Учебное пособие для студентов педиатрических факультетов (система додипломной подготовки в высшей медицинской школе)
 Скачать 0.98 Mb.
|
|
Глава 2. Бронхообструктивный синдром как проявление побочных реакций и осложнений медикаментозной терапии 2.1. Классификация и клинические проявления побочных действий лекарственных средств со стороны органов дыхания Бронхообструктивный синдром - возможное проявление не только инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания, но и побочного действия лекарственных средств. 62 62 Повышение эффективности лекарственной терапии заболеваний органов дыхания в настоящее время связывают с комбинированным использованием лекарств. Это приводит к сложным межлекарственным взаимодействиям, увеличивает опасность побочного действия лекарства. Ситуация усугубляется наступательной рекламной политикой фармацевтических кампаний, не всегда объективно отражающих информацию о побочных действиях препаратов. В данном пособии мы не будем вдаваться в патогенетическую суть медикаментозных осложнений, приводить их многочисленные обобщающие термины, фармакологические и клинические классификации. Примем, что нежелательные влияния лекарств на организм являются побочными, а их крайние проявления, требующие подчас интенсивной терапии – медикаментозными осложнениями. Клиническая классификация побочного действия лекарственных средств для больных с бронхолегочной патологией (Шведов Г.И., 2000) Категория Вид осложнения I Фармакодинамические II Токсико- лекарственные III Аллергические и псевдоаллергические IV Парамедикаментозные По степени тяжести: Легкие – устраняются изменением дозы лекарственного средства или назначением коррегирующей терапии; Средней тяжести – требуют временной отмены лекарственного средства, комплекса лечебных мероприятий с обязательной последующей корректировкой дозы; тяжелые – требуют безусловной отмены препарата, проведения специальных мероприятий по устранению возникших симптомов. Клинически неблагоприятные реакции на лекарственные средства со стороны дыхательной системы проявляются в виде: обструкции дыхательных путей; кашля; отека легких; инфильтратов в легких. Чаще всего, как осложнение медикаментозной терапии наблюдается бронхоспазм, причиной которого могут быть антибиотики, сульфаниламиды, β-адреноблокаторы, холинимиметики, симпатолитики . 63 63 Ниже приводим более конкретный перечень дыхательных нарушений как проявлений побочного действия лекарственных средств. А. Бронхоспазм: М-холиностимуляторы; аденозин; β-блокаторы; нестероидные противовоспалительные средства (особенно аспирин); пенициллины; пентазоцин; стрептомицин; тартразин (желтый краситель лекарственных средств); цефалоспорины. Б. Кашель: ингибиторы АПФ. В. Легочная гипертензия: фенфлурамин. Г. Легочные инфильтраты: азатиоприн; амиодарон; ацикловир; блеомицин; бусульфан; кармустин; мелфалан; метисергид; метотре-ксат; митомицин; нитрофурантоин; преператы золота; прокарбазин; сульфаниламиды (особенно сульфасалазин); хлорамбуцил; циклофосфамид. Д. Отек легких: героин; гидрохлортиазид; декстропропоксифен; метадон; препараты интерлейкина –2; рентгеноконтрастные вещества. Е. Отек слизистой носа: гуанетидин; изопреналин; пероральные контрацептивы; резерпин; средства от насморка (при злоупотреблении). Ж. Угнетение дыхания: аминогликозиды; наркотические анальгетики; полимиксины; снотворные; транквилизаторы; триметафана камсилат. Данные симптомы и синдромы определяют нозологические формы медикаментозных осложнений: аллергический ринит, лекарственная бронхиальная астма, поражения плевры и легких, аллергическая пневмония, аллергический плеврит, отек легких, суперинфекция и т.д. 2. 2. БОС как нежелательная реакция на лекарственные средства Медикаментозные поражения дыхательной системы у детей, которые мы наблюдали, обычно связаны с аллергической / псевдоаллергической реакцией (бронхоспазм), либо являются осложнением противомикробной терапии с развитием вторичной лекарственной устойчивости микроорганизма. В настоящее время в медицине используются более 20 тысяч лекарственных препаратов, в силу чего невозможно охватить побочное действие, в том числе, в виде БОС всей номенклатуры лекарств. Мы акцентировали внимание на двух аспектах: 1. механизмах возникновения (аллергия, псевдоаллергия) бронхо- спастического компонента обструкции, как чаще встречающегося клинического варианта побочного действия лекарственных средств со стороны органов дыхания; 2. нежелательном действии лекарственных препаратов, которые назначаются при лечении бронхолегочной патологии у детей (жаропонижающие, витамины и т.