клиническая фармакология для стоматологов. Учебник для студентов стоматологических факультетов

• Название: Учебник для студентов стоматологических факультетов
• Анкор: клиническая фармакология для стоматологов.doc
• Дата: 15.02.2017
• Размер: 2.43 Mb.
• Имя файла: клиническая фармакология для стоматологов.doc
• Тип: Учебник; #2726
• страница: 3 из 36

Глава 3. Фармакокинетика

Фармакокинетика – раздел КФ, посвященный анализу изменений концентрации лекарства в средах организма человека и механизмов, обеспечивающих эти изменения, что позволяет изучать всасывание (абсорбцию), распределение, связывание с белками крови, биотрансформацию и выделение ЛС из организма. Знание фармакокинетических параметров ЛС и закономерностей их изменений у конкретного больного позволяет выбрать оптимальный режим дозирования и добиться его максимального эффекта, поддержания этого эффекта необходимый период времени и обеспечения минимального риска развития нежелательных эффектов.

Фармакокинетический цикл состоит из ряда фаз, рассматриваемых последовательно, хотя в реальном масштабе времени они протекают параллельно, лишь преобладая в те или иные моменты.

3.1. Всасывание лекарственных средств

Под абсорбцией или всасыванием понимается прохождение лекарственного вещества через биологические мембраны в кровеносную (лимфатическую) систему, что обеспечивает резорбтивное (общее) действие. На абсорбцию влияют площадь поверхности всасывания, скорость кровотока и состояние микроциркуляции в месте введения, лекарственная форма, растворимость лекарства в липидах.

Преодоление мембран осуществляется 5 механизмами:

Пассивная (простая) диффузия – липофильные низкомолекулярные соединения проходят через биологические мембраны по градиенту концентрации, что зависит от степени липофильности вещества.

Это наиболее важный механизм проникновения и распределения лекарств в тканях организма. Лекарственное средство проникает через биологическую мембрану пассивно со скоростью, пропорциональной разнице концентраций по обе ее стороны. При этом не требуется затрат энергии. Если лекарственное вещество является слабой кислотой, то в кислой среде оно будет находиться в неионизированной форме, что улучшает его проникновение через биологические мембраны, и внутрь его надо назначать после еды, когда кислотность желудочного сока максимальна. Если же оно обладает слабыми основными свойствами, то его лучше назначать до еды (за 1–1,5 часа) или спустя 1–2 часа после приема пищи, когда кислотность желудочного сока самая низкая.

Фильтрация (конвекционный транспорт) – прохождение молекул лекарственного вещества через поры мембран, пропускающие соединения небольших размеров в связи с незначительной величиной пор (в среднем до 1 нм); кроме величины молекул фильтрация зависит от их гидрофильности, способности к диссоциации, соотношения заряда частиц и заряда пор, а также от гидростатического, осмотического и онкотического давлений; таким путем всасываются вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы;

Пассивная диффузия и, в меньшей степени, фильтрация служат основными механизмами абсорбции в ротовой полости, желудке, толстой кишке, прямой кишке и с поверхности кожи.

Активный транспорт – осуществляется с помощью транспортных систем клеточных мембран (молекул–переносчиков), требует затрат энергии и может протекать против градиента концентрации.

Для данного механизма характерны избирательность, конкуренция разных веществ за один носитель и «насыщаемость». Последняя заключается в невозможности превысить определенную скорость процесса, которая лимитируется количеством носителя и не увеличивается при дальнейшем повышении дозы абсорбируемого вещества. Таким способом всасываются гидрофильные полярные молекулы, ряд неорганических ионов, сахаров, аминокислот и др. У детей, и лиц пожилого и старческого возраста этот путь проникновения лекарственных средств функционирует слабо.

Облегченный транспорт – подобен активному транспорту. Он может осуществляться против градиента концентрации, но не сопровождается потреблением энергии. Транспортные системы данного механизма строго специфичны для каждого вещества (например, для витамина В₁₂).

Пиноцитоз – сходен с фагоцитозом: поглощение лекарственного вещества происходит в результате инвагинации клеточной мембраны с образованием везикул, которые мигрируют по цитоплазме к противоположной стенке и опорожняются наружу. Таким образом, поступают в клетки лекарства полипептидной структуры и большой молекулярной массы.

Из всех используемых путей введения лекарственных средств механизм абсорбции отсутствует только при внутрисосудистых.

3.2. Основные пути введения лекарственных средств

Основные пути введения лекарств могут быть разделены на энтеральные и парентеральные.

А. Энтеральное введение – введение лекарства через пищеварительный тракт.

1. Через рот (peros, внутрь) назначается большинство средств в связи с простотой использования данного пути. При этом чаще всего абсорбция осуществляется в основном в проксимальных отделах тонкой кишки. На этот процесс влияет скорость эвакуации из желудка и активность перистальтики (при замедлении эвакуации или ускорении прохождения через кишечник абсорбция снижается). Ретардные формы лекарств (формы с медленным высвобождением) всасываются в толстой кишке.

