Учебное пособие по Токсикологии и медицинской защите
 Скачать 1.48 Mb.
|
|
ИФ или И - Ф. Постепенная утрата фермент-ингибиторным комплексом способности к диссоциации определяется как ―старение‖ холинэстеразы. В основе механизмов старения лежит постепенное изменение конформации белковой структуры фосфорилированной холинэстеразы, сопровождающееся деалкилированием остатка ФОС на ферменте: В опытах, в которых использовались ФОС с радиоактивной меткой, было показано, что скорость старения холинэстеразы совпадает со скоростью деалкилирования фосфорорганического остатка ингибитора на ферменте. Время полного старения фосфорилированной холинэстеразы колеблется от минут до нескольких суток и зависит от строения фосфорильного остатка на ферменте и свойств холинэстеразы. Вместе с этим необходимо учитывать возможность связывания ФОС не только с активными центрами холинэстеразы, но и с аллостерическими, локализованными вне активной поверхности. С антихолинэстеразной теорией согласуются факты, свидетельствующие о существовании параллелизма между степенью угнетения холинэстеразы и токсичностью; степенью угнетения холинэстеразы различных органов и выраженностью соответствующих эффектов. Установленная в опытах in vitro и in vivo способность обратимых ингибиторов холинэстеразы (прозерина и эзерина) защищать холинэстеразу от последующего угнетения ФОС и предупреждать действие этих ядов на некоторые органы, также подтверждает, что ФОС и обратимые ингибиторы холинэстеразы конкурируют за одни и те же активные центры фермента. Наконец, способность реактиваторов холинэстеразы восстанавливать 138 активность угнетенного ФОС фермента и ослаблять выраженность токсического процесса может быть объяснена с позиции антихолинэстеразной теории действия ФОС. В лабораторной практике при определении холинэстеразной активности крови для диагностики отравления ФОС, а также при индикации для обнаружения ядов в воде и пищевых продуктах используются различные методы определения активности холинэстеразы. По угнетению активности ацетилхолинэстеразы можно судить о степени тяжести поражения (табл.6.4). Таблица 6.4 Классификация степени поражения по активности АХЭ % активности АХЭ Степень поражения 50% 25-50% 10-25% 10% и менее Стертая Легкая Средняя Тяжелая Неантихолинэстеразное действие ФОС напрямую взаимодействует с холинорецептором. Взаимодействие АХ с ХР приводит к изменению конформации последнего, что и способствует открытию ионных канальцев, перераспределению ионов натрия и калия, деполяризации постсинаптической мембраны, генерированию и проведению нервного импульса по постсинаптическому волокну. Считается, что строение ХР сходно со строением АХЭ. Следовательно, механизмы воздействия веществ НПД на ХР и АХЭ также сходны. Поскольку фосфорилхолины взаимодействуют с ХР по двум активным центрам (анионному и эстератическому), то это вызывает изменение конформации ХР и открытию ионных канальцев, т.е. образованию нервного импульса, как это происходит при взаимодействии ХР с АХ. Зарин взаимодействует с ХР только по эстератическому центру и при этом канальцы не открываются, следовательно, нервный импульс не генерируется. Таким образом, при воздействии на синапс фосфорилхолинов происходит следующее: в начальном периоде воздействия избыток АХ способствует сохранению АХЭ от необратимого угнетения, хотя часть ее сразу инактивируется Vх с потерей ею способности разрушать АХ. ХР оказываются под двойным воздействием: часть из них занята АХ, часть - фосфорилхолинами. Воздействие этих агентов открывает ионные канальцы, что приводит к генерации нервного импульса. Это усугубляется тем, что 139 инактивированная АХЭ не снимает с ХР АХ. Впрочем, если это происходит, то освободившийся от АХ ХР занимается Vх, что усугубляет эффект. Роль зарина несколько иная: часть его блокирует свободную от АХ АХЭ и выключает ее из активного функционирования, часть - занимает свободные ХР, что, впрочем, не приводит к генерации нервного импульса. Таким образом, воздействие на синапс зарина оказывает менее выраженный эффект, чем такое же влияние фосфорилхолинов. В процессе воздействия веществ ФОС на ХР развивается четыре явления: 1. Эти вещества оказывают холиномиметическое действие, т.е. возбуждающе действуют на ХР. Впрочем, это относится лишь к тем веществам, которые взаимодействуют с ХР по двум его активным центрам. 