление лекарственных препаратов в зависимости от степени риска развития нежелательных действий на плод.
Во многих странах используют деление лекарственных препаратов на категории в зависимости от возможного риска неблагоприятного действия на плод, утвержденные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США - FDA (Food and Drug Administration). Таблица 5.2. Категории лекарственных препаратов, в зависимости от действия на плод, утвержденные FDA.
Механизмы неблагоприятного влияния на плод лекарственных препаратов, полученных от матери во время беременности:
При назначении ЛС при беременности следует учитывать следующие моменты:
Большая часть лекарств способна проникать через плаценту. Количество поступившего в плод вещества пропорционально его концентрации в крови матери и зависит от состояния плаценты. Проницаемость плаценты возрастает к концу 32-35 недели. Липофильные, с низким молекулярным весом лекарства лучше проникают через плаценту, быстро распределяются в ткани плода. Тератогенный эффект может быть обусловлен не только непосредственным влиянием попавшего в организм эмбриона лекарства, но и теми нарушениями метаболизма и кровоснабжения матки, которые оно вызвало в организме матери. Некоторые ЛП метаболизируются при прохождении через плаценту, при этом могут образовываться токсичные продукты распада. Попадая в пупочную вену, они поступают в печень плода, где так же подвергаются метаболизму. Так как активность окислительных ферментов у плода снижена, то метаболизм лекарств осуществляется медленно. При токсикозе беременных вследствие задержки жидкости во внеклеточном пространстве меняется распределение ЛП. Падает клубочковая фильтрация, нарушается печеночный метаболизм, удлиняется период их полувыведения, что ведет к повышению плазменной концентрации и возможному развитию токсических эффектов (табл. 5.3). Таблица 5.3. Изменение фармакокинетики лекарственных препаратов при беременности.
Факторы, предрасполагающие к риску развития нежелательных эффектов у матери, плода, новорожденного при стоматологическом лечении беременной или кормящей пациентки:
Лекарства и вскармливание грудным молоком.Многие ЛП проникают в грудное молоко и попадают в организм новорожденного во время кормления. В целом рекомендуется прекращать грудное вскармливание, если матери необходима медикаментозная терапия. Особенно опасно для младенца поступление с молоком матери препаратов лития, цитостатиков, радиоизотопов, наркотических анальгетиков. При лактации следует избегать применения витамина А, НПВП (за исключением парацетамола), атропина, барбитуратов, бензодиазепинов, высоких доз витамина Д, ГКС системного действия, ко-тримоксазола, препаратов лития, эритропоэтинов, многих антибактериальных препаратов. Для избежания ошибок врач, прежде чем дать кормящей матери рекомендации по медикаментозной терапии, должен посмотреть инструкцию по применению лекарственного препарата и справочную литературу. Влияние на плод и новорожденного препаратов, используемых в стоматологической практике 1. Антибактериальные препараты: Во время беременности может повышаться чувствительность к антибиотикам и удлиняться период их элиминации из организма, что особенно существенно для беременных с токсикозом или поражениями почек, имеющимися до наступления беременности. При грудном вскармливании применение антибиотиков широкого спектра действия может приводить к изменению кишечной микрофлоры, кандидозу, диарее, гиповитаминозу, аллергизации ребенка. β-лактамные антибиотики.
