Прок. Удк 616039. 76 Медведев, А. С
 Скачать 2.96 Mb.
|
|
дыхательных путях происходят два процесса: задержка и выделение поступивших частиц. Крупные частицы оседают в верхних дыхательных путях, а мелкие частицы могут заглаты- ваться с бронхиальной мокротой. Часть частиц инкапсулируется, захватывается макрофагами и разносится через кровь и лимфу. Газы способны сорбироваться в аэрозоли, давая, в зависимости от их свойств в комплексе, то больший, то меньший комбиниро- ванный эффект в сравнении с их изолированным действием. На- пример, хлорид водорода, адсорбируясь на твердых частицах, которые по своим размерам могут достичь бронхиол, десорби- руется в глубоких дыхательных путях и вызывает ожог слизис- тых оболочек с последующим отеком легких. Пары бензина при совместном действии с аэрозолем оксида алюминия, наоборот, значительно теряют в токсичности, так как их связь с вредными частицами достаточно прочна. Через кожу и слизистые оболочки в организм могут прони- кать преимущественно неэлектролиты; для электролитов кожа, как правило, непроницаема. Существует по крайней мере три пути такого проникновения: через эпидермис, волосяные фолликулы и выводные протоки сальных желез. Основным условием поступ- ления веществ через кожу является их липидорастворимость в сочетании с растворимостью в воде. На первом месте в этом ряду стоят ароматические нитроуглеводороды, хлорированные углеводороды, металлоорганические соединения. Соли многих тя- желых металлов (особенно ртути и талия), соединяясь с жирными кислотами и кожным салом, могут превращаться в жирораство- римые соединения и проникать через барьерный слой эпидермиса. Токсические вещества и их метаболиты переносятся кровью в разных формах. Для многих ксенобиотиков (чужеродных для организма соединений) характерна связь с белками плазмы (пре- имущественно с альбуминами). Обратимая ассоциация с сыво- роточным альбумином в последнее время рассматривается как 247 один из саногенетических механизмов защиты организма от экзо- генных низкомолекулярных соединений. Санация организма от чужеродных веществ включает различные виды детоксикации, которые суммарно предопределяют «тотальный клиренс». Он состоит из трех основных саногенетических механизмов: мета- болического превращения (биотрансформации), почечной экскре- ции и внепочечного очищения. Биотрансформация идет в основном по двум направлениям. Это метаболические реакции разложения (окисление, восстанов- ление, гидролиз), протекающие с затратой необходимой для этого энергии, и реакции синтеза (соединения с белками, аминокисло- тами, глюкуроновой и серной кислотами), не требующие исполь- зования основных энергетических ресурсов клетки. Смысл всех этих процессов – образование нетоксичных гидрофильных сое- динений, которые гораздо легче, чем исходное вещество, могут вовлекаться в другие метаболические превращения и выводить- ся из организма экскреторными органами. Большинство реакций биотрансформации связано с процессами окисления, где глав- ным ферментом является цитохром Р-450, который играет роль конечной оксидазы в окислительном каскаде активации кислоро- да, используемого для окисления метаболизируемых субстратов. Ключевая роль цитохрома Р-450 позволила назвать его «серд- цем» универсальной окисляющей системы. В виде цитохрома Р-450 природа создала фермент, способный успешно защитить живые организмы как от уже синтезированных токсических ве- ществ, так и от тех, которые могут появиться в будущем. Не слу- чайно, по-видимому, содержание данного фермента в организме весьма велико и составляет около 1% печеночных белков и 20% белков эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. 