Учебное пособие по Токсикологии и медицинской защите
 Скачать 1.48 Mb.
|
|
Производные карбаминовой кислоты. После обнаружения антихолинэстеразных свойств эзерина было синте- зировано и изучено большое число соединений с целью выяснить, какой химической группировке обязан эзерин своей способностью угнетать ХЭ. Оказалось, что определяющую роль играет карбаминовая группа, так как соответствующие фенолы, получающиеся при гидролизе карбаминовых эфиров, были лишены антихолинэстеразных свойств. Благодаря способности угнетать активность АХЭ в нервной системе производные карбаминовой кислоты являются высокоэффективными ин- сектицидами. К ним относятся ариловые эфиры М-карбаминовой кислоты. В течение многих лет считалось, что карбаматы вызывают обратимое ингибирование ХЭ. В дальнейшем было показано, что вещества этого типа реагируют с ХЭ подобно ФОС — в две стадии с установлением ковалентной связи. Следует учитывать, что реакции ацилирования белковых молекул протекают по смешанному типу, когда инактивация рецепторов обусловлена присутствием в них не целых молекул, а их осколков (частей). Поэтому степень антихолинэстеразного действия в данном случае зависит от прочности образовавшихся комплексов. Безусловно, фосфорилированная ХЭ выходит из строя на более длительные сроки по сравнению с карбамилированной. Однако в обоих случаях образуется промежуточный комплекс, а затем ацилированный энзим с расщеплением ингибитора; с ферментом связывается в первом случае 156 фосфорильная, а во втором — карбамильная группа. Скорость восстановления исходной активности фермента, ингибированного карбаматами, определяется соответственно скоростью гидролиза карбамилированного фермента, которая зависит от строения ингибитора. Карбамилированные эстеразы гидролизуются значительно быстрее, чем фосфорилированные. Однако в том и другом случае первоначальная молекула ингибитора уже не восстанавливается, так что реакция является необратимой. Как правило, метилкарбаматы угнетают активность ХЭ в 5—10 раз сильнее, чем диметилкарбаматы. Так, для всех производных диметилкарбаминовой кислоты активность ХЭ восстанавливается наполовину за 27—30 мин, для производных метилкарбаминовой кислоты — за 45—50 мин. В то же время для бисчетвертичных карбаматов это время достигает 1400—2300 мин, что говорит о необратимости процесса. Перспективной группой карбаматов инсектицидного действия с резко выраженными холинергическими свойствами являются метилкарбаматы различных оксимов: аддикарб, метомил, карбарил, пиримикарб, бутикарб. Эти препараты в токсичных дозах ингибируют активность фермента в раз- личных тканях на 60—80 % уже в первые 10—15 мин после введения. При этом аккумуляция АХ в нервно-мышечных синапсах определяет появление симптомов интоксикации со стороны нервной системы и прямо пропорциональна их антихолинэстеразной активности. Токсичность, кинетика, метаболизм. Острая токсичность различных карбаматов варьирует от высокотоксичных до слаботоксичных и практически нетоксичных. Нафтиловые (севин и др.) и крезиловые (дикрезил и др.) эфиры метилкарбаминовой кислоты менее токсичны, чем производные метил- и диметилкарбаминовых кислот, в молекуле которых содержатся гетероциклические радикалы (пиролан и др). Острая перкутанная токсичность карбаматов характеризуется в основном слабой и средней выраженностью. Исключение составляет высокоопасный препарат алдикарб. Карбаматы легко проникают через неповрежденную кожу, слизистые оболочки, дыхательные пути и пищеварительный тракт. Как правило, метаболиты менее токсичны по сравнению с исходным карбаматом. Конвульсанты, действующие на ГАМК-реактивные синапсы. Ингибиторы синтеза ГАМК Гидразин NH 2 -NН 2 - бесцветная жидкость с температурой кипения +113,5 0 С. Хорошо растворим в воде, водные растворы обладают щелочными свойствами. Гидразин взрывоопасен. Сильный восстановитель. Поступает в организм перкутанно и ингаляционно. ПДК в воздухе рабочей зоны - 0,0001 мг/л. СL 50 =0,4 мг/л. В биохимическом механизме действия гидразинов специфичным считается реакция с витамином В 6 . Витамин В 6 в виде 157 пиридоксальфосфата является коферментом декарбоксилаз, монооксидаз, трансаминаз. В ткани мозга важную роль играет глутаматдекарбоксилаза, под действием которой из аминокислоты глутамина путем отщепления СО образуются гаммааминомасляная кислота (ГАМК), оказывающая тормозящее действие на ЦНС. Угнетение моноаминооксидаз приводит к накоплению серотонина и норадреналина. Таким образом, уменьшение содержания ГАМК и повышенное содержание катехоламинов может стать причиной нейротоксического действия гидразином. В патогенезе отравления имеет также значение поражение печени, нарушение обмена веществ. Местное действие гидразина проявляется в виде раздражения слизистых глаз и органов дыхания с последующими явлениями воспаления, ТОЛ, присоединения инфекции. Развитие ТОЛ (при высоких концентрациях паров гидразина) возникает после скрытого периода продолжительностью несколько часов. При тяжелых острых отравлениях на первый план выступают явления резорбтивного действия с преимущественным поражением нервной и сердечно-сосудистой систем: беспокойство, возбуждение, брадикардия, предсердно-желудочковая блокада, коллапс, миастения, тонико-клонические судороги, опистотонус, а затем парезы и параличи. Наблюдаются также тошнота, рвота и понос. Клиника резорбтивного действия при тяжелых поражениях развивается быстро, уже через 15-20 минут могут возникнуть судороги. При хронических интоксикациях наиболее ранними симптомами являются функциональные нарушения со стороны печени, вегетативные нарушения и воспалительные изменения слизистых оболочек. ГАМК-литики. Норборнан Один из самых токсичных синтетических конвульсантов. Вещество синтезировано в начале 80-х годов в США. Кристаллическое вещество, растворимое в воде, оказывает эффект при всех способах введения. Видовая чувствительность к норборнану выражена слабо и составляет в среднем 0,07 - 0,2 мг/кг. Токсикокинетика вещества не изучена. Интоксикация характеризуется растянутой во времени клиникой поражения, что отличает еѐ от клиники поражения лабораторных животных другими ГАМК-литиками. Так, при подкожном введении крысам смертельной дозы норборнана, скрытый период составляет около 1,5 часов, судорожный - до 4 часов, продолжительность жизни отравленных животных - более 6 часов (для сравнения, аналогичные токсикодинамические характеристики пикротоксина составляют, соответственно: 0,5 часа; 0,5 часа и 1 час). Судорожный период характеризуется волнообразным течением. Приступы клонико-тонических судорог сменяются периодами ремиссии. 