Линкозамиды. Линкомицин при беременности противопоказан, применение клиндамицина ограничено и пользу от него надо сопоставлять с возможным риском. Тетрациклины. Эта группа препаратов в период беременности не применяется. В I триместре беременности они оказывают неблагоприятное воздействие на развитие мускулатуры плода и угнетают рост его скелета. Во II триместре могут вызвать катаракту, оказать гепатотоксическое действие. При парентеральном введении в III триместре у беременной женщины могут вызывать острую желтую дистрофию печени и острый панкреатит. Для стоматолога важно знать, что с введением тетрациклина связывают нарушение остеогенеза у плодов и отложение тетрациклина в твердых тканях с последующей гипоплазией эмали и развитием «желтых зубов». Тетрациклины образуют хелатные комплексы с кальция ортофосфатом и включаются в состав костей и твердых тканей зубов в период кальцификации. Хлорамфеникол (левомицетин) способен оказывать тератогенный эффект. Вызывает угнетение тканевого дыхания, поражение сердечно-сосудистой системы, что может приводить к развитию сердечной недостаточности («серый синдром новорожденных»). Наиболее опасным является повреждение кроветворных органов с развитием гипопластической анемии. При грудном вскармливании достигаются высокие концентрации препарата в грудном молоке, что может приводить к угнетению костномозгового кроветворения, развитию желтухи или нарушению микрофлоры кишечника у младенца. Макролиды. Сведений о тератогенном действии таких препаратов, как эритромицин, олеандомицин, кларитромицин, азитромицин, рокситромицин и др., нет, однако имеются сообщения о развитии гипербилирубинемии и угнетении эмбриогенеза, в связи с чем следует избегать назначений макролидов при беременности. Имеются данные о проникновении в грудное молоко кларитромицина и эритромицина. Аминогликозиды. Среди нежелательных эффектов аминогликозидов (стрептомицин, амикацин, канамицин, гентамицин) отмечаются повреждение почек у матери, а также поражение VIII пары черепных нервов у матери и плода, различные нарушения в строении костей скелета у плода поэтому в период беременности они могут назначаться только по жизненным показаниям. Вероятность осложнений наиболее высока при использовании стрептомицина. Гентамицин и канамицин применяют только по жизненным показаниям. Фторхинолоны. Налидиксовая кислота, пипемидовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин легко проникают через плаценту и накапливаются в околоплодных водах. В ходе исследований на животных было выявлено, что они вызывают развитие хондропатий у плода, и хотя тератогенное их влияние на человеческий плод не подтверждено, рекомендуется избегать назначения фторхинолонов беременным женщинам. При грудном вскармливании длительное применение фторхинолонов может оказать токсическое действие на младенца. Сульфаниламиды. Сульфаниламиды длительного действия (сульфадиметоксин, сульфален), а также комбинированные препараты сульфаниламида с триметопримом (ко-тримоксазол) не рекомендуется применять, так как они могут оказать тератогенное действие в конце гестационного периода, что проявится у плода и/или новорожденного ядерной желтухой, метгемоглобинемией, гемолизом эритроцитов, билирубиновой энцефалопатией. Ко-тримоксазол может дополнительно нарушить обмен фолиевой кислоты у матери и плода за счет триметоприма. При грудном вскармливании сульфаниламиды, активно накапливаясь в молоке, могут вызвать гипербилирубинемию, гемолитическую анемию (особенно при недостатке глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), поражение почек, печени и аллергию у младенца. Противопоказаны эти препараты при кормлении детей до 6-месячного возраста. Производные нитроимидазола. Метронидазол значительно увеличивает частоту хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, оказывающих на плод канцерогенное действие. В I триместре может проявиться эмбриотоксическое действие, в связи с чем производные нитроимидазола в этот период не применяются. Во II и III триместрах беременности их назначают только по