Учебное пособие рекомендовано Управлением учебных заведений Министерства здравоохранения РФ в качестве учебного пособия для студентов фармацевтических институтов и фармацевтических факультетов медицинских вузов

• Название: Учебное пособие рекомендовано Управлением учебных заведений Министерства здравоохранения РФ в качестве учебного пособия для студентов фармацевтических институтов и фармацевтических факультетов медицинских вузов
• Анкор: 10837_a95538baa4aa5ff4181b1b861245743a.doc
• Дата: 26.04.2017
• Размер: 2.86 Mb.
• Имя файла: 10837_a95538baa4aa5ff4181b1b861245743a.doc
• Тип: Учебное пособие; #5757
• страница: 10 из 31

Натрия гидрокарбоната по 0,25
Магния оксид практически нерастворим в воде, свободной от угле­кислоты, и в спирте. Растворим в разведенных хлороводородной, сер-

ной, уксусной кислотах.

Натрия гидрокарбонат растворим в воде, нерастворим в спирте и эфире.

Навеску порошка взбалтывают с водой и фильтруют. Натрия гид­рокарбонат количественно определяют в фильтрате ацидиметрически.

Магния оксид переносят с фильтра в колбу,.растворяют в 0,1 н. растворе кислоты хлороводородной, добавляют аммиачный буферный раствор и определяют лекарственное вещество комплексонометриче-ски.



Разделение смесей веществ, близких по растворимости, но отличающихся по кислотно-основным свойствам

Для разделения смесей лекарственных в^еств, растворимых в од­них и тех же растворителях, но имеющих различные кислотно-основ­ные свойства, используют химические реакции, в результате которых один из компонентов превращается в производное, обладающее иными

Чич^еС\_к,ркими свойствами и иной растворимостью. С этой целью чаще ^воДЯ^ут реакции нейтрализации или гидролиза.

Йзв^естно, что органические кислоты и основания при взаимодей-^ии с \ растворами щелочей или кислот переходят в соответствующие '^^и' ^ВС\ следствие чего меняется их растворимость в органических рас-Аритед^_лях g связи с этим для разделения лекарственных смесей, со-^^ЖаШ\л^{их ве[}Ц^ества I ^и HI, I и V, III и V групп (см. стр. 10), используют тр^ак\-цию ₀р_{Ганическим} растворителем из кислого или щелочного ^створ^_а

^^ак\$скак для анализа лекарственных веществ I и III групп часто ис-

^ilb3^'^K\<0T методы кислотно-основного титрования, иногда удобно соче-

\вделение смесей этих веществ с одновременным титрованием Чого Л

" из компонентов. Таким образом из смеси веществ, растворен-k _кис Органическом растворителе, экстрагируют титрованным раство-\;Лоты или щелочи вещества основного или кислотного характера ^_а/тствии соответствующего индикатора. % для а#^{симального} разделения компонентов можно достигнуть, доба-_точ.а подавления гидролиза солей избыток титранта после достиже-^крет*к^и эквивалентности. Для уменьшения ошибок при определении ⁴ твор тного лекарственного вещества, остающегося в органическом раст Ъителе, необходимо тщательно разделять несмешивающиеся фа-xpaji-ворителей и органический слой тщательно промывать водой до Ан тьной реакции, выпк» :ализ смеси кислоты ацетилсалициловой и кофеина иллюстриру-\есказанное.

ПР

Ш'ОПИСЬ 37 Кислоты ацетилсалициловой 0,025 Кофеина 0,05

Дл

°Р°Ф\ лразделения ингредиентов используют извлечение кофеина ^ь ормом из щелочного раствора, в котором остается натриевая нтов \слоты ацетилсалициловой. Предварительное разделение компо-7 лени данной прописи необходимо, так как йодометрическому опре-л Д^К) кофеина мешает кислота ацетилсалициловая. ^/Щаюу $определения кислоты ацетилсалициловой навеску смеси по-I,^пли в делительную воронку, прибавляют воду, хлороформ, 2-3 щ*^п-раствора фенолфталеина и быстро титруют, хорошо взбалтывая, I Ьаствором натрия гидроксида. Быстрое титрование необходимо, ^лт\ предотвратить гидролиз сложно-эфирной группы, а хорошее Чгвание - для полного перевода кислоты ацетилсалициловой в V фазу в виде натриевой соли. После достижения точки эквива-

лентности добавляют несколько избыточных капель титрованного рас­твора щелочи для предотвращения гидролиза натриевой соли кислоты ацетилсалициловой и хлороформный слой отделяют от водного (хи­мизм реакции кислоты ацетилсалициловой и натрия гидроксида см. пропись 27).