д.). Известно, что большинство лекарственных средств способны вызывать аллергическую реакцию, но не все лекарства изначально являются 64 64 антигенами. Сывороточные чужеродные иммуноглобулины, вакцины, сыворотки, т.е. вещества белковой природы, являются полноценными антигенами и вызывают в организме образование антител, затем вступая с ними в реакцию. Часть лекарственных средств приобретает свойства антигенов в процессе хранения и происходящей трансформации, часть в ходе реакций ацетилирования или метаболизма, когда метаболит, соединяясь с молекулой-носителем становится гаптеном или когда образование гаптена идет простым присоединением к белку сыворотки крови, что наблюдается у лекарств с низкой молекулярной массой. Клинические проявления аллергических реакций на лекарственные средства определяются их механизмом развития. Так, I-й тип реакций, IgE - опосредованный, отмечается в виде немедленной от нескольких секунд до 1 часа после введения препарата) или ускоренных реакций, развивающихся в течение 1-72 часов после введения препарата. Гиперчувствительность немедленного типа включает анафилактический шок, бронхиальную астму, отек Квинке. Ускоренные реакции лежат в основе развития крапивницы, ларингоспазма и т.д. II тип реакций опосредован преимущественно цитотоксическими Ig G и IgM-антителами и приводит к развитию гематологических реакций как гемолитическая анемия, агранулоцитоз. При III типе реакций идет формирование иммунных комплексов, состоящих из лекарства и IgG- или IgM- антител. Реакции включают сывороточную болезнь, острый интерстициальный нефрит, аллергический васкулит. IV тип реакций опосредован Т-лимфоцитами, развивается в течение 48 и более часов после введения препарата. Органом – мишенью в данном случае обычно является кожа. Среди названных типов аллергических реакций особенно опасны анафилактические, клиническими эквивалентами которых являются анафилактический шок, бронхиальная астма, аллергический ринит. При этом, вероятность развития аллергических реакций повышается при парентеральном, ингаляционном, внутрикожном введении препарата. Риск сенсибилизации выше для депо-препаратов. Анафилактическая реакция чаще развивается при назначении антибиотиков, анестетиков, рентгеноконтрастных веществ (таблица № 15). Лекарственные средства, несущие угрозу возникновения анафилактической реакции и их более вероятные механизмы (Змушко Е.И.,Белозеров Е.С.,2001) Таблица 15 Механизм Препарат 65 65 Ig-Е- Опосредованный Антибиотики пенициллинового ряда Цефалоспорины Альбумин Адъюванты к лекарственным Веществам (парабены, сульфиты) Сукцинилхолин Бензодиазепины Активация системы комплемента Рентгенконтрастные вещества Декстраны Протамин Иные механизмы Протеиновые фракции плазмы НПВС Гистамино- либераторный эффект Декстраны Рентгенконтрастные вещества Альбумин Маннитол и др.гиперосмолярные Вещества Морфий Полимиксин В Тиопентал-натрия Протамин Тубокурарин Метокурин Атракурий Диагностика лекарственной аллергии, дифференциация токсических и аллергических лекарственных поражений легких сложна. Чаще клинические признаки их аналогичны нелекарственным поражениям. Необходимо учитывать аллергологический анамнез, больной должен быть обследован на наличие кожных симптомов аллергии, грибкового поражения кожи, что послужит повышению достоверности диагноза и явится основанием для дальнейшего лабораторного тестирования. Характерным для острой лекарственной аллергии являются: внезапное начало с тяжелым состоянием больных; лихорадочная реакция; вовлечение в патологический процесс нескольких органов и систем; возможная реакция периферических лимфатических узлов; иногда наблюдаются перекрестные аллергические реакции; часто сопутствует обострение аллергических заболеваний; 66 66 аллергические симптомы повторяются, прогрессируют при последующих введениях одного и того же лекарственного средства или его заменителей (таблица № 16). При остром начале развивается лейкопения, лимфопения, эозинофилия; Отягощение наследственности аллергическими заболеваниями. Развитие аллергических побочных действий лекарственных средств может происходить у больного на фоне аллергических заболеваний. У пациентов наблюдаются пищевая аллергия, аллергия на предметы бытовой химии, шерсть домашних животных, поллютанты, но эти виды аллергии должны рассматриваться только как ситуация, способная утяжелить и усложнить лекарственную непереносимость, а не заменять сведения о лекарственной переносимости. Лекарственные вещества, дающие перекрестные аллергические реакции (Змушко Е.