2. Облегчающее действие, которое заключается в усиленном освобождении АХ из пресинаптической мембраны и более активном его взаимодействием с ХР. 3. Сенсибилизирующее действие - повышение чувствительности ХР к АХ и веществ НПД. 4. В терминальных стадиях поражения ФОС оказывают холинолитический эффект. К внесинаптическому действию относятся следующие явления: 1. Эти вещества ингибируют ложные эстеразы (сыворотки крови, эритроцитов, печени). 2. Они блокируют протеолитические ферменты. 3. Они угнетают активность АТФ, в первую очередь в ЦНС. 4. Эти вещества повышают проницаемость мембран, активируя перекисное окисление липидов. 5. Они оказывают иммунодепрессивное действие, что приводит на вторые - третьи сутки к присоединению инфекционных осложнений со стороны органов дыхания. 6. При хронических интоксикациях они оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие за счет нарушения структуры ДНК. Однако первый и второй эффекты можно рассматривать как положительное действие, снижающее общее количество попавшего в организм вещества, которое может оказать влияние на синапс. Таким образом, основное действие ФОС - это изменение активности нервной системы. Патогенез интоксикации ФОС Для того чтобы представить развитие симптомов поражения, их причины, необходимо знать локализацию холинэргических систем в организме, локализацию синапсов, медиатором в которых является ацетилхолин (АХ). 140 Рис. 6.5. Локализация холинергических синапсов Рис. 6.6. Локализация холинергических синапсов 141 Ведущим звеном патогенеза являются нарушения функции ЦНС, гипоксия и расстройства кровообращения, которые взаимосвязаны и определяют цепной механизм развития патологического процесса. Непосредственной причиной смерти пораженных чаще всего является паралич дыхания. Он может развиться в результате действия веществ НПД или в результате курареподобного действия яда (периферический паралич дыхания Таблица 6.4 Основные клинические синдромы отравления ФОС Синдром Симптомы Механизм развития Поражение периферической нервной системы Мускариноподобный ―М‖ Никотиноподобный ―Н‖ Миоз, спазм акко- модации, слезоте-чение, брадикардия, слюнотечение, рвота, понос, гиперперис- тальтика, бронхо-спазм, бронхорея, гипергидроз. Миофибрилляции, мышечная слабость (в т.ч. дыхательной мускулатуры), диплопия. Усиленная деятель-ность парасим-патического отдела вегетативной нервной системы в области М- холинореактивных структур. Воздействие в области Н-холинореактивных структур Поражения ЦНС Психотический ―П‖ Экстрапирамидный ―Э‖ Напряженность,подавле нность,двигатель-ное возбуждение, чу- вство страха, эмоцио- нальная неустойчи- вость,галлюцинации, потеря сознания. Тремор,мышечная регидность,клонические и тонико-клони- ческие субхореои- дальные судороги. Нарушение деятель- ности коры больших полушарий и ее взаи- моотношений с под- коркой. Нарушение функций отдельных звеньев и всей экстрапира- мидной системы 142 Клиника поражения веществ ФОС В клинике поражения веществами НПД можно выделить следующие степени, формы и варианты течения (таб.6.5): Таблица 6.5. Клиническая классификация отравлений ФОС Степень поражения Клиническая форма Легкая 1.Миотическая 2.Диспноэтическая 3.Невротическая 4. Кардиальная 5.Абдоминальная Средняя 1.Бронхоспастическая: а) с умеренно выраженным бронхоспаз- мом б) с непрерывно рецидивирующим брон- хоспазмом 2.Психоневротическая Тяжелая 1. Молниеносная: (5-15 минут) 2.Быстротекущая: (15-60 минут) 3.Замедленная: (3 часа) Все ФОС вызывают почти одинаковую клинику поражения. Различные клинические формы поражения зависят главным образом от дозы и путей проникновения ОВ или АОХВ в организм. Ингаляционные воздействия в зависимости от концентрации паров аэрозолей токсических агентов в воздухе, экспозиции и состояния организма бывают легкой, средней и тяжелой степени. Поражения легкой степени развиваются при низких концентрациях ОВ (порядка 0,001 - 0, 00001 мг/л воздуха) и при коротких экспозициях. Первым симптомом поражения обычно является чувство стеснения в груди и сдавления в груди (загрудинный эффект). Через 5-7 минут появляется миоз: зрачки суживаются до величины булавочной головки (1-2 мм в диаметре) и не расширяются в темноте, что приводит к потере сумеречного зрения. Одновременно появляется спазм аккомодации: цилиарная мышца спастически сокращается, циннова связка расслабляется, хрусталик 143 становится более выпуклым, что приводит