клиническая фармакология для стоматологов. Учебник для студентов стоматологических факультетов
 Скачать 2.43 Mb.
|
Глава 11. Принципы фармакотерапии, основанной на доказательствах.Термин «фармакотерапия, основанная на доказательствах», является частным случаем более общего понятия «медицина, основанная на доказательствах» или «доказательная медицина» (англ. «evidence based medicine»). В настоящее время под доказательной медициной понимают «добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного пациента». Для пациента доказательная медицина – это гарантия наиболее эффективного и экономичного лечения, основанного на лучших доступных доказательствах. Доказательная медицина должна составлять основу мировоззрения современного врача, включая, в первую очередь, новый подход к сбору, анализу, обобщению и интерпретации научной информации. Основная задача доказательной медицины – предоставить врачу методологию поиска объективных ответов на клинические вопросы с максимальным использованием знаний, накопленных в данной области всем мировым научным сообществом. Типичный алгоритм принятия решения (ответа на клинический вопрос) при соблюдении принципов доказательной медицины выглядит следующим образом:
Формулировка вопросаКлинический вопрос, как это легко понять, возникает в процессе врачебной практики. Чаще всего он касается выбора в конкретной ситуации наиболее эффективной и безопасной терапии (не только фармакологической) или диагностического метода. Если врач готов признать, что он в чем-то не уверен или чего-то не знает, в его повседневной клинической практике постоянно будут возникать вопросы. Наиболее важные из них зачастую прямо или косвенно задают пациенты – «Как изменится мое состояние, если я буду принимать этот препарат?», «Какой из этих препаратов эффективнее?», «Поможет ли мне такое-то вмешательство?». Правильная формулировка клинического вопроса – это первый и очень важный этап принятия решения. С одной стороны, он должен исчерпывающе описывать конкретную клиническую ситуацию, с другой стороны, его следует формулировать так, чтобы было просто создать стратегию для поиска исследований в библиографических базах данных. Разницу в подходах при использовании источников информации в «традиционной» медицине и с позиции доказательной медицины может проиллюстрировать простой пример. Пример 11.1. Пациенту, Н., планируется экстренная экстракция зуба под местной анестезией. Из анамнеза известно, что у пациента ранее имела место аллергическая реакция на местный анестетик. Врач-стоматолог, хорошо зная особенности патогенеза аллергических реакций (основной медиатор – гистамин), предположил, что назначение антигистаминного препарата дифенгидрамина (димедрола) за 30 мин перед проведением анестезии позволит предупредить развитие анафилактической реакции. Более того, врач обратился за советом к своему старшему коллеге, который также посоветовал использовать антигистаминный препарат. Вопрос, который сформулировал и задал врач-стоматолог из приведенного примера, звучал бы приблизительно так: эффективно ли введение дифенгидрамина для предупреждения анафилактических реакций. Такая формулировка вопроса далека от оптимальной, что отражает обычную, не соответствующую принципам доказательной медицины, тактику принятия решения в сложной клинической ситуации. Правильно сформулированные клинические вопросы обычно содержат четыре элемента: а) клиническая ситуация, б) вмешательство, в) сравниваемое вмешательство, г) исходы. В приведенном примере вопрос следовало бы сформулировать следующим образом: «Какова частота развития анафилактических реакций (исход) при проведении местной анестезии у пациентов с аллергией на местные анестетики (клиническая ситуация) после премедикации антигистаминными препаратами (вмешательство) по сравнению с аналогичными пациентами, не получившими такой премедикации (сравниваемое вмешательство)». Иногда вопрос может содержать и меньшее количество элементов. Выбор источников информацииС точки зрения традиционного подхода к принятию решения ничего предосудительного врач из приведенного выше примера не сделал, однако, с позиции доказательной медицины, алгоритм действий врача был неверен. Во-первых, и это достаточно распространенная ошибка, выбор медицинского вмешательства был выполнен на основании данных о патогенезе заболевания и механизме действия препарата. К сожалению, такой подход неприемлем в медицине в силу того, что наши знания о патогенезе заболеваний и механизме действия лекарств зачастую далеки от исчерпывающих и не учитывают