Прок. Удк 616039. 76 Медведев, А. С
 Скачать 2.96 Mb.
|
|
Инфекционный процесс – совокупность физиологических (адаптационных) и патофизиологических реакций организма, ко- торые развиваются в результате взаимодействия с возбудителем и обычно сопровождаются нарушениями гомеостаза и физио- логических функций. Наиболее часто используется следующая классификация инфекций: Очаговые инфекции – локализованы в местном очаге и не распространяются за его пределы. Генерализованные инфекции – возбудитель диссеминирует по лимфатическим путям и через кровоток (бактериемия, септи- цемия, сепсис); обычно развиваются при нарушении баланса меж- ду макро- и микроорганизмами. Аутоинфекции – разновидность эндогенных инфекций, воз- никающих в результате их распространения из одного очага в дру- гой. Условно-патогенные микроорганизмы обнаруживают как в окружающей среде, так и в составе нормальной микрофлоры; 266 для здоровых индивидуумов безвредны, но могут вызывать эндо- генные инфекции у пациентов с иммунодефицитами, а также у здоровых лиц после проникновения в органы и ткани, где их существование обычно исключено (например, в результате трав- мы или хирургического вмешательства). Зоонозы – заболевания, вызванные микроорганизмами, па- тогенными только для животных, но все же способными стать причиной заболевания человека, контактировавшего с заражен- ными животным или продуктами их жизнедеятельности. Подоб- ные заболевания обозначают как антропозоонозы. Сапронозы – инфекции, развивающиеся после попадания сво- бодноживущих бактерий или грибов в организм человека с объек- тов окружающей среды (например, при имплантации в рану). Поражения, вызванные одним видом микроорганизмов, извест- ны как моноинфекции, вызванные группой патогенов – как сме- шанные инфекции, или миксты; последние протекают значитель- но тяжелее. 5.2. Механизмы взаимодействия и защиты организма от биофакторов В ходе эволюции живые организмы приобрели способность формировать саногенетические защитные программы, индиви- дуально адаптированные к виду патогенного агента, а при необ- ходимости – активировать архивированные программы, интен- сивно их реализуя. Эта система располагает сенсорными функ- циями, памятью о предыдущих воздействиях и обучаемостью. В силу последнего свойства повторные ответы на тот же самый патоген отличаются от первичных ответов мощностью и скоро- стью реализации. Речь идет об иммунной системе. Основу как наследственного, так и приобретенного иммуни- тета составляют молекулярные, клеточные, тканевые и систем- ные реакции организма на чужеродные вещества-антигены. Их можно условно сгруппировать в несколько эшелонов защиты. Первый эшелон, наиболее эволюционно древний, представляет собой барьер из наружных покровов – кожи и слизистых. Чтобы спровоцировать болезнь, возбудитель должен выполнить по мень- 267 шей мере два условия – закрепиться в тканях и размножиться в зоне фиксации. Совокупность этих явлений называется коло- низацией. От того, насколько быстро она произошла, зависит даль- нейшее развитие инфекции. Почти все инфекции начинаются с эпителия слизистых оболочек. Неповрежденная кожа служит непроницаемым барьером для большинства микробов, а секре- тируемые ею продукты (молочная кислота, жирные кислоты) действуют бактерицидно, обеспечивая способность самоочище- ния (показатель, который некоторые ученые не без основания предлагают считать одним из критериев здоровья). Поэтому путь через кожу многим микробам обеспечивают кровососущие на- секомые (блохи, клещи, комары и др.). Устойчивость эпителия к заселению микробами определяется тремя главными фактора- ми. Во-первых, отсутствием участков, на которых может закре- питься возбудитель. Его фиксация, именуемая адгезией, во мно- гом достигается благодаря взаимодействию рецепторов микро- организмов с клетками «хозяина». Если этого не происходит, то микроб быстро удаляется, не успев размножиться и нанести вред. Такая невосприимчивость является истинно конституциональ- ной, так как отражает врожденные особенности клеточных струк- тур покровных каней. Однако такое бывает нечасто, и среди много- образия молекулярных конфигураций клеточных мембран почти всегда найдется подходящее место для колонизации микроорга- низмов. Например, возбудители дизентерии