жизненным показаниям. При грудном вскармливании возможно развитие анорексии, рвоты и дискразии крови у новорожденного. Нитрофураны. Применение фурадонина, фурагина, фуразолидона, фурациллина нежелательно, так как их использование может стать причиной гемолиза крови и гипербилирубинемии в послеродовом периоде. Они обладают фетотоксическим действием. Аналогичные осложнения могут возникать при грудном вскармливании. Противогрибковые препараты (леворин, амфотерицин, гризеофульвин, нистатин, натамицин, клотримазол, флуконазол и др.). Тератогенный эффект обнаружен в эксперименте у леворина, амфотерицина и гризеофульвина. Не отмечено тератогенного и фетотоксического действия у нистатина, натамицина, клотримазола, миконазола, бифоназола. Данные о применении препаратов триазолового ряда у людей не содержат сведений о риске их использования, однако при экспериментах на животных показана их токсичность в высоких дозах. При грудном вскармливании следует избегать применения таких препаратов, как леворин, гризеофульвин, амфотерицин В, флуконазол, итраконазол. 2. Нестероидные противовоспалительные препараты: Их действие при беременности сопряжено с блокадой синтеза простагландинов, вследствие чего возможны осложнения в виде переношенной беременности, преждевременного закрытие боталлова протока у плода и формирования легочной гипертензии, кровотечений у плода и беременной. НПВП при беременности должны применятся только короткими курсами и по строгим показаниям, если невозможно этого избежать. Препаратом выбора в качестве анальгетика можно считать парацетамол. В экспериментах на животных была показана тератогенность салицилатов и индометацина. Назначение данных средств в ранние сроки беременности не рекомендовано, так как даже редкий прием ацетилсалициловой кислоты, может оказать следующее воздействие на плод:
В литературе имеются данные, свидетельствующие о воздействии на плод, подобные аспирину, у других НПВП (индометацина, ибупрофена, напроксена, диклофенака). У новорожденных применение ацетилсалициловой кислоты опасно развитием синдрома Рея, а его регулярный прием в больших дозах способен вызывать антиагрегантный эффект. Данных о нежелательных эффектах на новорожденного других ненаркотических анальгетиков и противовоспалительных препаратов при грудном вскармливании нет, но большинство изготовителей рекомендуют избегать их применения. 3. Антигистаминные средства Потребность в их назначении у беременной может быть обусловлена такими проявлениями токсикоза как тошнота и рвота в утренние часы. Так как гистамин играет важную роль в онтогенезе, регулирует обменные взаимоотношения между матерью и плодом, по возможности необходимо избегать использования антигистаминных препаратов. Их применение (особенно препаратов I поколения) в поздние сроки беременности может привести к синдрому абстиненции у новорожденного. Антигистамины слабо проникают в грудное молоко, поэтому они безопасны для новорожденного. Особенности проведения стоматологических вмешательств у беременных пациенток Особенности подготовки и проведения стоматологических вмешательств у беременных подробно изложены в специальных руководствах, однако необходимо знать несколько общих моментов:
5.2. Влияние возраста, сопутствующих заболеваний, курения, алкоголя на клиническую фармакологию лекарственных препаратов.Влияние возраста на клиническую фармакологию лекарственных препаратов. 1. Лекарственная терапия у детей. У новорожденных, младенцев и детей младшего возраста повышено всасывание лекарств при местном применении, особенно если кожа и слизистые воспалены. Поэтому возможны системные токсические реакции при применении мазей и кремов, содержащих ГКС, противогрибковые препараты, борную кислоту. Описаны летальные исходы от применения при ожогах спреев, содержащих аминогликозиды и полимиксины. Глюкокортикостероиды системного действия вызывают замедление роста и физического развития у детей. При использовании этих препаратов в виде ингаляций необходим тщательный мониторинг. Таблица 5.4. Возрастные группы в фармакологии.