Для определения кофеина хлороформ отгоняют и определяют ле­карственное вещество в сухом остатке йодометрически:
C₈H₁₀N₄O₂ + 2 I₂ + HI = C₈H₁₀N₄O₂ • HI • I₄
Определение кофеина (как азотистого основания) в смеси с лекар­ственным веществом нейтрального характера (фенацетином) можно рассмотреть на примере прописи 35 (сравните обе методики). Компо­ненты смеси обладают примерно одинаковой растворимостью в воде и органических растворителях. При этом кофеин является слабым осно­ванием, а фенацетин обладает нейтральным характером. Для разделе­ния компонентов фенацетин подвергают кислотному гидролизу, в ре­зультате которого образуется и-фенететидин. Последний, обладая ос­новными свойствами, образует соль, растворимую в воде и нераствори­мую в органических растворителях.

Для определения кофеина навеску смеси кипятят с раствором ки­слоты хлороводородной и кофеин извлекают хлороформом. После от­гонки растворителя кофеин определяют йодометрически (химизм - см. пропись 37) или ацидиметрически в неводной среде:
C₈H_l0N₄O₂ + НС10₄ = C₈H,,N₄0₂ • С10₄
Подкисленный водный раствор, оставшийся после извлечения ко­феина содержит гидрохлорид л-фенетидина, который может быть опре­делен нитритометрически (химизм - см. пропись 16 на примере новокаи­на).
Разделение лекарственных веществ в мягких лекарственных формах
Для идентификации и количественного определения ингредиентов мягких лекарственных форм в экспресс-анализе используют методы, позволяющие проводить исследование в присутствии основы. В ряде случаев определяемое вещество приходится извлекать подходящим растворителем, чтобы освободиться от основы, мешающей анализу.
1 лл

Основа в зависимости от природы может оказывать активное действие на скорость и полноту высвобождения лекарственного вещества.

Животные жиры (ланолин), растительные масла (масло какао, под­солнечное, персиковое и другие косточковые масла), углеводороды (ва­зелин, вазелиновое масло) относятся к числу гидрофобных основ. Они не растворяются в воде и этаноле, но хорошо растворяются в неполяр­ных растворителях (хлороформ, эфир, гексан, бензол).

Для достижения полноты отделения лекарственного вещества важ­но правильно подобрать растворитель, учитывая при этом свойства не только анализируемого вещества, но и основы. Резорцин, калия йодид, кислота борная, димедрол и другие водорастворимые вещества можно извлекать водой, тогда как анестезин, оксиды цинка, магния и другие лучше извлекать кислотой хлороводородной разведенной в виде соот­ветствующих гидрохлоридов. Так поступают при извлечении анестези­на и цинка оксида из мягкой лекарственной формы (пропись 38).

Методика. Анестезин. 0,5 г мази помещают в коническую колбу, добавляют 5 мл кислоты хлороводородной разведенной, 10 мл воды и нагревают на кипящей водяной бане в течение 5-7 минут, охлаждают и фильтруют через вату в коническую колбу. К фильтрату добавляют 0,5 г калия бромида, 2 капли раствора тропеолина 00, 1 каплю раствора метиленового синего и титруют 0,1 М раствором натрия нитрита при температуре 18 - 20° С, прибавляя его по 0,3 мл в начале титрования, а в конце титрования (за 0,2 мл до точки эквивалентности) - по одной капле до перехода красно-фиолетового окрашивания в голубое (химизм см. пропись 16 на примере новокаина).

т-г

Параллельно проводят контрольный опыт на индикаторы. 1 мл 0,1 М раствора натрия нитрита соответствует 0,01652 г C9H11NO2 (анестезина).