всех возможных взаимодействий лекарства и организма. Из сказанного следует, что сделать вывод о наличии клинической эффективности и безопасности препарата можно только на основании результатов проведенных КИ. Можно привести множество примеров, когда решение о применении того или иного препарата только на основании представлений о механизме его действия и об особенностях патогенеза заболевания оказывалось ошибочным. Так, на первый взгляд, применение антигистаминных препаратов для лечения бронхиальной астмы, оправдано в силу того, что гистамин является одним из основных медиаторов бронхоспазма. Но в КИ была показана не только низкая эффективность, но и опасность назначения антигистаминных препаратов (расширенные представления о патогенезе бронхиальной астмы и учет всех механизмов действия антигистаминных препаратов хорошо объясняют полученные в клинических исследованиях факты). Во-вторых, в свете принципов доказательной медицины, ничуть не лучше выглядит выбор медицинского вмешательства, основанный на мнении коллеги. Даже если предположить, что коллега является экспертом в данной области знаний, его мнение в шкале степени доказательности занимает последнее место (рис. 1). Объясняется это тем, что на мнение одного человека всегда влияет ряд субъективных факторов. Известно, что врач всегда лучше помнит своих первых пациентов. Случаи, когда терапия оказывалась эффективной, также оставляют более яркий след в памяти. Кроме того, опыт одного врача в терапии того или иного заболевания или в применении определенного препарата всегда достаточно ограничен, и его нельзя переносить на всю популяцию пациентов. Персональный клинический опыт важен для формирования гипотез, но из-за фактора пристрастности и высокой подверженности к искажению результатов он не очень полезен для количественных оценок, хотя до введения контролируемых (см. Главу ) клинических испытаний основой фармакотерапии были именно персональные рекомендации. Концепция доказательной медицины отнюдь не отвергает интуицию врача, мнения экспертов, рекомендации популярных руководств и справочников, но дополняет их объективной информацией о наиболее эффективных и безопасных подходах к лечению. Необходимо отметить, что если бы врач из нашего примера обратился за информацией к учебнику, что вполне вписывается в концепцию «традиционной медицины», это не считалось бы оптимальным подходом с позиции доказательной медицины. Учебник служит хорошим источником информации для получения базовых знаний (во время обучения в ВУЗе, на различных курсах), но из-за так называемого «эффекта запаздывания», информация в учебниках, руководствах и справочниках устаревает еще до их публикации. Какой же источник информации может быть предпочтительным для врача, практикующего в рамках доказательной медицины? В первую очередь, это оригинальные журнальные статьи о выполненных исследованиях, так как именно они несут первичную информацию о результатах исследования. Кроме того, путь от получения результатов исследования до их опубликования в случае журнальной статьи самый короткий. Таким образом, на современном этапе научно обоснованные данные, почерпнутые из биомедицинской литературы, должны быть обязательным компонентом процесса принятия клинического решения. Поиск результатов исследований (публикаций)Следующим этапом является поиск результатов клинических исследований, которые могут ответить на клинический вопрос. До момента широкого распространения информационных технологий, персональных компьютеров и сети Интернет, едва ли не единственной возможностью найти такие исследования, был просмотр печатных изданий (журналов, книг, сборников статей и т. д.) и библиографических указателей в библиотеке. В настоящее время ручной поиск информации вообще и результатов исследований в частности нельзя считать оптимальным. Во-первых, в библиографическом каталоге не всегда есть раздел с интересующей темой. Во-вторых, за разумный промежуток времени (несколько часов, день) невозможно просмотреть большое количество источников. В-третьих, и сегодня это играет решающую роль, в мире выходит около 20 000 медицинских журналов и ежегодно появляется более 2 миллионов медицинских статей. Не многие биомедицинские библиотеки обладают подпиской на все журналы, поэтому, в любом случае, ручной поиск будет крайне непроизводительным. Чаще всего врачи и ученые медицинских специальностей обращаются к электронным базам данных, таким как MEDLINE (система библиографического поиска медико-биологической информации, разработанная Национальной Медицинской Библиотекой США) или EMBASE, обеспечивающим относительно быстрый доступ к большому объему информации. Бесплатный доступ к базе данных MEDLINE предоставляется многими серверами сети Интернет, например PubMed. К основным достоинствам электронных баз данных относятся:
В случае описанного примера библиографический поиск может быть проведен по следующим ключевым словам: «Histamine H1 Antagonists» AND «Hypersensitivity, Immediate» AND «Anesthetics, Local» AND «Clinical Trials». В результате такого поиска в базе данных MEDLINE ни одной публикации найдено не было. Следовательно, не существует доказательств, позволяющих считать, что предварительное введение дифенгидрамина может предупредить развитие анафилактических реакций. Анализ результатов исследований (публикаций)В результате поиска в библиографических базах данных часто удается найти достаточно много публикаций; выводы их нередко противоречат друг другу, а качество работ может существенно различаться. Поэтому крайне важно уметь отбирать публикации, оценивать их качество и объективность. Для оценки качества исследований используют шкалу доказательств (рис. 1). Рис. 11.1. Иерархия доказательности в биомедицинских исследованиях Сегодня наивысшая степень доказательности приписывается мета-анализу (см.) и рандомизированным (см.) клиническим исследованиям. Мнения экспертов и клинический опыт занимают в представленной иерархической лестнице низшую ступень. Поскольку в разбираемом примере не было найдено ни одной работы, посвященной интересующей теме, и, соответственно, анализировать нечего, для иллюстрации анализа результатов исследований (публикаций) можно рассмотреть еще один пример. Пример 11.2. Врач-стоматолог диагностировал у взрослого пациента острый одонтогенный синусит (гайморит). Возникла необходимость назначения антибактериального препарата. В одном из последних руководств имелась рекомендация по назначению при данной патологии цефалоспорина II поколения цефуроксима аксетила. Однако врач решил убедиться, существуют ли более эффективные и безопасные антибиотики, которые можно применить в данной клинической ситуации. Как уже указывалось, поиск ответа на клинический вопрос следует начинать с формулировки этого вопроса. В данном случае она может выглядеть следующим образом: «Какова частота клинического, бактериологического излечения и нежелательных эффектов (исход) у взрослых пациентов с острым одонтогенным синуситом (клиническая ситуация), получающих цефуроксим аксетил (вмешательство), по сравнению с результатами применения других антибиотиков (сравниваемое вмешательство)». Поиск в базе данных MEDLINE позволил выявить 9 публикаций. Следующим шагом является отсев исследований, не отвечающих на интересующий клинический вопрос. После исключения исследований, в которых изучались либо не цефуроксим аксетил, либо не острый максиллярный синусит, остается 6 исследований (табл. 11.1). Таблица 11.1. Обобщенные результаты поиска по запросу в базе данных MEDLINE о сравнении эффективности и безопасности цефуроксима аксетила и других антибиотиков при остром одонтогенном синусите.
Следующим обязательным шагом является отсев исследований с низким уровнем доказательности (низким методологическим качеством). Для того чтобы оценить исследование, нужно сравнить его с неким «золотым стандартом». Главные требования к исследованию, которое можно отнести к такому «золотому стандарту» и смело использовать его выводы в клинической практике, перечислены ниже:
Применяя эти критерии к результатам проведенного поиска, следует из последующего анализа исключить работу A.Sydnor, 1989, в которой не проводилась рандомизация. На основании оставшихся после отсеивания исследований можно сделать следующие выводы:
Формулировка этих выводов не должна была вызвать никаких затруднений; они напрямую вытекают из результатов исследований, представленных в таблице 1. Несколько более сложной оказалась попытка сравнить эффективность и безопасность цефуроксима аксетила и амоксициллина/клавуланата, так как в двух найденных исследованиях (D.Henry, 1999 и A.Camacho, 1992) выводы расходятся. Как правильно сделать вывод в данной ситуации? Отношение к этим исследованиям и окончательное суждение будут полностью зависеть от их методологического качества (рис.11.2). Рис. 11.2. Алгоритм анализа нескольких исследований с различающимися результатами Для того чтобы оценить качество исследований, сведения о них можно свести в таблицу (табл. 11.2). Таблица 11.2. Оценка качества двух исследований, сравнивающих цефуроксим аксетил и Амоксициллин/клавуланат.