Практические аспекты применения лекарственных препаратов у детей. Дозирование лекарств. Простое уменьшение «взрослой» дозы лекарства может быть недостаточно. Дозы для детей рассчитывают исходя из возраста, массы или площади поверхности тела. Но наиболее безопасно использование препарата в педиатрической дозе, которая указана в инструкции по использованию лекарственного препарата. Большинство препаратов, разрешенных к применению у детей, имеют установленные рекомендуемые производителем педиатрические дозы. Выбор лекарственной формы. Дети часто отказываются от уколов и испытывают затруднения при приеме таблеток или капсул, поэтому предпочтение следует отдать жидким пероральным и местным ЛФ. При этом преимущество имеют те из них, которые не содержат глюкозы и снабжены калиброванными медицинскими ложками или специальными дозирующими устройствами. Информирование родителей. Родителям следует точно объяснить, как принимать препарат и как важно в точности выполнять рекомендации врача, в том числе о недопустимости прекращения лечения после субъективного улучшения состояния ребенка. Родители должны быть тактично информированы о возможных нежелательных действиях ЛП и о мерах по их выявлению и профилактики. 2. Лекарственная терапия у пациентов пожилого возраста и стариков. Несмотря на то, что к пожилым относят пациентов старше 65 лет, старение происходит с разной скоростью у разных людей, и поэтому индивидуальные различия у этой категории пациентов весьма велики. Важность выделения специальной гериатрической фармакологии обусловлена:
У пациентов старших возрастных групп существенно меняются фармакокинетические параметры применяемых препаратов (табл. 5.5). Это обусловлено не только возрастными изменениями, но и хроническими заболеваниями, нарушениями питания, возможным злоупотреблением лекарствами (слабительными, НПВП и т.п.). Таблица 5.5. Особенности фармакокинетики лекарственных препаратов у лиц старших возрастных групп.
Особенности фармакодинамики у лиц старших возрастных групп, по сравнению с более молодыми пациентами, обусловлены снижением количества специфических рецепторов, в то же время их чувствительность к лекарственным препаратам может быть повышена и/или извращена. Может трансформировать реакцию на лекарства снижение физической активности, нарушения вводно-электролитного баланса, витаминная и минеральная недостаточность, преобладание процессов возбуждения в нервной системе над процессами торможения. В целом считается, что пожилые люди более чувствительны к ряду ЛП, назначение которых у них должно быть ограничено или требует особой осторожности (табл. 5.6). Таблица 5.6. Лекарственные препараты, применение которых у пациентов пожилого и старческого возраста требует особой осторожности.
Основные правила назначения ЛС пожилым людям:
Назначая средства для полоскания полости рта, мази, кремы, средства для ухода за протезами необходимо предупредить больного и его родственников о недопустимости приема их внутрь. 3. Влияние курения и алкоголя на клиническую фармакологию лекарственных препаратов. Никотин, бензопирен и их производные способны изменять активность микросомальных ферментов печени и ускоряет метаболизм ряда ЛП (теофиллина, кофеина, пропранолола, диазепама, аминазина). Поэтому курение следует учитывать как фактор, влияющий на эффективность медикаментозной терапии. Алкоголь при хроническом применении повышает активность печеночных ферментов, что увеличивает метаболизм ЛП и может вести к снижению их плазменной концентрации и терапевтической эффективности. В то же время алкогольное поражение печени нарушает биотрансформацию лекарств, что ведет к удлинению периода полувыведения, повышению их концентрации в плазме и усилению как терапевтического, так и токсического эффектов. Это доказано для барбитуратов, бензодиазепинов, изониазида, фуросемида, пропранолола, ампициллина. В то же время, однократное применение алкоголя ингибирует микросомальные ферменты печени и снижая метаболизм лекарственных препаратов, усиливает их эффекты. Поэтому при одновременном приеме алкоголя и лекарств, угнетающих ЦНС (бензодиазепины, барбитураты, снотворные, клонидин), их центральное действие усиливается, возможно развитие комы. Алкоголь усиливает эффекты пероральных противодиабетических препаратов и непрямых антикоагулянтов. Некоторые ЛП (метронидазол, фуразолидон, хлорамфеникол, гризеофульвин) при сочетанном применении с алкоголем нарушают его метаболизм, при этом возможно развитие «антабусоподобного действия» – головной боли, сердцебиения, тошноты, рвоты, гипотензии. 