■ 100,0

X

анестезин (г)


0.0 К.0
(^NaN0₂ ^NaN0₂

0,5
)■ k

NaN0₂ NaNO, /анестезин

см. формулу (12)

Цинка окись, 0,5 г мази помещают в коническую колбу, прибав­ляют 5 мл кислоты хлороводородной разведенной, 10 мл воды, кипятят на водяной бане в течение 10 минут, охлаждают и фильтруют через ва­ту в коническую колбу. Фильтрат нейтрализуют раствором аммиака (индикатор метиловый красный), прибавляют 5 - 7 мл аммиачного бу­ферного раствора, 0,05 г индикаторной смеси кислотного хром-черного специального и титруют 0,05 М раствором трилона Б до появления си­него окрашивания.

1 мл 0,05 М раствора трилона Б соответствует 0,004069 г ZnO.
^Vtpb' ^ктр.Б- T_Tp._B/Zn0- 100,0

Л —

^Zn0(r) 0,5

см. формулу (4)

При подборе какой-либо кислоты в качестве растворителя следует помнить о свойствах анализируемых веществ. Например, хлористово­дородные соли висмута мало растворимы. Поэтому для извлечения ксе­роформа, висмута нитрата основного, дерматола необходимо исполь­зовать кислоту азотную.

Количественный анализ суппозиториев, содержащих новокаин и ксероформ иллюстрирует пропись 39.

ПРОПИСЬ 39

Экстракта белладонны 0,015 Новокаина Ксероформа по 0,12 Масла какао 1,0
Новокаин. К 0,3 г навески суппозиториев прибавляют по 0,2 мл хлороформа и кислоты хлороводородной разведенной, 10 мл воды и перемешивают в течение 3-5 минут до растворения основы и ново­каина. Затем прибавляют 0,2 г калия бромида, 2 капли раствора тропео­лина 00, 1 каплю раствора метиленового синего и титруют 0,1 М рас­твором натрия нитрита при 18 - 20° С, прибавляя его по 0,3 мл в мину­ту в начале титрования, а в конце титрования (за 0,2 мл, до точки экви­валентности) - по одной капле в минуту до перехода красно-фиолетового окрашивания в голубое (химизм - см. пропись 16).

Параллельно проводят контрольный опыт н% индикаторы.

1 мл 0,1 М раствора натрия нитрита соответствует 0,02728 г C13H20N2O2 • НС1 (новокаина).

(^VNaN0₂^VNaN0₂^' ^k NaN0₂ "^NaNO? / новокаин¹'²⁵⁵

_ 0 0 K_0

новокаин Ao

г/1 суппозиторий ' см. формулу (12)

Ксероформ. 0,3 г навески суппозиториев помещают в коническую колбу, добавляют 2 мл азотной кислоты разведенной, 5 мл пергидроля и кипятят в течение 5-7 минут. Смесь охлаждают, прибавляют 10 мл воды, 2 мл хлороформа, 3-4 капли раствора ксиленолового оранжево­го и титруют 0,05 М раствором трилона Б до перехода красного окра­шивания водного слоя в желтое.


^VTp.₅- ^ктр.Б- ^Тт_Р.Б/_Вго₃-1.255
1 мл 0,05 М раствора трилона Б соответствует 0,01165 г ЕЙгОз, ко­эффициент пересчета на ксероформ 1,91.


X =

^Bi2°³ о.з

г / 1 суппозиторий см. формулу (4)


Растворимость фурациллина повышается в присутствии натрия хлорида, поэтому для извлечения лекарственного вещества из мягкой лекарственной формы используют 0,9% раствор натрия хлорида.

Для анализа левомицетина вещество обрабатывают раствором ки­слоты хлороводородной с добавлением цинковой пыли. В результате нитрогруппа в молекуле лекарственного вещества восстанавливается до первичной ароматической аминогруппы и растворимость образовавше­гося соединения значительно повышается в присутствии кислоты.
ПРОПИСЬ 40 Мазь левомицетиновая 0,5%
Методика. К 1,5 г мази прибавляют 5 мл кислоты хлороводород­ной разведенной и нагревают на водяной бане до расплавления основы. После охлаждения водное солянокислое извлечение отделяют от осно­вы и фильтруют. Экстракцию кислотой повторяют еще два раза по 5 мл, фильтруя через тот же фильтр.