2. Сублингвально или буккально лекарственные средства применяются с целью увеличения скорости достижения максимальной плазменной концентрации (T_Cmax) и для исключения эффекта первого прохождения через печень (см. ниже). Все это происходит благодаря обильной васкуляризации СОПР и тому, что кровь из сосудов полости рта попадает в системный кровоток, минуя печень. К достоинствам этого пути относится также отсутствие влияния на препарат соляной кислоты желудка и моторики ЖКТ. Абсорбцию легко прервать, выплюнув лекарственную форму.

При этом пути введения лекарственные средства вступают во взаимодействие со средой полости рта. Основным ее компонентом является слюна, которая является смесью секрета слюнных желез, желез слизистой оболочки полости рта и десневой жидкости. За счет буферных систем в слюне поддерживается слабо кислая реакция (pH в среднем составляет 6,8). При большем сдвиге реакции слюны в кислую сторону активная субстанция лекарства может разрушаться, и эффект препарата снижается. В норме за сутки образуется 1,0–1,25 л слюны или в среднем – 2,2 мл/мин. Секреция слюны зависит от физиологического состояния (например, при стимуляции пищей она возрастает, а при активации симпатико-адреналовой системы, что бывает при страхе, боли – снижается), от возраста, сопутствующей общесоматической и стоматологической патологии. Повышение саливации способствует заглатыванию препарата, что сводит на нет преимущества этого пути введения, а снижение – препятствует растворению лекарства и его абсорбции. К недостаткам данного пути относится также неудобство при частом и регулярном использовании, раздражение СОПР и развитие лекарственных стоматитов.

В то же время созданы специальные пролонгированные буккальные формы лекарств. Активное вещество соединено со специальной основой, которая постепенно растворяется под действием слюны, обеспечивая длительное и равномерное поступление лекарства в системный кровоток.

3. Ректально вводятся препараты, когда требуется избежать прямого раздражающего влияния средства на слизистую оболочку желудка или у детей, если лекарство обладает неприятным вкусом.

Слизистая прямой кишки не содержит ферментов, способных разрушать лекарства. Она отличается обильным кровоснабжением, хорошо развитой лимфатической системой. Отток крови из нижних отделов кишки осуществляется, минуя печень. Лекарственные средства легко абсорбируются и не подвергаются эффекту первого прохождения через печень. В то же время могут быть трудности с дозированием препарата, так как, всасываясь через верхние отделы прямой кишки, оно попадает в систему воротной вены и в печень. Кроме того, возможно раздражающее действие лекарства на слизистую оболочку прямой кишки, а у детей и лиц старших возрастных групп могут быть трудности с удержанием препарата в кишке.

4. В любой отдел кишечной трубки с помощью зондов или через фистулы лекарства вводятся редко и исключительно в хирургической, реанимационной или психиатрической практике (при отсутствии парентеральных форм).

Б. Парентеральное введение – введение лекарства для получения резорбтивного эффекта, минуя пищеварительный тракт. Эти пути используют для препаратов, имеющих низкую всасываемость или высокий эффект первого прохождения через печень, а также оказывающих сильное раздражающее действие на слизистую ЖКТ.

1. Внутрисосудистое введение препаратов различается по смыслу и эффективности в зависимости от используемого сосуда. При внутривенном назначении обычно преследуется получение быстрого и выраженного эффекта. Внутриартериальный путь используется редко и преимущественно для создания высокой концентрации препарата в определенном регионе. Эндолимфатические методики также разработаны для получения локальной высокой концентрации. Внутрисосудистые пути обеспечивают наиболее точное дозирование препарата и полное его поступление в системный кровоток (особенно внутривенный). Быстро выводящиеся препараты вводят путем внутривенных капельных инфузий, что позволяет поддерживать стабильную концентрацию в крови. В то же время, существует большая опасность передозировки, а также риск возникновения тромбозов и тромбофлебитов, инфицирования сосудистого катетера.

2. Внутримышечное и подкожное введение препаратов, хотя по сравнению с пероральным и позволяет получать более высокие T_max и быстрее их достигать, однако определенные ограничения этих путей связаны с присутствующим здесь механизмом абсорбции. При нарушении регионального кровотока и микроциркуляции или при системных нарушениях микроциркуляции, наблюдаемых при шоке, стрессе (в частности, болевом стрессе) всасывание замедляется, и теряется эффект, а повторные введения лекарства могут привести к кумуляции препарата и передозировке. Внутримышечное введение чревато развитием постинекционных инфильтратов с возможным их инфицированием и развитием гнойных осложнений. Повторные подкожные инъекции инсулина вызывают атрофию жировой ткани, нарушение всасываемости препарата.