4. Особенности клинической фармакологии лекарственных препаратов при хронических заболеваниях печени. У больных с хроническими гепатитами и циррозами печени снижается печеночный кровоток, развиваются порто-кавальные анастомозы, по которым лекарственные препараты попадает в системную циркуляцию, минуя печень. Вследствие печеночно-клеточной недостаточности нарушаются процессы микросомального окисления. Все эти изменения сопровождаются снижением метаболизма, увеличением периода полувыведения и повышением концентрации лекарственных препаратов в плазме крови. Дополнительными факторами, повышающими риск развития токсических эффектов, являются гипоальбуминемия, холестаз, печеночная энцефалопатия. У больных с хроническими заболеваниями печени дозы лекарственных препаратов снижают. Применять лекарства следует с большой осторожностью, контролируя развитие нежелательных лекарственных действий. 5. Особенности клинической фармакологии лекарственных препаратов при хронических заболеваниях почек Нарушение функции почек с развитием хронической почечной недостаточности резко повышает риск передозировки лекарственных препаратов и развития токсических реакций. Почечный клиренс снижается пропорционально нарушению почечной функции. Особенно высок риск передозировать лекарственные препараты, которые выводятся преимущественно почками в неизмененном виде или в виде активных метаболитов. Дополнительными факторами, повышающими риск лекарственной терапии при заболеваниях почек являются гипоальбуминемия, анемия, снижения почечного метаболизма некоторых лекарств. 5.3. Влияние генетических факторовФармакогенетика – это раздел клинической фармакологии, изучающий влияние наследственности на фармакокинетику лекарственных препаратов и фармакологический ответ. Данное направление фармакологических исследований сформировалось к концу 50-х годов ХХ века. Термин «Фармакогенетика» был предложен Фогелем в 1959 г. Среди задач, которые стоят перед клинической фармакогенетикой, можно выделить разработку методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма на действие лекарственных средств. Широкое использование фармакокинетических исследований и регистрация наследственных вариантов метаболизма лекарств позволяют внедрять в медицинскую практику результаты исследований в области фармакогенетики. Определены генетические маркеры, позволяющие отнести индивидуум к тому или иному фенотипу биотрансформации. Так как биотрансформация ЛП в организме человека происходит под влиянием определенных высокоспецифичных ферментов или их групп, представляющих специфические белки, мутации генов, ответственных за выработку этих ферментов могут приводить к образованию атипичных ферментов и развитию ферментопатий. При этом возможно снижение содержания фермента или его изменение его активности. Наиболее часто генетические нарушения касаются процессов окисления, метилирования и ацетилирования, что ведет к нарушению метаболизма некоторых лекарств, замедляет их выведение из организма и способствует развитию токсических эффектов. Оценить вероятность генных мутаций в популяции можно, используя методы статистического анализа. В последние годы предложены и активно разрабатываются методы ДНК-диагностики ферментативных нарушений. К числу распространенных наследственных дефектов относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) которая играет важную роль в обмене углеводов, в том числе в эритроцитах, где она катализирует окисление глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат. В этой реакции образуется восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ * Н2), который в дальнейшем используется для восстановления глутатиона (при участии глутатионредуктазы), а также частично метгемоглобина в гемоглобин. Восстановленный глутатион защищает гемоглобин и тиоловые ферменты, поддерживающие нормальную проницаемость мембран эритроцитов, от окислительного действия различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов. При приеме ряда лекарственных препаратов (сульфаниламидов, нитрофурантоина, левомицетина) у этих лиц развивается острый гемолитический криз вследствие падения содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран. Гемолитические кризы у таких людей вызывают не только ЛП, но и конские бобы (лат. Viciafava), поэтому заболевание еще называют фавизмом. Токсическими