к нарушению аккомодации и снижению зрения вдаль. Наблюдаются неприятные ощущения в глазах, гиперемия склер, небольшое слезотечение, боль в глазницах. Отмечаются головная боль, слабость, может быть брадикардия или тахикардия, иногда тошнота, нервное возбуждение. Выделяют несколько форм поражения ФОС легкой степени - миотическая форма с преобладанием нарушения зрения, диспноэтическая форма, при которой кроме миоза характерны учащенное дыхание, легкая одышка, обильные выделения из носа, саливация; невротическая форма, сопровождающаяся головными болями, беспокойством, бессоницей, возбуждением или подавленным настроением, чувством тревоги и страха; кардиальная форма с явлениями коронароспазма и кардиалгии; абдоминальная форма, при которой появляются боли типа кишечной колики и диспепсические явления, тошнота, рвота. Симптомы поражения продолжаются в течение суток, через 2-5 суток наступает выздоровление. Такие пораженные, как правило, не нуждаются в госпитализации, они проходят амбулаторное лечение. Поражения средней степени. При этом к вышеперечисленным симптомам присоединяется бронхоспазм: затрудняется дыхание, появляются приступы удушья, напоминающие бронхиальную астму. Одновременно отмечаются гиперсаливация, тошнота, часто рвота, могут быть боли в животе, понос. Появляются фибриллярные подергивания мышц, тремор конечностей, лица и туловища, повышение сухожильных рефлексов. Часто бывают нервно-психические возбуждение, страх, эмоциональные нарушения, сильная головная боль, спутанность мышления, плохой сон с кошмарными сновидениями. Пульс уреженный, напряженный. Со стороны легких отмечаются явления острой эмфиземы. Приступы удушья вначале могут быть очень частыми и длительными, затем постепенно урежаются, но наблюдаются в течение 1-2 суток. Состояние пораженных бывает весьма тяжелым. Через 2-3 дня оно улучшается, однако в течение 1-2 недель наблюдаются нарушения неврозо-неврастенического характера - головные боли, боли и неприятные ощущения в области сердца, неустойчивость пульса и артериального давления, бессонница, кошмарные сновидения, общая слабость, эмоциональная неустойчивость и другие симптомы. Такие пораженные требуют госпитального лечения. Опасность этого вида поражения заключается еще и в том, что в первые часы это может быть замедленная форма тяжелого поражения и в случае недостаточно энергичных мер лечения могут появиться судороги и даже наступить летальный исход. Симптомы поражения ЦНС усиливаются - заметны проявления галлюцинаторно-деллириозного синдрома. Поражения тяжелой степени. В клинике тяжелой степени поражения различают три периода состояния пораженного. В начальном периоде через несколько минут после воздействия ОВ состояние пораженного резко ухудшается. У него появляется миоз, затрудненное дыхание, резко выраженный бронхоспазм, приступы удушья, слюнотечение. Характерны 144 шумное дыхание, эмфизематозность легких, могут быть влажные хрипы вследствие бронхореи. Появляются фибриляции отдельных мышц, тремор конечностей. Со стороны ЖКТ могут быть спастические боли в животе, тошнота, рвота, иногда понос. Пульс чаще уреженный, АД повышено. Нарушается зрение вдаль. Заметно выражены слюнотечение и потливость. Через несколько минут все симптомы усиливаются, тремор приобретает общий характер, начинаются подергивания мимической мускулатуры, удушье сопровождается цианозом. Затем наступает потеря сознания и следующая судорожная стадия поражения. Пораженный падает, появляются сильнейшие тонико-клонические судороги всего тела. Приступы судорог могут повторяться очень часто. Во время судорог зрачки сужены, не реагируют на свет, изо рта выделяются пенистая слюна и слизь. Дыхание судорожное, во время приступов очень слабое, в перерывах между судорогами - глубокое клокочущее. Кожные покровы и слизистые цианотичны. Пульс учащается, АД снижается, тоны сердца глухие. Частые и длительные приступы судорог являются неблагоприятным признаком. Судорожная стадия может длиться несколько минут и даже несколько часов. В неблагоприятных случаях она переходит в паралитическую или коматозную стадию, при которой судороги ослабевают по частоте и силе, а затем прекращаются и развивается глубокая кома, свидетельствующая об угнетении нервной системы. Дыхание становится редким, аритмичным, развивается недостаточность дыхательной мускулатуры вследствие мионевральной блокады в синапсах. Все