И.,2001) Таблица 16 Препарат Препараты, дающие перекрестные реакции Пенициллин Все природные синтетические, полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, монобактамы Эритромицин Сумамед, макропен, рулид, тетраолеан и др. макролиды Клотримазол Леварин, микозолон, низорал, дифлюкан, метронидазол Метронидазол Трихопол, тинидазол, клотримазол, миконазол, Низорал, нафтизин Аспирин Цитрамон, амидопирин,анальгин,антипирин, Бутадион,реопирин, баралгин, индометацин, капсин Сульфаниламиды Сульфадимезин, бисептол,бактрим,альмагель А, солутан, гипотиазид, фуросемид, триампур, букарбон, манинил,глипизид, новокаинамид, Новокаин, анестезин Пипольфен Аминазин,дипразин,терален,нонахлазин,этмо- зин,метиленовый синий Эуфиллин Супрастин, аминофиллин,этамбутол Стугерон Циннаризин Витамин В Кокарбаксилаза, комплексные витаминные препараты (ревит и др.) Димедрол Тавегил,орфенадин 67 67 Псевдоаллергические реакции имеют во многом сходные с аллергическими реакциями клинические проявления, что представляет сложность для дифференциации, особенно у детей с энзимопатиями, иной генетической предрасположенностью. Механизм этих реакции связан с непосредственным действием лекарственных средств на тканевые базофилы с высвобождением гистамина, других медиаторов, их повреждающим действием на клетку и популяцию лимфоцитов в организме. Реакция имеет две стадии: патохимическую и патофизиологическую. Эффект лекарственных препаратов – дозозависимый. Характерным для псевдоаллергических реакций является: кратковременность; не обязательно сенсибилизирующее действие препарата; могут возникать на введение плацебо; редки в семье у близких родственников; протекают по реагиновому типу; могут повторяться; не сопровождаются развитием клиники лекарственного анафилактического шока. Дифференциальная диагностика аллергических и псевдоаллергических реакций на лекарственные средства проводится на основании списка препаратов, относящихся к гистаминолибераторам, тщательно собранного анамнеза. Так, без участия аллергического механизма БОС (бронхоспазм) вызывают: холиномиметики (ацетилхолин, карбохолин), β-адреноблокаторы (анаприлин,тразикор и др.), аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства (пиразолоны, бруфен, ортофен и пр.). Отек и гиперемию слизистой носа: ряд α-адреноблокаторов, α-метилдофа, производные раувольфии. Уточнение у пациента характера лекарственного осложнения (аллергическое, псевдоаллергическое), приведшего к бронхообструкции, позволит в дальнейшем избежать необоснованного сужения спектра выбора лекарственных средств. В медицинской практике обычно трудно определить, являются ли симптомы, имеющиеся у больного, проявлением основного заболевания по поводу которого назначена терапия или возникли в результате медикаментозного осложнения. Токсико-аллергические реакции со стороны паренхиматозных органов например, легких, напоминают клинику самостоятельных заболеваний этих органов. В связи с необходимостью комплексной терапии трудности представляет и выявление из нескольких 68 68 препаратов, лекарства, послужившего причиной побочных реакций. Одними из основных лекарственных средств, вызывающих БОС в детском возрасте являются противомикробные препараты. Среди противомикробных препаратов (таблицы №№ 17,18) первое место по частоте аллергии занимают препараты пенициллинового ряда. Антитела к пенициллину при контакте с ним формируются у каждого человека. Аллергические реакции могут развиваться при первом приеме антибиотика, что обусловлено возможной сенсибилизацией малых количеств его, находящихся в молочных продуктах, молоке матери, яйцах, рыбе, и перекрестными реакциями с грибами, паразитирующими на коже, ногтях. Побочные эффекты антимикробной терапии (Таточенко В.