4.2. Патологическое воздействие факторов и механизмы детоксикации организма Основные формы гомеостатических механизмов при хи- мических воздействиях. Формы регуляции при взаимодействии с химическими факторами среды обитания могут быть условно ограничены пятью основными механизмами: а) поведенческой 248 адаптацией; б) функцией барьерных систем; в) выведением хи- мического агента через системы экскреции и его метаболизм; г) избирательной и неспецифической фиксацией и заключением в пассивное депо; д) повышением порога реагирования физио- логических систем и включением резервных путей процессов репарации и регенерации. Поведенческая адаптация – один из наиболее важных меха- низмов приспособления к среде на уровне целостного организ ма. Люди, попадающие в загрязненную атмосферу, стараются выйти из опасной зоны, задержать дыхание, избежать попадания лю- бых веществ на кожу, не пить и не есть загрязненные продукты. Барьерные структуры (кожа, гистогематические барьеры, клеточные мембраны) организма имеются на всех уровнях био- логической организации, так как они формировались в процессе эволюции видов. Чужеродные вещества задерживаются, начи- ная с кожи и слизистых оболочек, стенок кровеносных сосудов и специальных образований (плацента) и кончая мембранами кле- ток. Однако мощность барьерных структур весьма ограничена. Поскольку в процессе эволюции барьерные структуры были «на- строены» на «естественные» химические агенты внешней сре- ды, то современные антропогенные химические вещества могут довольно быстро их преодолевать. Выведение яда из организма через органы выделения (лег- кие, почки, кожу, кишечник) – процесс активный, но его мощ- ность напрямую зависит от сохранности механизмов экскреции органов выделения. В метаболические циклы экзогенные вещества, попадаю- щие во внутреннюю среду, обычно включаются даже в том слу- чае, если относятся к классам соединений, с которыми организм никогда не сталкивался в процессе эволюции. Кроме того, до- вольно велико значение в процессе обезвреживания ядов пассив- ной (депонирование) и активной (связывание клетками ретикуло- эндотелиальной системы, антителами, белками, макрофагами и т. д.) фиксации. Повышение порога реагирования – механизм увеличения резистентности функциональных систем организма носит изби- 249 рательный характер и недостаточно эффективен. Более продук- тивен путь включения резервных путей процессов репарации и регенерации. Вещество становится ядом в том случае, если его количество, попавшее в организм, не может быть обезврежено. Например, при воздействии толуола может накапливаться значительное его ко- личество, но он быстро выводится, что и обеспечивает гомеостаз. Химические вещества как вредные факторы внешней среды, проникая в организм, нарушают химическую чистоту внутрен- ней среды и уже на этой стадии приходят в соприкосновение с первым эшелоном защиты – системами детоксикации. Поддер- жание химического гомеостаза организма осуществляется с по- мощью взаимосвязанных механизмов: системы микросомальных монооксигеназ, реакции конъюгации и системы ферментативных и неферментативных антиоксидантов, обеспечивающих купиро- вание токсического действия активных форм кислорода и пере- кисей липидов. Молекулярные механизмы детоксикации при действии хи- мических веществ можно условно разделить на два типа. Первый тип включает молекулярные механизмы, связанные с функционированием монооксигеназных систем гладкого эндо- плазматического ретикулума и сопряженные с ним реакции конъюгации. Эти механизмы функционируют при действии на организм преимущественно липотропных соединений. Второй тип биотрансформации ядов объединяет молекуляр- ные механизмы, локализованные в цитозоле, митохондриях, пе- роксисомах и лизосомах. Эти механизмы функционируют пре- имущественно при действии на организм водорастворимых со- единений. Последовательность метаболических превращений чуже- родных веществ в организме осуществляется следующим обра- зом. В результате первой фазы биотрансформации ксенобиоти- ков образуются метаболиты, характеризующиеся большой поляр- ностью за счет содержания в них нуклеофильных группировок. Благодаря наличию последних метаболиты ксенобиотиков могут вступать во вторую фазу биотрансформации – реакции конъю- 250 гации, среди которых в организме человека следует выделить глюкуронидизацию, сульфатирование, метилирование, ацетили- рование и т. д. Образующиеся при этом конъюгаты относитель- но легко растворимы в воде и быстро экскретируются из орга- низма через почки и желчные пути, не проявляя физиологиче- ской активности, благодаря чему эту фазу биотрансформации относят к истинной детоксикации. Но, с другой стороны, при биотрансформации происходит генерация активной формы кислорода, что способствует возрас- танию активности перекисного окисления липидов и может при- водить к вторичному нарушению структурно-функциональной целостности клеточных мембран, что в свою очередь определяет