мышцы расслабляются, но иногда могут быть редкие судорожные подергивания. Цианоз резко усиливается, пульс становится редким, нитевидным. Наблюдается непроизвольное отхождение мочи и кала, снижается температура тела. Затем наступает паралич дыхательного центра. После остановки дыхания сердце продолжает работать в течение нескольких минут. Стадия клинической смерти может длиться также несколько минут. После остановки сердца в течение 3-5 минут могут наблюдаться подергивания отдельных мышц. В случае благоприятного течения и после оказания медицинской помощи судороги прекращаются, восстанавливается сознание, состояние пораженного улучшается. Однако в течение 1-2 суток он является нетранспортабельным из-за резких нарушений дыхания, сердечно- сосудистой системы и выраженной слабости. Могут быть повторные приступы судорог, трудно восстанавливаются после резких нарушений жизненно важные функции организма. Полное выздоровление наступает через 3-8 недель. Наиболее опасной является молниеносная форма поражения. Пораженные почти сразу теряют сознание, судорожная стадия кратковременна или совсем отсутствует, через 1-3 минуты наступает паралитическая стадия, а через 5-15 минут - смерть на поле боя (в очаге поражения). При тяжелом поражении зарином симптомы поражения могут развиваться в следующей последовательности: через 30 секунд - тяжесть в 145 груди, головокружение, расстройство координации движений; в течение 1 минуты - потеря сознания, прострация, максимальное сужение зрачков; до 5 минут - обильная саливация, мышечные подергивания, судороги, обтурация верхних дыхательных путей секретом и слюной, вялый паралич, резкое ослабление дыхания; до 5-15 минут - резкий цианоз, коллапс, остановка дыхания, смерть. В клинике кожно-резорбтивных, комбинированных и пероральных поражений имеются некоторые особенности. Кожно-резорбтивные поражения могут быть следствием попадания капельно-жидких ОВ на открытые участки кожи и одежды, также следствием попадания аэрозолей ФОС и даже воздействия высоких концентраций паров ФОС. Наибольшую опасность в этом отношении представляют Vх, обладающие чрезвычайно высокой кожно-резорбтивной токсичностью. Всасывание ОВ через кожу происходит не сразу, поэтому отмечается скрытый период продолжительностью 10-30 минут, до 1 часа. Первый симптом поражения (если на пораженном был противогаз) - это обычно фибриллярные подергивания мышц в области проникновения ОВ. В дальнейшем появляется тремор мышц и все другие симптомы, которые появляются при ингаляционном поражении, миоз появится позже, в судорожной или паралитической стадии. Следует также отметить, что кожно-резорбтивные поражения труднее всего поддаются лечению, что можно объяснить всасыванием ОВ из подкожно-жировой клетчатки. Судорожная стадия может появиться через 1-3 часа после контакта с ОВ при кажущемся благоприятном течении поражения в первые часы. При комбинированных поражениях, когда ФОС попадает в рану в виде капель или аэрозоля или вместе с осколком от химического боеприпаса, первым симптомом поражения является фибриллярные подергивания мышц в ране. Затем ОВ быстро всасываются из раны, и наступает общая интоксикация, аналогично кожно-резорбтивной форме поражения. Наиболее опасны некровоточащие раны и обширные ожоговые поверхности. Кровотечение смывает часть ОВ из раны, и поражение может быть более легкой степени (не смертельным). В случае благоприятного течения при попадании ФОС в рану, также, как и на коже, никаких воспалительных явлений не наблюдается и рана ничем не отличается от обычной. Пероральные интоксикации развиваются вследствие употребления зараженных продуктов и воды. При этом через 15-20 минут появляются боли в области желудка, тошнота, рвота, понос, слюнотечение. Затем ОВ быстро всасывается и наступает общее отравление со всеми характерными симптомами. Прогноз при кожно-резорбтивных, комбинированных и пероральных поражениях всегда тяжелый, так как практически доза поступившего в организм ОВ всегда может быть смертельной. 146 Исходы, осложнения и последствия интоксикации При интоксикациях легкой и средней степени тяжести прогноз всегда благоприятный, наступает полное выздоровление, хотя при бронхоспастической форме с частыми и сильными приступами удушья требуется весьма энергичное лечение. В дальнейшем, в некоторых случаях возможны остаточные явления в течение 1-2 месяцев в виде раздражительности, снижения работоспособности, нарушения сна, повышенной эмоциональности, неприятных ощущений в области сердца и т.