должны пройти че- рез весь пищеварительный тракт, и лишь в толстом кишечнике находятся подходящие условия для фиксации и размножения инфекционного агента. Таким образом, каждая инфекция имеет специфические входные ворота. Вирусы полиомиелита прони- кают через пищеварительный тракт, а возбудители гриппа внед- ряются в эпителиальные клетки верхних дыхательных путей. Некоторые патогенные микробы не покидают места привычной локализации, вызывая отравление сильно действующими яда- ми – токсинами. Классический пример – дифтерия. Ее развитие целиком определяет токсин, который выделяется дифтерийной палочкой, колонизирующей эпителий носоглотки, при этом сам микроб остается неподвижным. 268 Если микроб оседает в неподходящей среде, его патогенность может быть сведена к нулю. Например, находящиеся в кишечни- ке возбудители столбняка и газовой гангрены безвредны, так как не выделяют токсинов. Пневмококки населяют носоглотку боль- шинства здоровых людей, но лишь при попадании в легкие они становятся возбудителями пневмонии. Второй механизм колонизационной резистентности – барьер, создаваемый микробами-сапрофитами. В этом случае имеет место конкуренция за центры колонизации «хозяина». Постоян- но живущие микробы создают вокруг себя обстановку «нетерпи- мости», выделяя бактерицидные вещества, поражающие другие, вновь оседающие микроорганизмы. Ингибиторы колонизации действуют неодинаково: конкурируют за клеточные рецепторы, меняют их структуру, блокируют адгезивные факторы бактерий. Антиколонизационные механизмы, действующие на разных участ- ках слизистой оболочки, также неодинаковы, но они всегда ра- ботают вместе и в конечном итоге определяют своеобразие мик- рофлоры. Даже в ротовой полости различные участки слизистой колонизированы по-разному. Самостоятельные антиколониза- ционные факторы содержат желчь, пищеварительные соки тон- кого кишечника. Кроме того, они постоянно тонизируют иммун- ные механизмы «хозяина». Ослабление противоинфекционной защиты – одно из проявлений дисбактериозов (нарушения каче- ственного и количественного состава нормальной микрофлоры). Третий механизм заключается в выработке секретов специа- лизированных железистых органов (слюнных, слезных и др.) и множества секуреторных клеток в слизистых оболочках. Так, например, на 1 см 2 слизистой носа открывается около 150 желез, которые постоянно выделяют секрет на поверхность эпителия. Типичными секретами слизистых оболочек являются лизоцим и система пероксидазы, растворяющие бактерии путем разрушения их клеточной стенки. К ним добавляются антитела (иммуноглобу- лины А), вырабатываемые лимфоидными элементами слизистых оболочек и стабилизируемые компонентами слизистого секрета. Барьером служит и мерцательный эпителий, выстилающий значительную часть дыхательного и мочеполового трактов. Ко- 269 лебанием своих ресничек он выталкивает микробы, препятствуя их продвижению и закреплению. Кстати, и сама слизь выпол- няет механические функции, отмывая поверхность эпителия от чуже родных объектов. Этим отчасти объясняется стерильность легких, которые, несмотря на огромный воздухообмен, не содер- жат микро бов. Совокупность перечисленных механизмов обра- зует систему защиты, которая называется секреторно-слизистым иммунитетом. Механизмам колонизационной резистентности противостоят разнообразие и изменчивость микробов. Среди них есть выжи- вающие в самых неподходящих условиях. Даже слизистая же- лудка, которая выделяет соляную кислоту и активные протеазы, содержит небольшое количество бактерий. Для преодоления ба- рьера кожи и слизистых оболочек микроорганизмы обладают приспособлениями, которые способны не только противостоять защитным механизмам организма, но и активно на них воздейст- вовать. Иногда результатом их действия становится местное по- вреждение покровного эпителия. Если защитные механизмы орга- низма преобладают – процесс прерывается. В случае появления повреждения запускается направленная на локализацию пато- генного агента универсальная саногенетическая программа – воспаление. Диалектика воспалительной реакции в известном смысле «жестока» – пожертвовать частью, чтобы сохранить це- лое. Не дифференцируя ткани по их жизненной значимости, вос- палительный процесс развивается везде, где нарушен гомеостаз. Так