К фильтрату добавляют 2 мл кислоты хлороводородной концен­трированной, 0,25 г цинковой пыли и нагревают на водяной бане 15

минут. После охлаждения жидкость фильтруют. Колбу и фильтр про­мывают 40 мл воды, присоединяя ее к основному фильтрату и далее проводят нитритометрическое определение аминопроизводного лево-мицетина.

0#

о II

HN—с—сна₂

СН—HC-CHj-OH

сн

Zh

на

о

II

HN—с—сна.

СН—НС—CHj—он

он

Титрант 0,02 М раствор натрия нитрита; химизм - см. пропись 16 на примере новокаина).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,02 М раствора натрия нитрита соответствует 0,006462 г C11H12CI2N2O5 (левомицетина).

X

левомицетинх%)

(4jaN0₂ ^NaNO^' ^kNaN0₂ ^NaNQ,/левомицет. ' ^0%

¹'⁵ см. формулу (11)

При анализе мазей, содержащих оксиды металлов, карбонаты, ане­стезин и др. вещества, растворимость которых повышается в присутст­вии кислот, последние нужно добавлять в необходимом количестве и нагревать на водяной бане не только до расплавления основы, но не­сколько дольше, чтобы исследуемое вещество провзаимодействовало с кислотой.

Более длительно нагревают мягкую лекарственную форму и при извлечении веществ, мало растворимых в воде (кислота борная, кисло­та салициловая, левомицетин и др.).

В полученном извлечении исследуют вещества с помощью соот­ветствующих реакций подлинности и методов количественного опре­деления.

В мягких лекарственных формах определение чаще проводят в присутствии основы. Исследуемые вещества растворяют при нагрева-104

нии на водяной бане в соответствующих растворителях (вода, кислоты и др.). После охлаждения прибавляют эфир или хлороформ для раство­рения основы и титруют.

Основы часто не бывают нейтральными. Поэтому при кислотно-основном титровании желательно ставить контрольный опыт или учи­тывать поправку, установленную на данную партию основы.

Титрование окислительно-восстановительными методами в при­сутствии основы не рекомендуется, так как последняя также может вступать во взаимодействие с титрантом.

6. СПОСОБЫ ПРЕОДОЛЕНИЯ НЕСОВМЕСТИМЫХ СОЧЕТАНИЙ ЛЕКАРСТВ

Известно большое количество проверенных в эксперименте и хо­рошо зарекомендовавших себя на практике многокомпонентных лекар­ственных средств, выпускаемых промышленностью и изготовляемых экстемпорально. Это объясняется стремлением врача воздействовать одновременно и на причину, и на следствие заболевания и сводится к применению лекарственных веществ с различным фармакологическим эффектом, использованию их взаимодействия (синергизма). Однако в последние годы все большее внимание обращается на отрицательные стороны комбинированного применения лекарственных веществ. Ост­рота этой проблемы в особенности возрастает с увеличением номенкла­туры применяемых лекарств. Особенно это касается экстемпоральной рецептуры, отличающейся большим разнообразием и во многом зави­сящей от квалификации врача.

В фармацевтической практике иногда встречаются прописи с не­обоснованным сочетанием лекарственных веществ без учета их фи­зико-химических свойств, фармакологического действия и возможного взаимодействия между входящими в состав прописи ингредиентами, причем взаимодействие не учитывается как во время приготовления, так и во время хранения и даже применения лекарств.

Такое необоснованное комбинирование лекарственных веществ приводит к образованию несовместимых смесей, в которых вследствие непредусмотренного врачом взаимодействия между ингредиентами и происходят изменения их физических свойств или фармакологического действия на организм. Разнообразие факторов может привести к ослаб­лению или утрате терапевтического воздействия лекарств.
Классификация несовместимостей
Все виды несовместимостей лекарственных веществ можно разде­лить на две группы.

1. 
   группа - взаимодействия, проявляющиеся до приема лекарств (несовместимости in vitro);
   
2. 
   группа - взаимодействия, происходящие после приема лекарств, т.е. протекающие в организме (несовместимости in vivo).
   

К первой группе относятся физико-химич%ские и химические взаимодействия лекарственных веществ, ко второй - фармакологиче­ские.