К., 2000) Таблица № 17 Группы Препаратов Нежелательные эффекты Пенициллины Аллергические реакции (анафилактический шок) Реакция Яриша-Герксгеймера (инфекционно- Токсический шок) Тетрациклины Гепатотоксичность, нефротоксичность, Диспепсические расстройства, гематологические Изменения и вазопатия у детей До 8-летнего возраста Макролиды Диспепсические расстройства (стимуляция моторики ЖКТ), гепатотоксичность Линкосамиды Диспепсические расстройства, Псевдомембранозный колит, Гепатотоксичность, Нефротоксичность Полимиксины Выраженная нефротоксичность, Нейротоксичность, Нервно-мышечная блокада, Тромбоцитопения, Гипокальциемия, гипокалиемия Гликопептиды (ванкомицин) Аллергические реакции, панцитопения, Оттотоксичность, нефротоксичность Гепатотоксичность, Флебиты, тромбофлебиты Хлорам- феникол (Левомицетин) Гематотоксичность(агранулоцитоз, Апластическая анемия и др.), Нейротоксичность(возможные поражения Зрительного нерва) Рифампицин Гепатотоксичность, гематоксичность (гемолитическая анемия, тромбоцитопения). Цефалоспо- рины Аллергическая реакция (анафилактический шок), Гематологическая реакция (анемия, лейкопения), Нарушение функции печени (гипопротромбинемия, Трансфераземия), Нефротоксичность Хинолоны, Фторхинолоны Гематологические реакции (цитопения, гемолитическая анемия), 69 69 гематотоксичность, возбуждение ЦНС (повышение судорожного порога, диспепсические расстройства Аминоглико- зиды Оттотоксичность (нарушение функции Вестибулярного и кохлеарного аппаратов), Нефротоксичность, нервно-мышечная блокада. Результаты взаимодействия между антибиотиками и некоторыми другими лекарственными средствами (Страчунский Л.С.,2002) Таблица 18 Лекарственное средство или группа лекарств, вступающих во взаимодействие Результат взаимодействия Пенициллины Антикоагулянты (прямые и непрямые), тромболитические средства, НПВС, салицилаты Повышение риска кровотечения (особенно с высокими дозами карбенициллина, уреидопенициллинов) Аминогликозиды Взаимная инактивация при смешивании Сульфаниламиды,хлорамфеникол Ослабление бактерицидного эффекта пенициллинов Ингибиторы АПФ, калийсберегающие диуретики, препараты калия, Калийсодержащие препараты Гиперкалиемия (при введении бензилпенициллина калиевой соли) цефалоспорины Аминогликозиды, гликопептиды, петлевые диуретики и др. препараты, оказывающие нефротоксическое действие Повышение риска нефротоксического действия Антикоагулянты (прямые и непрямые), тромболитические средства, НПВС, салицилаты Повышение риска кровотечения (цефоперазон) Спиртсодержащие препараты, алкоголь Развитие дисульфирамоподобной реакции (цефоперазон) аминогликозиды Аминогликозиды при одновременном или последовательном применении Повышение риска ототоксичности, нефротоксичности, нервно-мышечной 70 70 двух блокады Гликопептиды Повышение риска ототоксичности и нефротоксичности Средства для наркоза, наркотические Анальгетики, недеполяризующие миорелаксанты Усиление нервно-мышечной блокады, повышение риска угнетения и остановки дыхания Полимиксин В Повышение риска ототоксичности и нервно-мышечной блокады Петлевые диуретики Повышение риска ототоксичности Хинолоны/фторхинолоны Алюминий-, кальций- и магнийсодержащие антациды, Магнийсодержащие слабительные, Препараты висмута, цинка и железа Ослабление эффекта фторхинолонов при приеме внутрь Ксантины ( теофиллин, аминофиллин, кофеин) Повышение риска токсичности ксантинов (особенно с ципрофлоксацином) НПВС Повышение риска возбуждения ЦНС и развития судорог Макролиды Бензодиазепины, сердечные гликозиды, антиаритмические средства (дизопирамид) Усиление действия данных препаратов Цефалоспорины имеют с пенициллинами общее β-лактамное ядро, что определяет возможность перекрестных реакций с пенициллинами. У людей с повышенной чувствительностью к пенициллину аллергические реакции на цефалоспорины развиваются в 5-6 раз чаще. Из-за наличия перекрестных реакций с пенициллинами исключается применение этих препаратов при аллергии к пенициллину. Наиболее высока вероятность развития перекрестных реакций при аллергии на пенициллин для цефалоспоринов 1 поколения и минимальна для цефалоспоринов 3 – 4 поколений. Производные нитрофурана среди противомикробных средств занимают первое место по частоте как давших побочные реакции. При применении нитрофурантоина (фурадонина) описаны легочные реакции: - острые (90 %) – отек легких, бронхоспазм; 71 71 - хронические (10 %) – пневмониты, сопровождающиеся затруднением дыхания, лихорадкой, эозинофилией. В клинической картине таких больных отмечаются: одышка, кашель с мокротой или без нее, лихорадка, бронхоспазм, миалгия. При лучевом обследовании выявляется лобарная инфильтрация, плевральный выпот, интерстициальное воспаление. Частота БОС и других вариантов дыхательных нарушений, в том числе аллергической природы, на остальные противомикробные средства сравнительно низка, в частности, в связи с редким применением в детской пульмонологии, педиатрии. Из |