возникают абсцессы легкого, печени, мозга. Однако по обще- биологическим меркам – это оборонительная реакция, нацелен- ная на ликвидацию патогенного агента. Современная медицина располагает средствами, способными подавить или ослабить вос- палительный процесс. Но следует помнить, что ликвидировать воспаление, не уничтожив его причины, значит увеличить его опасность. Чтобы попасть в кровь, патогенное начало должно преодо- леть барьер из лимфатических узлов, располагающихся по ходу лимфатических сосудов. Здесь много макрофагов, которые, за- нимая стратегически выгодную позицию в маргинальных и дру- 270 гих синусах, извлекают из лимфы чужеродные частицы. В самой тканевой жидкости находится комплемент, антитела и другие компоненты плазменного транссудата, которые обладают пря- мой антимикробной активностью или усиливают реакции мак- рофагов, выступая в роли опсонинов. В случае проникновения в циркуляторное кровяное русло микроорганизм сталкивается со вторым эшелоном защиты. Преж- де всего, сама кровь – неблагоприятная среда для размножения бактерий. Антимикробные свойства крови и ее жидкой части, сыворотки, гораздо выше, чем у секретов слизистых оболочек. Здесь кроме лизоцима, лактоферрина и бета-лизинов действует система комплемента. Она функционирует и в тканях, где оседа- ют уцелевшие микробы. Немалое защитное значение имеют кле- точные элементы, выстилающие кровеносные капилляры. К ним следует отнести клетки эндотелия и особый класс фиксирован- ных макрофагов, встроенных в стенку кровеносных капилляров и выступающих навстречу току крови, откуда они буквально «вы- лавливают» все лишнее, включая попавшие туда микробы. Та- ких макрофагов больше всего в печени, где они к тому же отли- чаются наибольшей активностью. Это клетки Купфера печеноч- ных синусоидов, которые относятся к макрофагам-резидентам. Они захватывают и уничтожают проплывающие мимо них чу- жеродные частицы. Как макрофаги-резиденты, так и эндотелий капилляров не просто задерживают микроб, но и синтезируют цитокины – вещества, подключающие к защитной реакции цир- кулирующие в крови лейкоциты. Помимо клеток Купфера во вто- рой эшелон защиты входят клетки селезенки, кожи, легких, кост- ного мозга и ЦНС. Третий эшелон защиты – мобильные, или блуждающие, фа- гоциты, которые, «патрулируя» межклеточное пространство, вы- искивают чужеродные агенты. К мобильному пулу относятся полиморфноядерные лейкоциты и моноциты крови, которые, по- падая в ткань, превращаются в макрофаги. Защитные функции фагоцитов зависят от их активности. Стимулированные фагоци- ты не только быстрее «расправляются» с микробами, но и энер- гичнее «подключают» к реализации иммунных функций лимфо- 271 циты. Макрофаги презентуют (представляют) антиген, с одной стороны, и вырабатывают цитокины, вовлекающие лимфоциты в общий иммунный ответ, – с другой. Наконец, четвертый эшелон иммунитета связан с лимфоци- тами, которые в отличие от предыдущих этапов обеспечивают не базальный уровень защиты, а «фокусируют» иммунные реак- ции, направляя их против определенного вида антигена. Специ- фичность повышает эффективность иммунитета во много раз. Фокусировка иммунитета связана, с одной стороны, с проли- ферацией антиген-реактивных Т-лимфоцитов, вырабатывающих лимфокины, а с другой – с антителами, которые производят В-лимфоциты. В отличие от фагоцитирующих клеток внима- ние лимфоцитов привлекают не целые микробы и части клеток, а их молекулярные фрагменты – антигены. Хотя все живое по- строено из принципиально одинаковых биохимических белков, число антигенных вариантов, которые образуются при их сочета- нии, необозримо. Достаточно сказать, что нет двух людей с одина- ковым набором антигенов, за исключением однояйцевых близне- цов. То же самое характерно для любого вида животных, растений и микробов. Антитела вступают в связь с антигеном. В результа- те образуются так называемые иммунные комплексы, которые реагируют с фагоцитами, имеющими специальные рецепторы к входящим в состав комплекса иммуноглобулинам. Иммунные комплексы ассоциируются с рецепторами фагоцита и поглощают- ся. В ходе этого процесса фагоцит активируется. Саногенетические реакции иммунитета могут приобретать патологическое содержание, например, под влиянием необычай- но сильного воздействия. Если антиген введен в организм в отно- сительно большом количестве или иммунореактивность слиш- ком высока, то иммунный ответ может оказаться избыточным и привести к повреждениям собственных тканей. Кроме того, в силу определенных причин иммунные реакции могут быть из- вращены и направлены на собственные нормальные ткани – в результате возникает их повреждение. Особенности иммунной защиты от различных видов инфек- ционных агентов. 