3. Ингаляционное введение предназначено для газообразных веществ и летучих жидкостей. При этом лекарственные средства быстро абсорбируются и элиминируются, что позволяет управлять концентрацией и контролировать действие препарата. Такой метод введения лекарств в первую очередь применяется в анестезиологии. Нередко к данному пути относят введение аэрозольных лекарственных форм, созданных для получения местного эффекта, например, бронходилатации у пациентов с ХОБЛ. Такой трактовке способствует и название приспособлений, с помощью которых эти препараты применяются – «дозированные ингаляторы». Однако, поскольку в этих случаях наивысшие концентрации, обусловливающие лечебный эффект, создаются в тканях бронха, а абсорбция в системный кровоток минимальна и определяет лишь нежелательные эффекты, более целесообразно ингаляции аэрозолей рассматривать как вариант местного лечения.

4. Трансдермальное введение обычно используется для получения длительного эффекта. В данном случае применяются специальные системы в виде мазей или пластырей, высвобождение лекарства из которых происходит постепенно. Это обеспечивает равномерную чрезкожную абсорбцию лекарства, позволяет поддерживать постоянную концентрацию препарата в крови. Таким путем могут вводиться нитраты, фентанил (для длительного обезболивания у онкологических больных). У детей, особенно первых лет жизни, кожа имеет тонкий роговой слой, и всасывание через нее происходит так же легко, как и при приеме внутрь или при нарушении целостности кожных покровов, что требует особой осторожности использования у них данного пути.

5. Интраназальное введение, хотя и принято относить к парентеральным путям, по сути, занимает промежуточное положение между парентеральным и местным применением. Подслизистое пространство носа имеет прямое сообщение с субарахноидальным пространством обонятельной зоны головного мозга, куда и поступает лекарство из полости носа. При этом пути введения хорошо всасываются липофильные вещества. Его используют для препаратов, действующих на ЦНС (при обезболивании, премедикации, лечении мигрени), когда получение системной концентрации лекарства в крови не является целью.

6. Местное применение лекарственных средств на кожу и слизистые оболочки, в полости, цереброспинальную жидкость преследует цель создания максимальных локальных концентраций при минимальной абсорбции лекарства. Это позволяет достичь выраженного лечебного эффекта препарата в нужной зоне и минимизировать системные нежелательные эффекты. Тем не менее, полностью предупредить системные нежелательные эффекты невозможно в связи с наличием какой-то степени абсорбции препарата и развития резорбтивного действия. Местное применение лекарств широко используется в стоматологии для лечения СОПР и твердых тканей зуба. Поэтому именно врачи-стоматологи наиболее часто сталкиваются с резорбтивным действием лекарств при их местном применении, что обусловлено особенностями строения тканей полости рта и их кровоснабжения.

Процесс абсорбции можно охарактеризовать полнотой и скоростью всасывания:

• 
  полнота всасывания – часть дозы, всосавшаяся в кровь (в %);
  
• 
  скорость всасывания отражают 3 показателя
  

• 
  константа скорости абсорбции (К_а),
  
• 
  время достижения максимальной концентрации (T_Cmax),
  

• 
  период полуабсорбции (T_1/2а) – время поступления в кровь из места введения половины дозы;
  
• 
  максимальная концентрация (C_max) – наибольшая концентрация лекарства в системном кровотоке зависит, прежде всего, от полноты всасывания, однако на ее величину влияет также скорость всасывания и даже активность процесса распределения.
  

Скорость и полнота абсорбции не зависят друг от друга и могут у одного лекарственного средства под влиянием одного и того же фактора меняться разнонаправлено.

Пресистемная элиминация

При приеме препарата внутрь, кроме биологических мембран, стоящих на пути из просвета кишечника в кровь, имеется еще один фактор, ограничивающий поступление лекарства в системный кровоток – печеночный метаболизм. Лекарственное вещество, поступая из ЖКТ по воротной вене в печень, может подвергнуться ферментативному разрушению, в связи с чем в системный кровоток попадает лишь часть (иногда незначительная часть) принятой дозы. Данный феномен носит название «эффект первого прохождения через печень». Так, некоторые лекарственные средства, обладая высокой абсорбцией, попадают в системный кровоток в очень небольшом количестве, не оказывающем терапевтического эффекта. Этот эффект характерен для быстро метаболизирующихся (см. фазу биотрансформации) средств и при значительной выраженности исключает возможность приема соответствующего препарата внутрь (например, антиаритмик лидокаин). В других случаях его можно корригировать увеличением дозы, которая оказывается значительно выше, чем при внутривенном введении (верапамил, морфин, пропранолол). Весьма демонстративным в этом плане является пример нитроглицерина. Эффект первого прохождения через печень у этого препарата достигает 85-97% дозы, что объясняет необходимость его назначения «в обход» печени (сублингвально или внутривенно) и делает бессмысленным нередко встречающееся назначение внутрь «капель Вотчала» (раствор нитроглицерина в ментоле).