158 По существующим представлениям норборнан - избирательный блокатор хлор-ионофоров ГАМК А -рецепторов. Фенобарбитал препятствует развитию судорог, вызываемых норборнаном. Производные бензодиазепина малоэффективны. Бициклические фосфорорганические соединения (БЦФ) В 1973 году исследовалась группа бициклических фосфорорганических соединений, не обладающих антихолинэстеразной активностью, но вызывающих приступ судорог и гибель экспериментальных животных при введении в малых дозах. Биологически активные вещества такого строения относятся к бициклофосфатам, бициклофосфоротионатам и бициклофосфитам. Токсикокинетика веществ не изучена. Считается, что БЦФ - неконкурентные антагонисты ГАМК. Их токсичность обусловлена блокадой хлор-ионных ГАМК-рецепторов. Токсичность веществ зависит от строения радикалов и для некоторых представителей, при внутрибрюшинном способе введения, ЛД 50 составляет около 1 мг/кг массы экспериментального животного. Токсины, имеющие военное значение. Вещества, блокирующие высвобождения ГАМК из нервных окончаний С действием на пресинаптические ГАМК-ергические структуры связывают судорожную активность тетанотоксина. Тетанотоксин продуцируется анаэробными бактериями Clostridium tetani. Это белок, состоящий из двух субъединиц с молекулярной массой 100000 и 50000 дальтон. Неустойчив при нагревании. Для людей смертельная одноразовая доза токсина составляет 0,2 - 0,3 мг. После действия токсина скрытый период может продолжаться в течение нескольких суток. Вслед за общими проявлениями недомогания развивается тризм жевательной мускулатуры, а затем и других групп мышц. Смерть наступает от остановки дыхания в результате тонического сокращения дыхательной мускулатуры. У млекопитающих токсин также вызывает приступы тонических судорог. Установлено, что при этом блокируется выброс тормозных нейромедиаторов ГАМК и глицина пресинаптическими структурами. Вещество с помощью механизма ретроградного аксонального тока по волокнам нервных стволов проникает в ЦНС. Имеются доказательства способности токсина к транссинаптической миграции. Гематоэнцефалический барьер для тетанотоксина не проницаем. Механизм действия вещества изучен недостаточно. В ряде исследований показано наличие в нервных окончаниях специфических сайтов связывания токсина. Эти структуры представляют собой ганглиозиды или углеводные комплексы, близкие по строению ганглиозидам. Сиаловая кислота, как полагают, - важнейший компонент этих сайтов. Тетанотоксин не 159 связывается с ненейрональными клеточными мембранами и в этом одна из причин его высокой токсичности. Структурно рецептор тетанотоксина вероятно напоминает рецептор тиреотропина. Токсин способен связываться с препаратом мембран, приготовленных из ткани щитовидной железы, при этом тиреотропин блокирует это связывание. Вместе с тем in vivo гормон потенцирует связывание токсина мембранами нервных клеток. Ботулотоксин Ботулотоксин - белок, продуцируемый микроорганизмами Clostridium botulinum. Эти бактерии развиваются в белковой среде (в анаэробных условиях) и порой являются причиной массовых пищевых отравлений, при использовании испорченных консервов, копченостей, грибов и т.д. (ботулизм). Ботулотоксин - табельное отравляющее вещество армии США. В настоящее время известно более 8 серологических типов токсина: A, B, C, D, E, F и т.д., близких по структуре и токсической активности. Ботулотоксин представляет собой протеины с молекулярной массой 150000, состоящие из двух субъединиц (МВ 100000 и 50000), не обладающие протеолитической, фосфолипазной или иной ферментативной активностью. Токсины выделены в кристаллической форме. В водных растворах частично гидролизуются, но токсичность раствора при этом не теряется. Вещество устойчиво к кипячению в течение часа. Смертельная доза токсина для человека составляет около 5 нг/кг массы. Вещество проникает в организм через желудочно-кишечный тракт с зараженной водой и пищей, а при применении его в виде аэрозоля и через органы дыхания. При исследовании судьбы токсиканта в организме установлено, что он избирательно захватывается нервными терминалиями холинэргических волокон; часть введенного токсина путем ретроградного аксонального тока транспортируется в тела нервных клеток. Клиника ботулизма развивается спустя несколько часов после действия яда (до 36). Первые симптомы интоксикации, это сочетание вегетативных реакций (тошнота, рвота, слюнотечение) и признаков общего недомогания (головная боль, головокружение, боли в конечностях). Позже нарушается функция слюнных и потовых желез, аккомодация органа зрения, расширяются зрачки. Основным проявлением интоксикации является постепенно развивающийся паралич поперечно-полосатой мускулатуры. Процесс начинается с глазодвигательной группы мышц. Ранним признаком отравления является диплопия. Позже присоединяется паралич мышц глотки, пищевода (нарушение глотания) и других мышечных групп. Токсический процесс постепенно нарастает. Иногда лишь на 10 сутки и в более поздние сроки может наступить смерть от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии. Летальность при отравлении ботулотоксином составляет от 15 до 30%, а при несвоевременном оказании помощи (введение 160 антиботулинической сыворотки, перевод пострадавшего на искусственную вентиляцию легких и т.