272 Прионы – наиболее простые из всех экзогенных патогенов. Иммунная система абсолютно индифферентна к прионам и не за- щищает от них организм, с чем и связано длительное бессимп- томное течение прионовых заболеваний. Вирусы – следующий класс патогенов, вызывающих эффек- тивный иммунный ответ в разнообразных формах. В местах их внедрения в слизистые и кожу они атакуются иммуноглобули- ном А и интерферонами, в фазе вирусемии они инициируют ци- токиновую реакцию и подвергаются действию циркулирующих иммуноглобулинов. Пребывающие в крови антитела довольно эффективны при некоторых вирусных инфекциях (гепатитах, ко- ри, краснухе), но лишь в том случае, если действуют в ранней фазе агрессии вируса, т. е. до того, как становятся фактически внутриклеточными антигенами. Фагоциты захватывают комплек- сы вирус–антитело с фрагментами комплемента. Но инфициро- ванность фагоцита может привести к появлению персистирую- щей фракции вируса. Для проникновения в клетки вирусы исполь- зуют клеточные рецепторы гормонов и других биорегуляторов (например, вирус бешенства использует ацетилхолиновый рецеп- тор). Вирусные антитела могут убрать с поверхности поражен- ной клетки вирусные антигены, сделав зараженные клетки ме- нее доступными для иммунного надзора лимфоцитов. Особенно эффективно «обманывает» иммунную систему вирус иммуноде- фицита человека. Сама природа антивирусного иммунитета спо- собствует тому, что уничтожаются не вирионы, а собственные клетки, содержащие вирусные или вирусиндуцированные анти- гены. Кроме того, вирусы могут быть поликлональными актива- торами лимфоцитов, что также способствует неточной и, неред- ко, избыточной работе иммунной системы, провоцируя синдром системного действия цитокинов и аутоиммунные поражения. Бактериальные инфекции вызывают также хорошо выражен- ный иммунный ответ организма. В начальную стадию заболева- ния, еще до развития первичной иммунной реакции, действуют многие преиммунные факторы защиты, основанные не на имунно- логическом распознавании компонентов бактерий, а на неспецифи- ческих барьерных механизмах. Рецепторы макрофагов и эндотелия, 273 а также формилметиониновых пептидов и факторов комплимен- та, чувствительные к липополисахаридам бактерий, инициируют активацию «сторожевой» полисистемы крови (комплемента и ки- ниновой), фагоцитоза и выработку цитокинов острой фазы, ко- торые индуцируют системную саногенетическую реакцию – ли- хорадку. Белки острой фазы (С-реактивный протеин, лактофер- рин и др.) оказывают бактерицидное действие и ограничивают доступность ростовых факторов для бактерий. Следующая линия обороны – срочные Т-независимые иммун- ные реакции запуска синтеза иммуноглобулинов М. Они не очень интенсивны, но способствуют раннему ограничению распрост- ранения инфекции и фагоцитозу патогенов. В дальнейшем разви- вается специфический иммунный ответ. Циркулирующие имму- ноглобулины могут обеспечивать следующие формы антибакте- риальной защиты: нейтрализацию бактериальных токсинов, например столб- нячного; инактивацию факторов вирулентности и распространенно- сти бактерий, например гиалуронидаз; блокаду бактериальных рецепторов ростовых факторов, на- пример железосвязывающих белков; опсонизирующий эффект для фагоцитоза бактерий; литический эффект через систему комплемента; блокаду бактериальных органов движения; предотвращение прикрепления бактерий к клеткам организ- ма путем конкурентного замещения соответствующих адгезив- ных молекул. Параллельно гуморальному ответу развиваются цитотоксиче- ские реакции, причем в случае персистирования бактерий – пре- имущественно внутри фагоцитов. Кроме того, проявляют цито- токсичность Т-лимфоциты, клетки слизистых. Отмечается цито- токсическое и бактериостатическое действие активированных цитокинами непрофессиональных фагоцитов, например заражен- ных