Часть введенной дозы, достигшая системного кровотока, является важнейшей характеристикой препарата. Последняя обозначается как «биодоступность» и по определению ВОЗ понимается как степень и скорость, с которой вещество или его активная часть доставляется из лекарственной формы в системный кровоток. При внутривенном введении биодоступность принимается за 100%. При приеме внутрь она зависит от ряда факторов: устойчивости лекарства к действию соляной кислоты желудочного сока, активности разрушения препарата ферментами в просвете и стенке кишечника, выраженности эффекта первого прохождения через печень, то есть от потерь вследствие, так называемой, пресистемной элиминации.

Пресистемная элиминация зависит не только от препарата, но и от ряда факторов организма пациента и условий применения лекарства. На пресистемную элиминацию влияют взаимодействия с пищей и другими лекарственными средствами (см. гл. 9), скорость эвакуации из желудка, моторная функция кишечника, состояние функции печени и портального кровообращения. При нарушении функции печени (при циррозе), а также при развитии системы анастомозов между воротной веной и полыми венами (при портальной гипертензии) лекарственное средство попадает в системный кровоток, минуя печень. При этом снижается эффект первого прохождения через печень, что может вести к передозировке лекарства несмотря на назначение терапевтической дозы.

Кроме перечисленных факторов на биодоступность влияют еще и особенности технологии приготовления лекарственной формы. Поэтому биодоступность одного и того же активного вещества, выпускаемого в разных лекарственных формах или в лекарствах различных производителей, может колебаться в широких пределах. Однако такие колебания существенно затрудняют эффективное и безопасное дозирование лекарственных средств. В связи с этим перед регистрацией лекарства необходимо провести исследование биодоступности нового препарата в сравнении с эталонным лекарственным средством. В результате получается информация о сравнительной биодоступности или о биоэквивалентности.

3.3 Распределение в организме, связь с белками

Связь с белками крови. Многие лекарственные вещества обладают выраженным физико-химическим сродством к макромолекулам, в связи с чем, попав в кровь или лимфу, они связываются с белками, и находятся в крови в виде двух фракций: свободной и связанной. Больше всего лекарств (салицилаты, пенициллины, сульфаниламиды и многие др.) связываются с основным сывороточным белком – альбумином. В меньшей степени в этом процессе принимают участие глобулины, кислый альфа₁-гликопротеид, липопротеиды, форменные элементы. Некоторые лекарства связываются одновременно с несколькими структурами.

Фармакологически активна только свободная, несвязанная фракция лекарства. Лишь она способна проникать через клеточные мембраны, влиять на специфические мишени, подвергаться превращениям под влиянием ферментов или экскретироваться из организма. Связь лекарства с белком достаточно непрочная, образование и распад комплекса «лекарство-белок» происходит быстро. Благодаря этому свободная и связанная фракции находятся в равновесии: в связанном виде вещество циркулирует в крови до тех пор, пока концентрация свободной фракции не снизится, после чего происходит высвобождение его части, что обеспечивает стабильность плазменной концентрации. Иными словами, связавшись с белками крови, препарат образует депо.

Связывание с белками приобретает клиническое значение, если оно превышает 80-90%. Так, уменьшение связанной фракции препарата с 98% до 96% способно увеличить свободную фракцию с 2% до 4%, то есть в 2 раза, что чревато передозировкой. Это может развиться при различных физиологических и патологических состояниях, при которых уменьшается количество белка в крови (например, новорожденные и особенно недоношенные, лица пожилого возраста, истощенные больные, пациенты с нарушенной белково-синтетической функцией). Уменьшается связанная фракция при хронической почечной недостаточности, хронических болезнях печени, сепсисе, ожогах, белковом голодании не только вследствие гипоальбуминемии, но и в результате накопления продуктов метаболизма, конкурирующих с лекарством за белок.

В патологических условиях изменения величины связанной фракции могут протекать в обе стороны. Например, у антиаритмического препарата хинидина этот показатель, составляющий в норме 87-92%, снижается при застойной сердечной недостаточности до 82%, а при хронической дыхательной недостаточности возрастает до 96%. При инфаркте миокарда происходит накопление ₁-кислого гликопротеина, что способствует усиленному связыванию лидокаина, хинидина и др. Увеличение уровня белка в крови, например, при онкологических заболеваниях может уменьшать величину свободной фракции препарата, в связи с чем его эффект будет снижаться.

Распределение в организме. В эту фазу фармакокинетического цикла лекарство разносится кровью по всему организму, проникает в интерстициальные пространства, достигает клеток и накапливается в различных тканях и органах. В результате распределения лекарственное средство достигает свою мишень, связывается с ней и проявляет действие. Процесс распределения продолжается до тех пор, пока скорость движения лекарственного вещества в ткани не сравнивается со скоростью его возвращения из ткани в кровоток. При равенстве этих скоростей возникает состояние, считающееся устойчивым (steadystate), а концентрация вещества в крови в это время называется равновесной (C_ss).