д.) может достигать 90%. Ботулотоксин избирательно блокирует высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. В опытах in vitro установлено, что действие ботулотоксина приводит к угнетению как спонтанного, так и вызванного выброса нейромедиатора. Чувствительность постсинаптического рецептора к ацетилхолину не изменяется. Блокада передачи сигнала не сопровождается вмешательством токсиканта в процессы синтеза и хранения ацетилхолина. Чем выше нервная активность, тем быстрее происходит развитие интоксикации. Действие вещества продолжительно, до нескольких недель, и потому характер взаимодействия токсина с пресинаптическими структурами- мишенями можно рассматривать как необратимое. Полагают, что восстановление нормальной иннервации мышц происходит в результате формирования новых синаптических контактов. Периоду клинических проявлений предшествует скрытый период, во время которого и происходит связывание токсиканта с нервными окончаниями. Выделяют четыре периода действия токсина на синапс: - связывание с плазматической мембраной холинергических нервных окончаний; - интернализации токсина путем эндоцитоза; - проникновение в цитозоль синапса при участии pH-зависимой транслоказы; - внутриклеточное расщепление токсина под влиянием металл- зависимых эндопротеаз с высвобождением действующей части белковой молекулы. Молекулярный механизм действия токсина до настоящего времени не выяснен. Блокаторы ионных каналов В строгом смысле слова вещества этой группы не относятся к "чистым" нейротоксикантам, поскольку, блокируя ионные каналы, действуют на возбудимые мембраны всех типов клеток организма: нервных, мышечных, железистых. Порой не возможно решить, поражение какой из структур является ведущим в патогенезе острой интоксикации. Тем не менее, внешние признаки тяжелого поражения очень напоминают действие кураре, традиционно относимого к группе нейротоксикантов. И хотя механизм действия веществ совершенно иной, представляется целесообразным рассмотреть их свойства в данном разделе. Достаточно хорошо изученным представителями группы являются сакситоксин и тетродотоксин. Сакситоксин В 1957 году удалось выделить и изучить свойства так называемого "паралитического яда моллюсков" - одного из наиболее токсичных веществ небелковой природы. По названию одного из моллюсков, употребляемых в пищу, из ткани которого токсикант также выделялся (Saxidomus), вещество 161 получило название сакситоксин. Позже было установлено, что в организм моллюсков сакситоксин поступает с одноклеточными животными вида Conyaulax catenella, являющимися для них продуктом питания. Целый ряд моллюсков, съедобных в обычных условиях, в случае массового размножения этих простейших, в больших количествах накапливают в своих тканях токсин, который для них практически безвреден, становясь ядовитыми. Сине-зелѐные водоросли пресноводных водоемов также синтезируют сакситоксин. Имели место случаи отравления скота водой, зараженной этими водорослями. Пути биосинтеза сакситоксина в организме одноклеточных не изучены. Установлено, что количество вырабатываемого вещества колеблется в очень широких пределах и зависит от географического региона, времени года и других условий. Сакситоксин - аморфный, хорошо растворимый в воде, спирте, метаноле, ацетоне порошок. В 60х - 70х годах свойства сакситоксина активно изучались военным ведомством США. Химическое строение представлено на рисунке. Молекулы сакситоксина, выделенные из разных источников, не полностью идентичны. Смертельная доза сакситоксина для человека составляет по разным данным 0,004 - 0,01 мг/кг. Вещество быстро абсорбируется в кишечнике и столь же быстро выводится из организма с мочой. Детально токсикокинетика токсиканта не изучена. Дискуссионным остается вопрос о способности вещества проникать через гематоэнцефалический барьер. Выделяют три варианта течения отравления сакситоксином: гастро- энтеральный, аллергический, паралитический. Аллергическая (эритематозная) форма отравления появляется у отдельных лиц с повышенной чувствительностью к токсину. Типичной является паралитическая форма. Обычно симптомы появляются в течение 30 минут после поступления вещества в организм. Первыми признаками поражения являются парестезии в области рта, губ, языка, десен, распространяющиеся на область шеи, конечности. Ощущение покалывания, жжения сменяются онемением. Позже присоединяется атаксия, возникает ощущение невесомости тела. При тяжелой интоксикации появляются признаки бульбарных нарушений: затруднение глотания, речи (иногда - афония), изменение ширины зрачка, временное нарушение зрения. Смерть наступает через 1 - 24 часа от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии. Специфических средств терапии нет. Целесообразно перевести пострадавшего на искусственную вентиляцию легких. В случае сохранения жизни прогноз благоприятный: выздоровление бывает быстрым и полным. Место токсического действия сакситоксина - возбудимые мембраны нервных клеток и миоцитов, причем до конца не определено, какие из структур являются более чувствительными. Развивающееся снижение 162 артериального давления связывают с блокадой проведения нервных импульсов по симпатическим нервным волокнам, параличом гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Токсический эффект на возбудимые мембраны сакситоксин оказывает только при экстрацеллюлярной аппликации. Установлено, что вещество образует обратимый комплекс с белками электровозбудимых натриевых каналов мембран, полностью блокируя при этом вхождение иона внутрь клетки. Тем самым подавляется генерация потенциала действия. Полагают, что взаимодействие осуществляется за счет группы гуанидина, содержащейся в структуре токсиканта. Тетродотоксин Тетродотоксин обнаружен в тканях целого ряда живых существ, среди которых рыбы (более 70 видов, в том числе семейства Tetrodontidae - четырехзубообразные), лягушки (3 вида), моллюски (1 вид). В Японии, где представитель четырехзубообразных, рыба Фугу, является деликатесом, десятки людей ежегодно отравляются в результате неумелого приготовления блюда. Вещество выделено в чистом виде, структура его изучена. Это бесцветный порошок хорошо растворимый в воде. Раствор стабилен при комнатной температуре. Молекулярная масса - 319,3. Независимо от способа поступления в организм симптомы отравления практически одинаковы. Спустя 10 - 45 минут появляется тошнота, рвота, боли в животе, понос, парестезии губ, языка, слизистой полости рта. Покалывание, ощущение жжения кожи конечностей - ранние признаки развивающегося паралича. Позже развивается бледность кожных