д. В случае тяжелых интоксикаций, как показывают опыты на животных, самопроизвольное выздоровление бывает крайне редко. При запоздалом начале лечения прогноз становится сомнительным, а в случае первичного введения антидотов позднее 10 минут с начала судорог - весьма ненадежным. При своевременном и энергичном проведении лечебных мероприятий выздоровление протекает длительно. Могут быть осложнения: аспирационная пневмония, острые токсические психозы, парезы и параличи. Пневмония при тяжелых поражениях может развиться уже на 2-3 сутки. В течение первой недели опасным осложнением может стать острая сердечно-сосудистая недостаточность, возникающая внезапно, видимо, вследствие нарушений работы сердца и проводящей системы, коронароспазма и нейроциркуляторной дистонии. Со стороны ЖКТ в течение нескольких недель наблюдаются диспепсические расстройства, снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, нарушение секреторной и моторной функций. В дальнейшем могут быть остаточные явления и отдаленные последствия перенесенного тяжелого отравления ФОС. Эти последствия объясняются, по-видимому, патоморфологическими дегенеративными изменениями в нервной системе, сердце, паренхиматозных органах, вызванных коматозным состоянием. Вначале они могут быть следствием нарушения ацетилхолинового обмена и холинреактивных систем. Со стороны нервной системы последствия поражения могут иметь характер астеновегетативного синдрома, экстрапирамидных нарушений или токсической энцефалопатии. Для астеновегетативного синдрома характерны общая слабость, головная боль, утомляемость, плохой сон иногда сонливость, снижение памяти и внимания, раздражительность, плаксивость, эмоциональная неустойчивость, стойкий красный дермографизм, снижение аппетита, диспепсические явления. Отмечаются боли в области сердца, приглушение тонов, лабильность пульса и АД, склонность к гипертензии, нарушения ЭКГ и нарушения проводимости миокарда. Отмечаются головокружения, могут быть обморочные состояния при вставании с постели и физическом напряжении. Экстрапирамидные нарушения проявляются дискоординацией движений, атаксией, тремором конечностей и мышц других частей тела. 147 Наиболее тяжелым осложнением является токсическая энцефалопатия, при которой наблюдаются: психическая неполноценность, стойкая депрессия, напряженность, чувство страха, резкое ослабление памяти и внимания, головные боли и головокружения, резко выраженные экстрапирамидные нарушения, изменения рефлексов и другие проявления, ведущие к потере трудоспособности на длительное время. Диагностика поражений основывается на характерных клинических признаках (миоз, саливация, затруднение дыхания, удушье, тремор, фибриляции мышц, судороги, нервно-психические нарушения и т.д.), необходимо также учитывать данные химической разведки о применении противником ФОС. Для уточнения диагноза в неясных случаях необходимо проводить анализ крови (сыворотки и эритроцитов) на активность холинэстеразы. Сильное угнетение активности фермента подтверждает диагноз поражения ФОС. Хронические интоксикации и повторные поражения. У лиц, систематически работающих с ФОС, возможна хроническая интоксикация минимальными дозами веществ. При этом происходят явления кумуляции вследствие медленного восстановления активности холинэстеразы. Наиболее рано проявляются симптомы вегетативно-сосудистых нарушений (брадикардия, гипотензия, лабильность пульса и артериального давления, головные боли, утомляемость, нарушение сна и т.д.). Объективным признаком хронической интоксикации может быть снижение активности холинэстеразы сыворотки и, в особенности, ацетилхолинэстеразы эритроцитов. Эти исследования необходимо проводить систематически через каждые 3-6 месяцев одновременно с диспансерным наблюдением за этим работником. В условиях массового поступления пораженных на этап медицинской эвакуации из химического очага одна из основных задач медицинской службы - быстрая и качественная дифференциальная диагностика степени интоксикации, так как только после этого возможно назначение адекватного лечения. Детальное обследование в этом случае невозможно из-за дефицита сил и времени. Поэтому целесообразно ориентироваться на наиболее яркие проявления клиники, заметные даже при беглом осмотре. |