Распределение препаратов в организме никогда не бывает равномерным, что зависит от ряда физиологических (патофизиологических) и фармакологических факторов.

Среди свойств лекарства, определяющих характер распределения, можно выделить факторы, от которых зависит способность вещества к абсорбции (преодоление биологических барьеров в процессе распределения происходит по тем же законам, что и при всасывании), сродство (аффинитет) к отдельным тканям (что определяет преимущественное накопление препарата), а также связывание с белками крови. Гидрофильные вещества имеют малый объем распределения (см. ниже), липофильные – большой.

Распределение может существенно меняться в зависимости от ряда характеристик самого организма:

• 
  интенсивности регионарного кровотока в физиологических условиях (наиболее активно кровоснабжаются сердце, печень, почки, железы внутренней секреции);
  
• 
  проницаемости мембран и соответствующих барьеров (например, гематоэнцефалического, плацентарного) для данного вещества в норме и при патологии (см. ниже);
  
• 
  нарушений гемодинамики и микроциркуляции при стрессе, шоке, хронической сердечной недостаточности, в результате чего уменьшается кровенаполнение интенсивно снабжаемых кровью органов (тормозится инактивация препарата в печени, экскреция с мочой);
  
• 
  наличие в полостях застойных и воспалительных выпотов, в которых способны накапливаться гидрофильные лекарственные вещества).
  

Гематоэнцефалический барьер – механизм, благодаря которому обмен веществами между системным кровотоком и цереброспинальной жидкостью осуществляется высоко избирательно. Эндотелиальные клетки мозговых капилляров тесно прилежат друг к другу и не имеют пространств, через которые водорастворимые лекарственные средства могли бы проникать в цереброспинальную жидкость, чем и определяется эта избирательность. В то же время, жирорастворимые вещества легко проникают через гематоэнцефалический барьер. При инфекционном воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается и для водорастворимых веществ. Однако, поскольку концентрация лекарств в цереброспинальной жидкости быстро снижается (в связи с тем, что в течение часа обновляется примерно одна десятая часть ее объема, то есть лекарство практически вымывается), и в этом случае оказывается актуальным введение препаратов непосредственно в субарахноидальное пространство (интратекально).

Для описания процесса распределения существует ряд характеристик, наиболее важными из которых являются:

• 
  объем распределения (кажущийся объем распределения) – это гипотетический объем жидкости, необходимый для равномерного распределения всего количества препарата в концентрации, равной его концентрации в плазме крови (обычно рассчитывается удельный объем распределения на единицу массы тела); он отражает степень захвата лекарственного средства тканями из плазмы крови и связывает количество лекарства в организме с его концентрацией в крови;
  
• 
  равновесная (стационарная) концентрация (С_ss) – устанавливается в крови при поступлении лекарственного средства в организм со скоростью, равной скорости его элиминации, что может быть достигнуто либо при постоянной внутривенной инфузии, либо при введении одинаковой дозы через одинаковые промежутки времени; причем, если не используются насыщающие дозы, то С_ss обычно достигается через 5–7 периода полуэлиминации (см. ниже); при приеме ЛС через определенные промежутки времени в одинаковой дозе возникающие наименьшие и наибольшие концентрации рассматривают как минимальную и максимальную равновесные концентрации, которые могут существенно отличаться от средней терапевтической концентрации (см. ниже), что имеет большое клинической значение для назначения препаратов с малой терапевтической широтой (см. ниже).
  

3.4. Биотрансформация лекарственных средств

При введении лекарства в организм происходит включение процессов, направленных на его разрушение и выделение из организма. Некоторые растворимые в воде лекарства выделяются почками в неизмененном виде, другие подвергаются воздействию ферментов.

Биотрансформация (метаболизм) – это универсальное понятие, отражающее химические изменения, которым подвергаются в организме ксенобиотики (чужеродные вещества, включая и лекарства). Основной биологической идеей биотрансформации является освобождение организма от ксенобиотика либо путем его утилизации в качестве энергетического или пластического субстрата, либо путем его перевода в форму, удобную для выделения. Поэтому соответствующие биохимические процессы можно было бы рассматривать как систему дезинтоксикации, однако такой взгляд был бы слишком упрощенным.

Во-первых, токсичность многих ксенобиотиков обусловлена не самим веществом, а продуктами его биотрансформации. Это в полной мере относится и к лекарствам. Так, например, токсичность лидокаина определяется образованием в процессе его биотрансформации ксилидид моноэтилглицина.

Во-вторых, большое число препаратов имеет активные дериваты (метаболиты), фармакологическое действие которых, сравнимо или значительно превышает таковое у первоначального вещества. Так, активность 4-гидрокси-пропранолола, образующегося в печени при первом прохождении, сравнима с активностью самого пропранолола (анаприлин, обзидан); однако, в связи с тем, что первый обладает меньшим периодом полувыведения (см. ниже), разные способы введения данного препарата обеспечивают разную его эффективность. На примере ингибитора АПФ эналаприла (ренитека, энапа), можно продемонстрировать увеличение активности фармакологического вещества в процессе биотрансформации, поскольку его метаболит эналаприлат, образующийся в процессе гидролиза, в 10 раз превышает активность исходного вещества. В ряде случаев одни лекарства могут превращаться, в вещества, используемые как другие лекарства: например, кодеин способен трансформироваться в морфин или теофиллин (у новорожденных) – в кофеин.