покровов, беспокойство, общая слабость, онемение конечностей. Зрачок сначала сужен, затем расширяется; в тяжелых случаях взгляд фиксирован, зрачковый и корнеальный рефлексы отсутствуют, нарастают брадикардия и гипотензия, отмечаются гиперсаливация, профузная потливость, понижение температуры тела. Дыхание учащается, становится поверхностным, развивается цианоз губ и конечностей. Иногда на коже и слизистых образуются пузыри. Двигательные расстройства проявляются все отчетливее: появляются подергивания отдельных групп мышц, тремор, координация движений нарушается. Относительно рано в процесс вовлекаются мышцы гортани и глотки, развивается афония. Сознание, как правило, сохраняется весь период интоксикации. Постепенно развивающийся паралич охватывает все большие группы мышц. Смерть наступает от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии в течение 6 - 24 часов от начала интоксикации. Если больной выживает в течение последующих суток, наступает практически полная нормализация состояния, как правило, без отдаленных последствий. Специфических противоядий нет. Рекомендуется перевод пострадавшего на искусственное дыхание. Исчерпывающих данных о причинах развивающихся эффектов нет. Так, по мнению одних исследователей остановка дыхания является 163 следствием действия токсина на нейроны дыхательного центра, другие полагают, что основным является нарушение проведения нервного импульса по дыхательным нервам или возбудимости дыхательных мышц. Вероятно, последнее представление справедливо, поскольку электровозбудимость диафрагмы блокируется меньшими дозами токсиканта, чем проведение нервного импульса по диафрагмальному нерву. Показано, что гипотензивное действие тетродотоксина может быть обусловлено прогрессивным параличом мышц кровеносных сосудов и нарушением распространения нервного импульса по вазомоторным нервам. Многие явления (атаксия, головокружение, нарушение речи) могут быть связаны с действием вещества на нейроны ЦНС. Тетродотоксин, как и сакситоксин, оказывает избирательное действие на возбудимые мембраны нервов и мышц. Вещество действует только с внешней стороны клетки, полностью блокируя проникновение ионов Na+ внутрь клетки, что совершенно необходимо для формирования потенциала действия. Полагают, что одна молекула тетродотоксина полностью блокирует один ионный канал. Взаимодействие токсина с белками ионных каналов обратимо. Токсичные вещества психодислептического действия. Галлюциногены Вещество ДЛК (LSD) (диэтиламид лизергиновой кислоты) ДЛК - белый порошок без запаха и без вкуса. Трудно растворим в воде, хорошо растворяется в органических растворителях. Температура плавления +83 0 С. В воде хорошо растворимы соли винно-каменной кислоты. Дегазируется хлорактивными веществами и высокими температурами. Основные пути поступления - ингаляционный и через желудочно- кишечный тракт. Поступление через кожу возможно, но маловероятно. Средневыводящая токсическая концентрация JCt 50 составляет 0,01-0,1 мг.мин/л, средневыводящая токсическая доза JD 50 составляет 0,002 мг/кг Механизм действия и патогенез интоксикации ДЛК обладает центральным и периферическим действием. К числу центральных эффектов ДЛК относится стимулирование синаптических структур, включая синапсы сетевидной формации среднего мозга. Именно с этим действием ДЛК связаны такие проявления интоксикации, как развитие мидриаза, гипертермии, гипергликемии, тахикардии, повышенной чувствительности к сенсорным раздражителям, активации электроэнцефалограммы. Периферическое действие ДЛК проявляется сокращением мускулатуры матки и сосудов. 164 Механизм действия ДЛК остается невыясненным. Существуют лишь гипотезы. Доминирует представление о том, что действие ДЛК связано с облегчающим или тормозящим влиянием вещества на синаптическую передачу. Считается, что в патогенезе интоксикации ДЛК типичным является изменение активности серотонинергических систем. В эксперименте установлено, что при определенных условиях ДЛК может выступать и как антагонист, и как синергист серотонина в синаптических образованиях ЦНС. При этом происходит смещение баланса как внутри самой серотонинергической системы, так и в других нейромедиаторных системах. Такая гипотеза объясняет и противоречивые сведения о содержании серотонина в структурах головного мозга у отравленных животных. По другой гипотезе, психотомиметическое действие ДЛК связано с его способностью нарушать метаболизм катехоламинов. Отдельные симптомы отравления, такие, как моторная гиперактивность, тахикардия, гипертензия, мидриаз, гипертермия и другие указывают на преобладание у отравленных симпатикотонии. В последнее время получены убедительные данные, свидетельствующие о снижении у животных под влиянием ДЛК уровня норадреналина, главным образом, в среднем мозге и гипоталамусе. По- видимому, ДЛК повышает активность катехоламинергических структур мозга, вследствие чего увеличивается высвобождение норадреналина и развивается дефицит его функциональных запасов. Исследования показывают, что ДЛК наиболее избирательно воздействует на нейрональные катехоламинергические системы ретикулярной формации ствола мозга и лимбических образований. Клиника поражения ДЛК При отравлении ДЛК отмечаются три группы симптомов: - соматические - головокружение, слабость, тремор, тошнота, сонливость, парестезии, затуманенное зрение; - перцепционные - искажение формы и цвета, затруднение в фокусировании зрения на объекте, обостренное слуховое восприятие; - психические - изменения настроения (повышенное, сниженное или раздраженное), нарушение чувства времени, затрудненность в выражении мыслей, симптомы деперсонализации, ощущения, похожие на сновидения, зрительные галлюцинации. Отравление, как правило, развивается в определенной последовательности: вначале появляются соматические и вегетативные симптомы, затем нарушается перцепция, изменяется настроение, нарушается психика. Зрительные галлюцинации проявляются в виде фантастически ярко окрашенных и пестрых образов, часто мучительны. Отравленные впадают в состояние страха, страдают манией преследования, настроены недоверчиво и даже враждебно, повышенно чувствительны к прикосновениям и иногда реагируют на них импульсивно и злобно. 