Физико-химические несовместимости связаны с несмешиваемо­стью ингредиентов, нерастворимостью или превышением предела рас­творимости, высаливанием отдельных ингредиентов, коагуляцией кол­лоидных растворов, отсыреванием порошков, образованием эвтектиче­ских смесей, процессами адсорбции и комплексообразования. Среди наиболее частых видов взаимодействия можно отметить следующие: лекарственное вещество - лекарственное вещество, лекарственное ве­щество - вспомогательное вещество, вспомогательное вещество -вспомогательное вещество, лекарственное вещество - упаковка, вспо­могательное вещество - упаковка.

Физико-химические несоместимости, в свою очередь, подразде­ляются на явные и скрытые. При скрытых несовместимостях образо­вание новых веществ образовавшихся в результате взаимодействия компонентов смеси, не сопровождаются видимыми изменениями.

Особое внимание уделяется несовместимостям, связанным с взаи­модействием лекарственных веществ со вспомогательными веществами (биофармацевтические несовместимости). Например, установлено, что незначительное количество кальция фосфата образует при таблетиро-вании с тетрациклинами практически невсасывающиеся комплексы, или витамин D, адсорбируясь на тальке, постепенно разрушается и т.д.

В прописи 41 для мало растворимого в воде левомицетина взято недостаточно растворителя.
ПРОПИСЬ 41 Раствора цинка сульфата 0,25% - 10,0 мл Левомицетина Кислоты борной по 0,2

Глазные капли с осадком изготовлению и отпуску не подлежат. Следует рекомендовать врачу выписать отдельно раствор левомицетина и раствор цинка сульфата с кислотой борной.

Порошки, приготовленные по прописи 42 не изменяют своих свойств на протяжении пяти дней при хранении в помещении с относи­тельной влажностью воздуха 40 - 45%, при большей влажности порош­ки отсыревают и темнеют.
ПРОПИСЬ 42 Кислоты аскорбиновой 0,1 Рутина 0,075 Сахара 0,15

Затруднение можно устранить, если с согласия врача заменить ко­феин-бензоат натрия на эквивалентное количество кофеина и стабили­зировать лекарственную смесь 0,1 н. раствором кислоты хлороводород­ной (0,2 мл).

Следует учесть, что некоторые алкалоиды и синтетические органи­ческие основания н*е осаждаются в щелочной среде вследствие значи­тельной растворимости в воде, например, кодеин, эфедрин. Легко рас­творимо в воде и основание пилокарпина, но в щелочной среде образу­ется изопилокарпин, терапевтически менее активный. Хинин и кодеин не осаждаются аммиаком, а морфин растворим в избытке щелочей.

Лекарственные вещества, являющиеся солями органических ки­слот образуют осадки своих кислотных форм в присутствии более сильных кислот. Поэтому натрия салицилат и натрия бензоат несо­вместимы в растворах с сильными кислотами, так как при этом выпа­дает осадок салициловой и бензойной кислоты (соответственно).

Также несовместимы с кислотами и натриевые соли барбитуратов. Так, в водных растворах, содержащих барбитал-натрий, образуется осадок барбитала за счет вытеснения его более сильными кислотами.

Барбитал-натрий несовместим также с солями алкалоидов и других азотсодержащих органических оснований, так как за счет щелочной среды, создаваемой этим лекарственным веществом, происходит осаж­дение нерастворимых органических оснований.

В присутствии солей щелочноземельных металлов (например, маг­ния сульфата) происходит осаждение мало растворимых гидроксидов (например, магния гидроксида). Поэтому при изготовлении инъекцион­ного раствора, содержащего барбитал-натрий и магния сульфат, необ­ходимо готовить и вводить отдельно два инъекционных раствора.

Эуфиллин, как соль органической кислоты, также несовместим с веществами кислотного характера вследствие образования осадка не­растворимого в воде теофиллина; с солями алкалоидов и других ор­ганических оснований - осаждения оснований за счет щелочной среды, создаваемой содержащимся в молекуле лекарственного вещества ос­татка этилендиамина.

Лекарственные вещества, являющиеся растворимыми солями щелочноземельных и тяжелых металлов (магния сульфат, цинка сульфат, меди сульфат и др.), дают осадки при взаимодействии с кар­бонатами, фосфатами, сульфидами и др.).