В-третьих, существует ряд препаратов, которые, будучи сами фармакологически неактивными, представляют собой как бы транспортные вещества. Они метаболизируются до фармакологически активных веществ только после абсорбции и прохождения через печень, например, муколитик бромгексин, или при попадании в вирус, например, противовирусное средство ацикловир. Такие препараты называются пролекарствами. Со временем иногда появляется возможность отказаться от них, перейдя к выпуску непосредственно активного начала: вместо не применяющегося сегодня фенацетина («пролекарства») широко используется его активный дериват – парацетамол.

Биотрансформация лекарств протекает во многих органах. В порядке убывания значимости органы и ткани, принимающие участие в биотрансформации, можно расположить следующим образом: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг. В этом процессе могут участвовать также надпочечники, гладкие и поперечнополосатые мышцы, эндотелий сосудов, кровь и т. п.

В реакциях биотрансформации выделяют два этапа (две фазы), каждый из которых может иметь и самостоятельное значение.

На первом этапе ЛС подвергается окислению, восстановлению или гидролизу. Ключевую роль в эту фазу играет система изоферментов цитохрома Р₄₅₀ – главная окисляющая система организма, связанная с эндоплазматическим ретикулумом (эндоплазматическая или микросомальная система). Клетки печени и кишечника особенно богаты ферментами системы цитохрома Р₄₅₀. Важнейшими свойствами этой системы являются:

• 
  возможность биотрансформировать практически все известные химические соединения;
  
• 
  способность связывать молекулярный кислород;
  
• 
  высокая индуктивность (повышение активности фермента под влиянием внешних факторов).
  

Возможна селективная индукция определенных изоферментов и более или менее неселективная индукция. Последняя может возникать под влиянием алкоголя и ингредиентов табачного дыма, в связи с чем, у лиц с, так называемыми, вредными привычками может существенно снижаться эффективность множества препаратов. Важно подчеркнуть возможность не только индукции, но и ингибиции ферментов этой системы (например, уксусным альдегидом, образующимся при восстановлении этанола под влиянием алкогольдегидрогеназы).

Хотя, как уже указывалось, конечной целью биотрансформации служит «дезинтоксикация», из лекарственных средств могут образовываться эпоксиды и азотосодержащие оксиды, способные вступать во взаимодействие с белками, повреждая их и делая чужеродными для организма. В результате запускается иммунный ответ и процесс аутоагрессии. Повреждая клеточные мембраны, нарушая синтез нуклеиновых кислот эпоксиды, азотосодержащие оксиды и некоторые другие метаболиты вызывают процессы канцерогенеза, мутагенеза или тератогенеза. Среди таких потенциально опасных лекарств в качестве примера можно назвать дифенгидрамин (димедрол) и триметоприм (составная часть комбинированного препарата ко-тримоксазола – бисептола, бактрима и др.)

На втором этапе происходят завершение дезинтоксикации. В результате образования конъюгатов с остатками неорганических и органических кислот, включая аминокислоты (серной, уксусной, глюкуроновой, глутаминовой, глицином, глутатионом) или метильными группами лекарственные средства почти полностью утрачивают свою фармакологическую активность и, приобретая растворимость в воде, выводятся с мочой или желчью.

Особо необходимо подчеркнуть, что в случаях, когда каждая из фаз выступает в качестве самостоятельной биотрансформирующей системы (например, окисление алкоголя до углекислого газа и воды или ацетилирование сульфаниламидов), высокая активность одной из них обычно сочетается с низкой активностью другой (что детерминировано генетически). Так, среди коренных северных народов очень высок процент «быстрых ацетиляторов», что сочетается с низкой способностью к окислению ксенобиотиков и плохой переносимостью алкоголя.

Биохимические процессы как I, так и II этапа, зависят от функционального состояния множества систем организма – от характера оксигенации тканей, от состояния печеночного кровотока (его уменьшение может вести к замедлению биотрансформации), от белково-синтетической функции в целом и активности синтеза ферментов в частности и т.д. и т.п. Поскольку активность синтеза белка и ферментов меняется с возрастом, у лиц старших возрастных групп наблюдается снижение биотрансформации ксенобиотиков (что требует особой осторожности при дозировании лекарств у них). Существенные особенности биотрансформации лекарств наблюдаются в разные периоды созревания детей (с чем связаны известные ограничения применения определенных препаратов в педиатрии и детские дозы). Например, недостаточная зрелость ферментных систем у новорожденных и грудных детей приводит к тому, что жирорастворимые лекарства дольше остаются фармакологически активными.