165 Многие изменения в эмоциональной сфере и поведении под воздействием ДЛК обусловлены возбуждающим эффектом этого вещества, интерпретируемым и создаваемым самим субъектом. Первые признаки отравления в зависимости от тяжести его появляются через 15-60 минут после воздействия вещества. Симптоматика достигает максимального развития через 2-5 часов. Общая продолжительность интоксикации составляет 12-24 часа. Возможны спонтанные рецидивы психоза через несколько дней и даже недель. Амнезии не отмечено: больные помнят происходившее с ними. Описаны психозы затяжного течения, возникшие в результате воздействия ДЛК в обычной дозе. Профилактика поражения При ингаляционном и перкутанном путях поступления ДЛК показано использование фильтрующего противогаза (или шлем-маски с респираторным патроном) и проведение частичной санитарной обработки водой с мылом. Лечение пораженных ДЛК Специфического антидота ДЛК нет. В качестве препаратов, используемых для лечения, применяют вещества, снижающие психомоторное возбуждение путем воздействия на ЦНС - нейролептики - аминазин, трифтазин, феназепам. Наиболее приемлимо мягкое и длительное действие феназепама, который выпускается в таблетках по 0,0005,по0,001 и в ампулах по 1 мл 1% раствора. Его применяют в виде 1% раствора по 1-3 мл внутримышечно до купирования психомоторных реакций, проводя затем поддерживающую терапию введением 1 мл препарата в течение 5-7 дней. Делириогены В е щ е с т в о ВZ ВZ представляет собой сложный эфир гликолевой кислоты, твердое кристаллическое вещество, без запаха, без вкуса. Плохо растворяется в воде, обезвреживается щелочами, хорошо растворяется в органических растворителях. Температура кипения +322 0 С. Температура плавления +190 0 С. Вещество ВZ вызывает поражения при попадании в организм ингаляционным и пероральным путями. Поступление через кожу возможно, но маловероятно. Механизм действия и патогенез интоксикации По фармакологической характеристике ВZ относится к центральным м- холинолитикам. ВZ имеет значительную скорость проникновения через гематоэнцефалический барьер и активно накапливается в центральной нервной системе. Основа механизма токсического действия ВZ - блокада мускариночувствительных холинореактивных структур в головном мозге и нарушение вследствие этого медиаторной функции ацетилхолина в синапсах центральной нервной системы. Установлено чрезвычайно высокое сродство BZ к мускариночувствительным холинорецепторам головного мозга. 166 Известно, что ацетилхолину принадлежит важная роль как медиатору ЦНС, а холинергические механизмы лежат в основе многих форм поведения, включая обучение и память. В связи с этим понятно, что блокада холинорецепторов ЦНС приводит к нарушению психической деятельности человека. Но влияние ВZ не ограничивается блокадой холинергических структур. ВZ существенно изменяет оборот ацетилхолина в структурах головного мозга: угнетает активность холинэстеразы, тормозит синтез ацетилхолина, повышает его расход и изменяет проницаемость гранул с медиатором, вызывая усиление его высвобождения. При этом запасы ацетилхолина в ЦНС истощаются. По всем указанным параметрам ВZ превосходит другие известные холинолитики. Снижение уровня ацетилхолина имеет функциональное значение. Существует предположение о прямой связи между степенью снижения содержания ацетилхолина в мозге с психотомиметическим действием ВZ. Клиника поражения Клиника поражения ВZ напоминает отравления атропином и другими холинолитиками. Симптоматика включает вегетативные, соматические и психические расстройства, к числу которых относятся тахикардия, сухость кожи и слизистых, расширение зрачков, атаксия, потеря ориентации и спутанность сознания. При действии ВZ в малых дозах превалирует вегетативная симптоматика. Одновременно наблюдаются заторможенность, замедление мышления, ухудшение интеллектуальной работоспособности. Вдыхание аэрозоля ВZ в достаточно высоких концентрациях приводит к развитию интоксикации, которая характеризуется следующей динамикой: 1-4 час - тахикардия, головокружение, нарушение походки и речи, атаксия, рвота, сухость во рту, затуманенное зрение, спутанность сознания и оцепенение, переходящее в ступор; 4-12 час - неспособность адекватно реагировать на внешние раздражители или передвигаться, потеря связи с окружающей средой, нарушение памяти, затруднения в концентрации внимания, полная потеря логической связи мыслей, зрительные, слуховые и осязательные галлюцинации, колебания настроения от эйфории до дисфории; возможно агрессивное поведение; 12-96 час - усиление активности, беспорядочное, непредвиденное поведение, постепенное возвращение к нормальному состоянию. Характерным и тяжелым проявлением интоксикации, с военно- медицинской точки зрения, является психомоторное возбуждение. При этом пораженные мечутся, не реагируют на препятствия, проявляют агрессивность и сопротивляются при попытках ограничения их активности. Установлено, что при действии малых доз возникает оглушенность, при больших дозах оглушенность сменяется делириозным, а затем сопорозным и коматозным состоянием. Наблюдается амнезия. 167 При выраженных расстройствах дыхания и сердечной деятельности, высокой температуре окружающего воздуха возможны смертельные исходы. Профилактика поражений Мероприятия, относящиеся к мерам по предупреждению поступления ВZ в организм или направленные на максимальное ослабление его воздействия на организм, связаны с путями поступления вещества в организм. Поскольку самым вероятным путем поступления в организм является ингаляционный, основным средством профилактики является использование фильтрующего противогаза (ОФП) или шлем-маски ОФП и респираторного патрона. Вторым профилактическим мероприятием, направленным на удаление попавшего на открытые слизистые и кожу ВZ, является частичная санитарная обработка, проводимая водой из фляги, а при возможности и с мылом, проводимая в два этапа - в очаге применения ВZ и после выхода из очага. Антидотная терапия. Лечение пораженных ВZ Антидотную терапию поражений ВZ проводят исходя из механизма действия этого вещества. Поскольку основным фактором в развитии поражений является блокирование м-холинореактивных структур, лечение должно быть направлено на усиление воздействие ацетилхолина на холинорецепторы с тем, чтобы на меньшее количество сохранивших активность рецепторов воздействовало большее количество медиатора. Табельным функциональным антидотом ВZ является аминостигмин, выпускаемый в виде 0,1% раствора в ампулах по 1 мл. Аминостигмин применяется независимо от степени поражения и времени, прошедшего после возникновения первых клинических симптомов. 