Из таблицы видно, что оба исследования характеризуются достаточно высоким методологическим качеством, причем тот факт, что исследование A.Camacho, 1992, не является двойным слепым, не должен являться поводом для его игнорирования. Учитывая, что исследования посвящены одному и тому же заболеванию, имеют сходный дизайн и критерии оценки исходов, можно использовать процедуры мета-анализа для объединения количественных данных, полученных в эти исследования. Так как данные обоих исследований в части изучения безопасности совпадают (цефуроксим/аксетил достоверно реже вызывает нежелательные эффекты, чем амоксициллин/клавуланат), мета-анализ имеет смысл проводить только для результатов эффективности. Результат этого мета-анализа, выполненного в программе ReviewManager 4.2, представлен не рисунке 11.3. Во втором и третьем столбцах приведены частота (n/N) соответствующих эффектов применения цефуроксима и амоксицилина клавуланата. Вертикальная линия схематически означает одинаковый эффект исследуемых средств. Как известно, для медико-биологических исследований достаточным уровнем достоверности считается 95%. То есть, результаты исследования считаются достоверными, если вероятность того, что выявленная в наблюдавшейся выборке закономерность будет наблюдаться в генеральной совокупности, составляет 95%. Для такого вывода по анализируемым исследованиям, нужно, чтобы схематическое изображение их результатов располагалось в стороне от вертикальной линии. Эти результаты изображены квадратами с горизонтальными линиями, причем последние характеризуют разброс данных в каждом исследовании – чем линии короче, тем результаты достовернее. Если горизонтальная линия пересекается с вертикалью, значит, в данном исследовании не было выявлено превосходства одного средства над другим. Суммарный результат анализа обоих испытаний изображен в виде ромба. Его расположение слева от вертикальной линии означало бы преимущество экспериментального средства. Если бы последний уступал контрольному методу, большинство горизонтальных линий и ромб лежали бы справа. Так как ромб, отражающий результат мета-анализа, пересекает вертикальную линию, можно утверждать, что при лечении острого одонтогенного синусита достоверные различия в клинической эффективности цефуроксима аксетила и амоксициллина клавуланата отсутствуют. Рис. 11.3. Результаты мета-анализа двух исследований, посвященных сравнению эффективности цефуроксима аксетила и амоксициллина клавуланата при лечении острого одонтогенного синусита. (ДИ – доверительный интервал, ОШ – отношение шансов, n - количество пациентов в группе с наличием ожидаемого исхода, N – общее число пациентов в группе) Вторичные источники доказательной информацииАлгоритм самостоятельного поиска и оценки результатов исследований, описанный в предыдущих разделах главы, является одной из лучших возможностей найти доказательства по интересующей проблеме, но, как правило, неосуществимым для практических врачей. Дело в том, что для ответа на некоторые клинические вопросы необходимо проанализировать десятки, а иногда и сотни публикаций, что требует значительной затраты времени. Кроме того, для эффективного поиска, оценки и анализа публикаций необходимы серьезные знания в области клинической эпидемиологии, статистики и информатики. Существует ли какой-либо приемлемый альтернативный вариант? Таким вариантом в настоящее время считается использование вторичных информационных ресурсов по доказательной медицине. Под вторичными информационными ресурсами подразумеваются периодические источники на бумажных (журналы, брошюры) или электронных (CD) носителях, базы данных, Интернет-сайты, где опытными специалистами уже проанализировано множество статей, проведены отбор и анализ оригинальных исследований, и на основании этого созданы систематические обзоры. Эта выполненная специалистами работа позволяет, с одной стороны, снизить до минимума предвзятость и исключить ошибки, а с другой стороны, предоставить врачам доказательную информацию в доступной, сжатой форме. Одним из наиболее известных вторичных источников доказательной информации является Кохрейновская электронная библиотека, которая распространяется на компакт-дисках, и через Интернет. Наполнением базы данных занимается всемирное Кохрейновское Сотрудничество врачей (названо так в честь английского эпидемиолога А. Кохрейна, впервые сформулировавшего концепцию мета-анализа). К настоящему времени подготовлено более 3000 обзоров по всем областям медицины. Кохрейновское Сотрудничество формирует также базу данных, включающую рефераты публикаций о контролируемых и рандомизированных клинических испытаниях, отвечающих современным стандартам качества их проведения. Таким образом, подготавливается еще один вторичный информационный продукт, освобождающий врача от необходимости критической оценки большого количества публикаций и представляющий уже «отфильтрованные» исследования. Источников на русском языке, пока не так много. К ним можно отнести «Международный журнал медицинской практики». Журнал публикует структурированные рефераты ключевых клинических и эпидемиологических исследований с комментариями, клинические рекомендации, статьи по методологии проведения клинических и аналитических исследований, биомедицинской статистике. Еще одним важным источником доказательной информации на русском языке является ежегодный справочник «Доказательная медицина». Это новый переводной ежегодный справочник, издаваемый в оригинале ("Clinical Evidence") в Великобритании уже четвертый год. Он переведен на все основные языки мира и в дополнение к лекарственному формуляру (см.) составляет основу принятия клинических решений уже не только британских, но и многих других врачей в англоязычном мире. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||