Многие лекарства одновременно подвергаются нескольким реакциям каждой из фаз. Такое дублирование обеспечивает высокую надежность деятельности системы в целом. При этом конечные продукты биотрансформации могут различаться при измененном состоянии отдельных систем организма, например, у детей разного возраста.

Поскольку наиболее активно биотрансформация протекает в печени, все лекарства могут быть разделены на препараты с высоким и низким печеночным клиренсом (см. ниже).

3.5. Выведение лекарственных средств из организма

Экскретироваться из организма лекарства могут с любыми жидкостями (моча, слюна, пот, желчь, грудное молоко и т. д.), а летучие (газообразные и летучие жидкости для наркоза, эфирные масла, например, камфара) – и с выдыхаемым воздухом. Однако на практике для подавляющего большинства лекарственных средств в качестве пути выделения клиническое значение имеют почки и ЖКТ. В зависимости от гидро- или липофильности, способности фильтроваться, секретироваться и реабсорбироваться в почках, способности секретироваться в желчь и абсорбироваться в кишечнике лекарственные вещества и их дериваты (если средство подверглось биотрансформации) выделяются одним из этих двух основных путей. Выделение лекарственных средств с молоком важно у кормящих матерей, а со слюной имеет значение в развитии нежелательных действий со стороны полости рта.

Выделение лекарственных средств и их метаболитов почками включает в себя фильтрацию, секрецию и канальцевую реабсорбцию.

Клубочковая фильтрация представляет собой пассивный процесс, скорость которого зависит от концентрации вещества в крови, его молекулярной массы и заряда: вещества с высокой молекулярной массой или связанные с белками крови практически не фильтруются.

Секреция в почечных канальцах – процесс активный, в котором участвуют специальные транспортные системы, переносящие молекулы из плазмы в канальцевую жидкость и не зависит от связывания препарата с белками крови. Одни и те же транспортные системы могут участвовать в выделении разных веществ, что может создавать конкуренцию при экскреции последних (см. гл. «Взаимодействие лекарств»).

Канальцевая реабсорбция одних веществ (глюкозы, аминокислот, ионизированных соединений) происходит активно, а других (жирорастворимых) – пассивно. Поэтому липофильные молекулы, попав в первичную мочу, активно реабсорбируются методом простой диффузии и не могут экскретироваться этим путем.

Таким образом, почками, как правило, выделяются гидрофильные ионизированные и полярные молекулы (исходные вещества и продукты биотрансформации). А поскольку степень их ионизации изменяется при различных значениях pH, почечная экскреция лекарств может существенно зависеть от pH мочи, которая сама может меняться под влиянием других лекарственных средств (см. гл. «Взаимодействие лекарств») или пищи. Например, ацетилсалициловая кислота, диссациируя в щелочной среде, которая создается в результате потребления определенных пищевых продуктов или при приеме некоторых лекарств, становится менее растворимой, и ее реабсорбция снижается, а экскреция увеличивается. Этот эффект используется при передозировке данного препарата и ему подобных средств.

Вторым по значимости путем экскреции служит ЖКТ. Весь объем выделяющегося этим путем лекарства состоит из нескольких фракций:

• 
  часть дозы, не всосавшаяся в ЖКТ (в неизмененном виде);
  
• 
  неизмененное вещество и, чаще, его дериваты, секретированные печенью в желчь и экскретированные с желчью в просвет кишки;
  
• 
  часть дозы, биотрансормировавшаяся в желудке и кишечнике (в виде дериватов);
  
• 
  неизмененное вещество или его дериваты, экскретированные стенкой желудка или кишки.
  

Основное клиническое значение имеют первые две фракции, поскольку именно они определяют наибольший объем экскреции лекарства этим путем. Экскрецию с желчью не лимитируют высокая молекулярная масса и связывание с белком. Тем не менее, и это путь имеет свои ограничения. В частности, экскретированное с желчью в просвет кишки вещество способно вновь абсорбироваться. Это касается в первую очередь конъюгатов глюкуроновой кислоты, которые могут гидролизоваться под влиянием кишечной флоры, в результате чего высвободившееся первоначальное вещество может вновь абсорбироваться и вновь частично попадать в системный кровоток, а частично вновь экскретироваться печенью. Этот феномен имеет название энтерогепатической циркуляции или печеночной рециркуляции. Реабсорбция экскретированного в просвет кишки вещества приводит к появлению новых пиков концентрации лекарственного средства в крови и способствует более длительному поддержанию высоких концентраций, что играет важную роль при интоксикациях и часто требует назначения энтеросорбентов вне зависимости от пути введения препарата.