2 мл 0,1% раствора аминостигмина вводят внутримышечно и наблюдают за снижением патологических симптомов в течение 30-40 минут. В том случае, если симптомы поражения не снялись, вводят еще 1 мл и далее, при необходимости, по 1 мл, но не более 10 мл в сутки. Таким образом, препарат вводят трое суток. Далее, до 7-9 дня лечения проводят поддерживающую терапию введением 1-2 мл аминостигмина в сутки. Возможно совместное применение аминостигмина и пирацетама (10% раствор в ампулах по 10 мл). При этом сроки лечения пораженных сокращаются вдвое. Мидриаз купируют закапыванием в глаза 0,01% раствора армина. Для купирования тахикардии используют 0,25% раствор анаприлина, который вводят по 1-2 мл. Прозерин и галантамин можно расценивать как препараты выбора и нетабельные антидоты BZ. Фенциклидин (сернил) Впервые синтезирован в 50-гг ХХ века как средство для наркоза. В настоящее время не используется. Белое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, эффективная доза – 0,02 – 1 мг/кг. 168 Вещество всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро распространяется в органы, хорошо снабжаемые кровью. Высоко липофилен, хорошо проникает в ЦНС. Затем происходит перераспределение токсиканта и накопление его в тканях с низкой интенсивностью гемоперфузии. Метаболизируется в печени. При приеме вещества в количестве 5 мг развивается состояние, напоминающее опьянение, появляются галлюцинации, нарушается чувство времени. С увеличением принятой дозы нарастают нарушения высшей нервной деятельности, вплоть до смерти. При легком отравлении появляется апатия, эмоциональной безразличие, утрата инициативы. Пораженный испытывает сонливость, чувство нереальности окружающего, ощущения глубокого изменения собственной личности. При более высоких дозах – кататонические расстройства, расстройства мышления. В основе токсического действия сернила лежит способность блокировать проведение нервных импульсов в глутаматергических системах ЦНС. При действии больших доз отмечаются нарушения со стороны других нейромедиаторных систем (холинергической и др.). Мероприятия медицинской защиты. Использование средств индивидуальной защиты, проведение санитарно-химической экспертизы, проведение санитарной обработки, своевременной выявление пораженных, оказание медицинской помощи (нейролептики), эвакуация. Вещества, вызывающие органические поражения нервной системы Таллий Таллий принадлежит к группе алюминия. Это кристаллический, бело- голубой металл. В своих соединениях встречается в одно- и трехвалентной форме. На воздухе окисляется, покрываясь пленкой коричневато-черного оксида. Таллий высокоактивный элемент, растворимый в кислотах. Известно, по крайней мере, 18 природных соединений таллия. Наиболее распространенное соединение — сульфат таллия. Таллий — сильный токсикант, поражающий центральную и перифе- рическую нервную систему, желудочно-кишечный тракт, почки, кожу и ее придатки. Он опасен при остром, подостром и хроническом воздействии. Таллий добывают из металлсодержаших руд, а также в качестве по- бочного продукта при получении кадмия, свинца, цинка. В развитых странах основные области потребления таллия — это производство электроники, фотоэлектрических элементов, ламп, сцин- тилляционных счетчиков. Таллий также применяют для изготовления 169 оптических линз, красителей, как катализатор в химическом синтезе, в производстве искусственных ювелирных изделий. В 1920 г. в Германии соли таллия начали применять в качестве пестицидов (инсектицидов и средств для борьбы с грызунами). Действующий агент содержал 2% сульфата таллия. Стойкость вещества в окружающей среде и кумуляция в организме млекопитающих сделали его идеальным родентицидом. Именно в качестве пестицида таллий стал причиной отравлений человека. В 1965 г. использование таллия в качестве пестицида в США было запрещено, однако в других странах мира он продолжает использоваться с этой целью. Острые отравления таллием, как правило, являются следствием случайного или преднамеренного приема больших лоз солей металла per os. Возможны также ингаляционные поражения металлической пылью или парами металла, а также отравления при попадании его на кожу. Всасывание вещества осуществляется всеми возможными путями: через кожу, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей — быстро (в течение 1 ч) и практически полностью. Соединения таллия в руках неопытного человека представляют большую опасность как для него самого, так и для окружающих. После проникновения в кровь элемент быстро распространяется в ор- ганизме. Наибольшее количество концентрируется в почках. Высокое со- держание определяется также в слюнных железах, сердечной мышце, печени. Концентрация в жировой ткани и мозге относительно невелика. Основные пути выделения — через почки и желудочно-кишечный тракт. Слюнными железами таллия выделяется в 15 раз больше, чем почками. Однако выделившееся со слюной вещество опять поступает в кишечник, где вновь всасывается. Период полувыведения из организма человека — около 30 сут. 170 При однократном приеме даже высоких доз токсиканта клиническая картина отравлении развивается после продолжительного скрытого периода (до 12—14 ч и более). При пероральной интоксикации первыми симптомами являются тошнота, рвота, общая слабость, бессонница, усиленное слюноотделение. Затем, в течение последующих 2-14 дней появляются боли в животе, запоры, ощущение тяжести в желудке. Другие клинические проявления интоксикации таллием развиваются также медленно, в течение нескольких недель. Одним из ранних признаков отравления таллием является симптом в виде черного веретенообразного утолщения