веществами конских бобов являются продукты гидролиза B-гликозидов (вицин и конвицин), которые обладают сильным окислительным действием, в 10-20 раз превосходящим таковое аскорбиновой кислоты. Как правило, болезнь начинается внезапно: появляется озноб и резкая слабость, снижается число эритроцитов, а затем развивается коллапс. Иногда фавизмом страдают даже грудные дети, матери которых употребляли в пищу конские бобы. Распространенность этого дефекта наиболее велика у представителей негроидной расы (10-20%) и евреев сефардов азиатского происхождения (около 50%). Количество людей, у которых соответствующие препараты вызывают гемолиз, варьирует в популяции от 0 до 15%, а в некоторых местностях достигает 30%. Недостаточность Г-6-ФДГ и фавизм распространены в Азербайджане. В 60-х годах в республике было запрещено выращивание конских бобов, что привело к значительному снижению частоты заболевания. Людей с недостаточностью Г-6-ФДГ следует предупреждать об опасности применения соответствующих препаратов, а также необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, крыжовника, красной смородины. Больные с дефицитом Г-6-ФДГ должны помнить о том, что их дети также могут страдать аналогичным заболеванием. Другая значимая генетическая аномалия связана с ферментом псевдохолинэстеразой, содержащимся в сыворотке крови и различных тканях и обеспечивающим гидролиз эфиров холина и различных алифатических и ароматических кислот. При введении лицам со сниженной активностью псевдохолинэстеразы деполяризующего миорелаксанта сукцинилхолина (дитилин) вместо ожидаемого кратковременного (2-3 мин) расслабление скелетных мышц, сопровождающегося остановкой дыхания, наблюдается длительный (2-3 ч) паралич мускулатуры, связанный с замедленным разрушением препарата. Генетический дефект образования псевдохолинэстеразы наследуется по рецессивному типу, его частота в большинстве популяций не превышает 2-4%, однако в некоторых – частота гетерозиготного носительства мутантного аллеля значительно выше. Таковы, например, популяции чехов и словаков (7%), евреев Ирана и Ирака (10%). Частота гомозиготного носительства в них достигает 1:400. В Южной Индии число людей с полным или почти полным отсутствием активности псевдохолинэстеразы составляет 2,5%. При возникновении длительного апноэ при применении сукцинилхолина необходимо внутривенно ввести свежую донорскую кровь с нормальной активностью псевдохолинэстеразы. При этом сукцинилхолин быстро гидролизуется, и его действие прекращается. К такому же результату приводит внутривенное введение раствора псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови. Некоторые генетические аномалии, сопряженные с измененным действием лекарств приведены в табл. 5.7. Таблица 5.7. Генетические аномалии, приводящие к измененному действию ЛС.
Контрольные вопросы.
А. категории А Б. категории В В. категории С Г. категории Д Д. категории Х
А. в первые 8 недель беременности Б. на 18 – 22 неделях беременности В. на 26 – 28 неделях беременности Г. правильно А и Б Д. все правильно
А. бупивакаина Б. мепивакаина В. дроперидола Г. артикаина Д. возможно применение всех вышеуказанных препаратов
А. молекулярный вес лекарственного препарата Б. липофильность лекарственного препарата В. срок беременности Г. способность плаценты метаболизировать лекарственный препарат Д. все вышеуказанное
А. детей Б. женщин В. кормящих матерей Г. правильно А и Б Д. все вышеуказанное правильно
А. нарушением абсорбции лекарственных препаратов Б. снижением активности микросомальных ферментов печени В. увеличением печеночного кровотока Г. снижением реабсорбции в почечных канальцах Д. всем вышеуказанным
А. снижение кислотности желудочного сока Б. прием слабительных средств В. увеличение содержания жира в организме Г. снижение ферментативной активности секрета поджелудочной железы Д. атрофия ворсин слизистой оболочки ЖКТ
А. барбитуратов Б. бензодиазепинов В. пропранолола Г. правильно А и Б Д. правильно А, Б и В
А. нарушение выделительной функции почек Б. гипоальбуминемия В. снижение пресистемной печеночной элиминации Г. правильно А и Б Д. правильно Б и В
А. врожденные уродства, обусловленные действием лекарственных препаратов Б. генетически обусловленные изменения фармакокинетики лекарственных препаратов В. изменения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам, обусловленные мутациями генов Г. биоэквивалентность лекарственных препаратов Д. все вышеуказанное |