фибробластов, на находящиеся в них бактерии. Избыточный ответ на бактериальную агрессию может привес- ти к развитию эндотоксинового (септического или инфекционно- 274 токсического) шока. Кроме того, при развитии бактериемии про- исходит массированное освобождение цитокинов и реагирующие на них в местах первичного внедрения эндотелиоциты и макро- фаги подвергаются гиперактивации, что индуцирует тромбоз, повышение свертываемости крови, а в дальнейшем – развитие некроза. Внешне это проявляется геморрагиями и некротиче- ской сыпью. На грибки иммунный ответ менее очевиден, чем на бакте- риальное начало. Известно, что иммунитет против поверхност- ных микозов обеспечивается в основном клеточными механизма- ми, в частности уничтожением лимфоцитами зараженных клеток и антителоопосредованной макрофагальной цитотоксичностью. При глубоких микозах большее значение имеет гранулоцитар- ный фагоцитоз и активация дефензинов (семейство катионных белков, активных в щелочной среде и оказывающих цитотокси- ческий эффект). Иммунная реактивность на клетки простейших базируется в основном на клеточных механизмах. Клеточные эффекторы по- ражают внутритканевых паразитов (например, при лейшманиозе). Антителоопосредованная клеточная цитотоксичность и опсонин- зависимый фагоцитоз с участием IgM и IgG лидируют в обеспе- чении защиты от экстрацеллюлярных форм паразитов, напри- мер амеб. Для всех этих форм ответа принципиально участие Т-клеток. Считается, что внутриклеточные формы протозойной инфекции требуют значительного участия в иммунном ответе Т-хелперов. Иммунитет против любых простейших усиливается цитокинами и сильно активирующим антипротозойные реакции интерфероном. Однако в ходе эволюции паразиты выработали антигенную мимикрию и многочисленные механизмы ускользания от действия эффекторов иммунной системы. К тому же иммуни- тет против одной стадии развития паразита не всегда распрост- раняется на последующие стадии. Роль фагоцитоза при антипро- тозойном иммунитете неоднозначна. С одной стороны, макро- фагальный иммунозависимый фагоцитоз может быть важным фактором санации, поэтому при всех протозоонозах имеется тен- денция к моноцитозу. С другой стороны, многие простейшие вы- живают в фагоцитах, ингибируя литические стадии фагоцитоза или избегая их. Это ведет к персистированию инфекции и фор- мированию гранулем. Ряд простейших оперирует блокаторами эффекторных меха- низмов иммунитета: антагонистами комплемента (трипаносомы), антиоксидантами и блокаторами ферментов дыхательной вспыш- ки фагоцита, антипротеазами. Дизентерийные амебы предохра- няются от иммунной атаки, запираясь внутри цист. Малярийный плазмодий высылает навстречу циркулирующим иммуноглобу- линам свой растворимый инактивирующий антиген. При маля- рии это приводит к выраженной вторичной альтерации тканей. Паразиты изменяют структуру своих антигенов или организуют структурный «конверт» из адсорбированных на себе антигенов «хозяина», избегая, таким образом, иммунного надзора. Многие паразиты способны активировать неспецифическую и антиген- специфическую супрессию иммунной системы «хозяина». Паразитические черви вызывают иммунную реакцию, отли- чающуюся преобладанием участия Т-хелперов, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 с обязательной активацией IgЕ-зависимых механизмов и участием в цитотоксических антипаразитарных эффектах эозинофилов и ба- зофилов. Анафилаксия не является единственным способом гу- моральной противогельминтной защиты, но играет в ней важную роль. Эозинофильные цитотоксические белки при относительно низкой бактерицидной активности обладают способностью по- вреждать и убивать паразитов, в частности гельминтов и их ли- чинок. Однако они неспецифичны и могут вызывать гибель собст- венных клеток. Кроме того, особая роль в защите от гельминтов принадлежит тучным клеткам, которые способствуют секреции слизи и отслойке эпителия слизистых барьеров, улавливающих паразитов. Механизмы антигенной мимикрии и ухода от иммун- ного надзора, описанные выше (антигенная вариация, приобре- тение антигенов «хозяина», иммуносупрессия), в полной мере используются и гельминтами. Поэтому гельминтозы предрас- полагают не только к анафилаксии, но и к иммунодефицитам, иммунокомплексным и аутоиммунным поражениям. |