длиной 1 мм в прикорневой части растущего волоса. Поражения кожи проявляются эритемой, ангидрозом, симптомами себореи, потерей волосяного покрова, шелушением кожных покровов, нарушением нормального роста ногтей. Неврологические симптомы характеризуются невритами, преимуще- ственно нижних конечностей. Появляются характерные сенсорные нарушения в виде парестезии, онемения конечностей, болезненности по ходу нервных стволов. Чем тяжелее интоксикация, тем быстрее формируются и в большей степени выражены проявления. Через 1—3 нед. развиваются атаксия, тремор конечностей, болезненность по ходу нервов усиливается. Мышечные рефлексы сохраняются обычно достаточно долго. В процесс вовлекаются краниальные нервы (нистагм, скотома, офтальмоплегия). Поражение блуждающего нерва сопровождается тахикардией, умеренной гипертензией, парезом кишечника. Психические расстройства проявляются депрессией и психозом. Выздоровление происходит медленно и растягивается на месяцы. При тяжелых смертельных интоксикациях после скрытого периода появляются рвота, кровавый понос, беспокойство, чувство тревоги, делирий, галлюцинации, судороги, кома. Смерть развивается в течение нескольких суток в результате угнетения сердечной деятельности, шока, нарушения функций почек. При вскрытии обнаруживаются: воспаление слизистой оболочки кишечника, жировая дегенерация печени и почек, отек и кровоизлияния в миокарде и мозге. Механизм токсического действия. В основе токсического действия таллия лежит его способность по- вреждать клеточные структуры, в которых он накапливается {цитотоксичность). Механизм повреждающего действия изучен недостаточно. Как и другие металлы, вещество может вступать во взаимодействие с многочисленными эндогенными лигандами, нарушая свойства биомолекул. Некоторое значение имеет образование химических связей с низкомолекулярными веществами, например цистеином. За счет этого взаимодействия таллий накапливается в клетках кожи, ее придатках и вызывает их поражение. Однако можно предположить, что основными молекулами-мишенями являются структурные белки, каталитические центры ферментов, транспортные системы биомембран. Действие таллия на белки может приводить к перераспределению зарядов внутри макромолекул и в результате изменению их третичной структуры и 171 биологической активности. Таллий взаимодействуете митохондриями, эндоплазматическим ретикулумом, лизосомами, вызывая их повреждение. Первой взаимодействует с металлом внешняя поверхность клеточной мембраны, поэтому прежде всего именно здесь образуются прочные связи металла с лигандамн. Нарушаются механизмы трансмембранного движения ионов и других биологически активных веществ. Токсическое действие таллия на нервные клетки и миоциты, как по- лагают, во многом обусловлено его конкуренцией с ионом калия. Токсикант накапливается преимущественно внутриклеточно, замещает калий в биосредах. Показано, что таллий является конкурентом калия за трансмембранный перенос ионов (блокатор «Na-K-АТФ-азного насоса»). Как известно, калий участвует в формировании потенциала покоя возбудимых мембран и ответственен за восстановление потенциала биомембраны после ее деполяризации, лежащей в основе формирования потенциала действия. Замещение калия таллием в возбудимых клетках приводит к тому, что процесс реполяризации клеточных мембран после формирования потенциала действия (и приведение системы в «исходное» состояние) замедляется. Клетки становятся более чувствительными к возбуждающему сигналу. Средства медицинской защиты При пероральном отравлении рекомендуют промыть желудок \% раствором йодистого натрия или 3% раствором натрия тиосульфата. В настоящее время специальные средства медицинской защиты от- сутствуют. Они могут быть разработаны на основе препаратов, ускоряющих выведение таллия из организма. В опытах на животных известной активностью обладали комплексообразователи дитиокарб: 30 мг/кг в сутки, через рот и дитизон: 20 мг/кг в сутки, через рот. Однако, по данным некоторых авторов, вве- дение этих препаратов при тяжелой острой интоксикации приводит к пе- рераспределению таллия в организме с усилением комы. По-видимому. дитиокарб образует с токсикантом липофильный комплекс, облегчающий поступление металла в ЦНС. Хотя калий и таллий — конкуренты за механизм активного транспорта через клеточные мембраны и калий в высоких дозах вытесняет таллий из связи с внутриклеточными рецепторами, назначение только препаратов калия в ряде случаев приводит к усилению симптомов интоксикации в результате нежелательного перераспределения металла внутри организма. Поэтому в некоторых исследованиях рекомендуют применение хлористого калия в сочетании с активированным углем. Оба препарата — per os (терапия продолжается в течение нескольких недель, а иногда и месяцев). Имеются указания на эффективность использования при острой ин- токсикации таллием ферроцианоферрат калия. Препарат назначают per os в дозе 250 мг/кг в сутки в 50 мл 15% маннитола в два приема (до 10 г два раза в день). Ферроцианоферрат калия не всасывается в желудочно-кишечном тракте. Ион калия, образующийся при диссоциации вещества в кишечнике, всасывается во 172 внутренние среды организма и вытесняет таллий, который, выделяясь в просвет кишечника, связывается с ионом ферроцианоферрата и выводится из организма. Есть сообщения об эффективности бензодиазепинов при судорогах и возбуждении, вызванных таллием. Однако эти препараты, хотя и облегчают оказание помощи пораженным, не сказываются на общем течении токсического процесса.. Тетраэтилсвинец (ТЭС) С 1923 г. ТЭС применяют в качестве антидетонатора. В чистом виде ве- щество не используется, а идет на приготовление этиловой жидкости, которую добавляют к различным сортам бензина с целью улучшения их эксплуатационных свойств. ТЭС обладает высокой токсичностью и поэтому до начала Второй мировой войны рассматривался как возможное ОВ. По программе англо-американских военно-химических исследований токсикология свинец-органических соединений была изучена систематически. В настоящее время военное применение ТЭС отрицают. Однако вещество следует рассматривать как чрезвычайно опасный промышленный агент, могущий