Элиминацию в целом характеризует показатель, называемый клиренсом (Cl_общ.), под которым понимается объем крови (плазмы, сыворотки), полностью освобождаемый от данного вещества за единицу времени (л/час, мл/мин). Этот показатель в практической деятельности важен для расчета поддерживающей дозы (D_{поддерж.}) трудно управляемых лекарств, например, дигоксина или теофиллина. Поддерживающая доза должна обеспечивать равенство между скоростью выведения и скоростью поступления препарата, то есть превратить достигнутую концентрацию в равновесную (C_SS):

D_{поддерж.} = C_SS Cl_общ.

Для большинства лекарств общий клиренс – величина постоянная, не зависящая от концентрации. Однако у некоторых, например, фенитоина (дифенина), ацетилсалициловой кислоты (аспирина) клиренс непостоянен, и элиминация – процесс насыщаемый, зависящий от дозы и концентрации.

Общий клиренс складывается из печеночного и почечного клиренсов данного препарата. Органный клиренс обычно зависит либо от скорости кровотока через этот орган, либо от концентрации вещества в крови, либо от обоих этих факторов. Это зависит от активности биотрансформации вещества, имеющегося запаса соответствующих ферментов, степени связывания лекарства с белками. Во всяком случае, назначая препарат, выводящийся каким-либо путем, необходимо хотя бы на качественном уровне оценить кровоток в органе, обеспечивающем этот путь – кровоснабжение почек и печени при шоке, застойной сердечной недостаточности, состояние кровообращения в печени при алкогольном циррозе печени и т. п.

Для оценки функции почек используется показатель клиренса эндогенного креатинина. В норме он составляет 80–120 мл/мин. Его можно рассчитать по соответствующим формулам, исходя из сывороточного уровня и суточной экскреции креатинина с мочой, или определить по специальным номограммам в зависимости от сывороточного уровня креатинина, массы тела и роста больного. В соответствии с величиной клиренса креатинина врач должен корригировать дозы и кратность введения лекарственных средств при почечной недостаточности.

Одним из наиболее важных фармакокинетических параметров является период полуэлиминации – Т_1/2 (период полувыведения, период полужизни) – время снижения концентрации препарата в плазме крови на 50%. Он выражает связь между объемом распределения и клиренсом. Период полувыведения служит для определения времени, в течение которого в плазме крови достигается равновесная концентрация лекарственного средства при его регулярном приеме (см. выше).

3.6 «Оригинальные» препараты и «генерики», биоэквивалентность лекарственных средств.

В любом ЛП можно выделить неактивные ингредиенты, используемые для создания соответствующей лекарственной формы, и собственно лекарственное вещество (активную субстанцию). Последнее имеет МНН и поскольку может присутствовать в целом семействе однотипных препаратов может считаться генерическим названием всех этих средств. Среди обилия препаратов с одним генерическим названием можно выделить оригинальные препараты и воспроизведенные (генерики).

В соответствие с Федеральным законом оригинальные ЛС - лекарственные средства, поступившие в обращение с зарегистрированными собственными названиями; воспроизведенные ЛС (генерики) – лекарственные средства, поступившие в обращение после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальные лекарственные средства.

Появление на рынке большого количества препаратов–генериков привело к необходимости оценивать их эквивалентность оригинальному лекарственному средству.

Выделяют три вида эквивалентности: фармацевтическую, биологическую и терапевтическую.

Лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одно и то же количество одного и того же действующего вещества (одних и тех же действующих веществ) в одних и тех же лекарственных формах, которые соответствуют требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов.

Фармацевтическая эквивалентность не обязательно предполагает биоэквивалентность, поскольку различия во вспомогательных веществах и/или в процессе производства могут привести к более быстрому или более медленному растворению и/или к более быстрой или более медленной абсорбции. В результате они могут существенно различаться по терапевтической эффективности и выраженности нежелательных действий. Кроме того, особенности технологии приготовления отдельных лекарств могут приводить и к различиям в сроках годности.

По определению, предложенному экспертами ВОЗ «два лекарственных средства считаются биоэквивалентными, если они эквивалентны фармацевтически, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обладают сходным действием, обеспечивая сходную эффективность и безопасность». При определении биоэквивалентности они рекомендуют в качестве препарата сравнения использовать оригинальное лекарственное средство. При невозможности использования оригинального препарата рекомендуется в качестве стандарта использовать лекарственное средство, занимающее лидирующее положение на рынке данной страны, если его качество, безопасность и эффективность подтверждены. При отсутствии препарата–лидера регистрируемый генерик должен соответствовать требованиям местного государственного или регионального стандарта, а также Международной фармакопеи и «Руководству ВОЗ по регистрационным требованиям для определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов, выпускаемых несколькими производителями».

Лекарства считаются терапевтически эквивалентными, если они содержат одну и ту же активную субстанцию и при введении одним и тем же субъектам показывают одинаковую эффективность и токсичность. Терапевтически эквивалентные лекарственные средства должны иметь доказанную эффективность и безопасность, быть фармацевтически и биологически эквивалентными, иметь сходные инструкции по применению, производиться в соответствии со стандартами GMP (Good Manufacturing Practice).