при авариях и катастрофах стать причиной формирования зон химического заражения и очагов поражения людей. При тяжелых вариантах течения у отравленных обнаруживаются при- знаки органического поражения центральной нервной системы: атаксия, тремор, амимия, оглушенность или эйфория, нарушение памяти, тактильные иллюзии (ощущение инородного тела во рту). При легких отравлениях процесс более не прогрессирует, но период выздоровления продолжается 2—4 нед. Период разгара характеризуется клинической картиной острых нервно- психических нарушений. Формируется делириозный симптомокомплекс: устрашающие зрительные (реже тактильные, обонятельные, слуховые) галлюцинации, бред преследования, физического воздействия, психомоторное возбуждение, нарушение ориентации в окружающей обстановке. Температура тела резко повышается (до 40° С). Усиливаются признаки органического поражения мозга: отмечается атаксия, дизартрия, нарушение координации движений, птоз, парез лицевого нерва, патологические рефлексы, появляются приступы беспорядочных сокращений различных групп мыши или мышц всего тела. При крайне тяжелых отравлениях ТЭС психомоторное возбуждение может смениться депрессией, адинамией, гипотонией (пульс становится учащенным, нитевидным). Нарушается дыхание, развивается цианоз, иногда формируется отек легких (признак острой сердечной недостаточности). На этом фоне пострадавшие нередко погибают. Со стороны других внутренних органов особых изменений обычно не наблюдается (кроме незначительного увеличения печени). Если не наступил летальный исход, болезнь переходит в период вы- здоровления, который продолжается в течение двух и более месяцев. У больных нарушена память, отмечаются утомляемость, вялость, заторможенность (признаки кататонии), кошмарные сновидения, галлюцинации. Хотя возможны 173 и благоприятные исходы, часто случаи отравления заканчиваются стойкими нарушениями психики. Механизм токсического действия ТЭС обладает прямым цитотоксическим действием на нервные клетки, вызывая их повреждение вплоть до некробиоза и некроза. В большей степени повреждаются структуры мозга, в которых вещество преимущественно накапливается. Гибель нервных клеток лежит в основе органического синдрома поражения мозга. Механизм цитотоксичности ТЭС до конца не выяснен. Полагают, что в основе процесса лежит нарушение пластического обмена в клетках, обусловленное ковалентным связыванием свинца с биомолекулами, в состав которых входят амино-, карбокси-, имидазол-, фосфатные и SH-группы. Результатом такого взаимодействия является денатурация молекул, нарушение их свойств и функций. Свинец, высвободившийся в нервных клетках, в результате метаболических превращений, из связи с алкильными радикалами, конкурирует здесь с двухвалентными металлами, такими как Са 2+ и Zn^ + . В итоге угнетается активность большого числа ион-зависимых энзимов (аденилатциклазы, Na-K-АТФазы и т. д.), нарушается синтез белка в клетках, повреждаются процессы, проходящие в митохондриях (угнетение окисления жирных кислот, декарбоксилирования пировиноградной кислоты, снижаются запасы макроэргов) и т. д. Существенно страдает обмен дофамина в ЦНС, свидетельством чего является увеличение потребления тирозина тканями мозга; усиливается выброс дофамина окончаниями дофаминергических нейронов в стриатуме, гипоталамусе, лобных отделах коры мозга; нарушается обратный захват нейромедиатора соответствующими нейронами клеток. Одновременно повышается тонус холинергических структур: уровень ацетилхолина в ткани мозга возрастает, активность холинэстеразы снижается. Повреждение дофаминергических и холинергических систем мозга обусловлено тесным структурно-функциональным взаимодействием этих двух нейромедиаторных систем ЦНС. Для целей медицинской защиты необходимо использовать средства, препятствующие всасыванию вещества во внутренние среды организма, и симптоматические средства, облегчающие течение токсического процесса. Специфические противоядия ТЭС не разработаны. Для частичной санитарной обработки открытых участков кожи, зара- женной ТЭС, в зависимости от условий можно использовать: ИПП, бензин и керосин с последующим обмыванием кожи теплой водой с мылом, 10-15% раствор дихлорамина или монохлорамина в 70° спирте. Для промывания глаз рекомендуют 0,25—0,5% водный раствор монохлорамина. С целью предотвращения всасывания яда в желудочно-кишечном тракте вызывают рвоту, назначают активированный уголь, проводят зондовое промывание желудка. Медикаментозные средства. Хотя в моче отравленных в течение длительного времени в малых количествах определяется свинец, назначение 174 комплексообразователей (унитиол, пентацин и т. д.) неэффективно. Тем более неэффективно назначение этих средств на догоспитальном этапе, поскольку действующим фактором, инициирующим развитие токсического процесса, являются органические соединения свинца (тетраэтилсвинец, триэтилсвинец), не связывающиеся комплексонами. При появлении признаков психомоторного возбуждения (на догоспитальном этапе) назначают седативные средства: барбитураты, бензодиазепины, нейролептики, 25% раствор сернокислой магнезии (по 3-5 мл внутривенно). Облегчая течение интоксикации, эти средства, тем не менее, не устраняют проявлений токсического процесса, обусловленных органическим повреждением нервной ткани. Применение наркотических анальгетиков противопоказано! Вопросы для самоконтроля: 1.Классификация нейротоксических веществ и краткая характериска. 2.Фосфорорганические соединения.:механизм дейтсвия., патогенез, пути антидотной терапии, схемы применения основных антидотов 3. Краткая характеристика производных карбаминовой кислоты. 4. Механизм действия и патогенез отравлений конвульсантов, действующих на ГАМК- реактивные системы (ингибиторы синтеза ГАМК и ГАМК-литики). 5.Токсикологическая характеристика токсинов (сакси-, тетродотоксины). 6. Токсичные вещества психодислептического действия (галлюциногены и делириогены): механизм дейтсвия, патогенез, клиника отравлений и основы дифференциального диагноза. 7. Токсичные вещества, вызывающие органические повреждения нервной системы: этиология отравлений, клиника отравления, принципы лечения. |