развитие основных патологических процессов и неблагоприят- ных последствий интоксикации («порочный круг»). Надежность функционирования этих механизмов определяется активностью детоксикационных процессов в печени и сопряженных с нею ор- ганах и системах организма. Преодоление систем защиты для химического агента становится возможным, когда количество и скорость поступления ксенобиотика превышают его детокси- кационные возможности. В патогенезе токсического повреждения решающее значение имеет непосредственное действие химического вещества на ге- патоцит и мембраны эндоплазматического ретикулума. При струк- турных повреждениях паренхимы печени функциональная актив- ность микросомальных ферментов гепатоцитов снижается, а это может привести как к незавершенному метаболизму поступаю- щих в организм чужеродных веществ, так и к неполному обезвре- живанию эндогенных токсинов. Длительное напряжение защит- ных биотрансформационных механизмов печени у лиц, постоянно контактирующих с химически вредными веществами, с тече- нием времени может создавать благоприятные условия для срыва компенсаторно-приспособительных механизмов. Но, признавая важную роль печени в процессе биотрансформации химических веществ, нельзя недооценивать значение и других органов. Мик- росомальные монооксигеназы обнаружены в коже, легких, тон- ком кишечнике, почках, головном мозге, надпочечниках и др. 251 Следует отметить, что кожа, легкие и кишечник служат первы- ми барьерами для токсических веществ. Незавершенный метаболизм ряда химических соединений может приводить к возникновению иммунопатологических реак- ций (аллергии), так как химические вещества, подвергающиеся метаболическим превращениям в печени, могут проявлять себя как гаптены, вызывая реакцию повышенной иммунологической чувствительности к белковым структурам гепатоцитов. Поэто- му при изучении влияния химических факторов на организм не- обходимо оценивать не только дезинтоксикационные функции, но и характеристики иммунной системы, рассматривая ее как часть общей системы, метаболизирующей химические вещест- ва, попадающие в организм. Таким образом, в процессе защиты организма от чужерод- ных химических соединений возникают сопряженные ответные реакции двух типов: индукция синтеза микросомальных моно- оксигеназ в печени и индукция синтеза специфических анти- тел, связывающих ксенобиотики, поэтому печень и лимфоид- ная система осуществляют реакции дезинтоксикации в тесном единстве. Характер повреждения при химическом (токсическом) воз- действии определяется тем, какие структурные уровни организ- ма оказываются вовлеченными в патологический процесс. В ре- зультате специфического взаимодействия химического агента на молекулярном уровне происходит повреждение ферментов и иммуноглобулинов, на клеточном – нарушение проницаемости мембран, дезорганизация клеточного метаболизма и кальциевая гибель клетки, на органно-системном – повреждение отдельных органов и нарушение жизненно важных системных гомеостати- ческих функций, на организменном – дезорганизация взаимо- действия различных систем организма. Каким бы ни было первичное токсическое повреждение, оно приводит к нарушению жизненно важных функций организма, среди которых на первом месте стоит энергетическое обеспече- ние организма. Повреждение системы транспорта кислорода при- водит к развитию гипоксического состояния. 252 В зависимости от механизма принято различать 4 вида ток- сических гипоксий: респираторную, гемическую, циркуляторную и гистотоксическую. Респираторная гипоксия возникает в результате недостаточ- ности внешнего дыхания по следующим причинам: 1. Угнетающее действие ядов: на дыхательный центр (наркотики, снотворные, анальгетики, алкоголь и его суррогаты). Правда, подавление деятельности ды- хательного центра может наступить и вследствие общей аноксии мозга, вызванной нарушением транспортной функции крови (мет- и карбоксигемоглобинемия) или тяжелыми гемодинамическими нарушениями; на проведение нервных импульсов к дыхательной мускулату- ре (миорелаксанты: тубокурарин, дитилин; ботулинический ток- син, яд кобры, тетродотоксин). В этих случаях развивается пер- вичная гиповентиляция с гипоксемией, гиперкапнией и дыха- тельным ацидозом. 2. Нарушение легочной вентиляции, возникающее рефлек- торно при стимуляции чувствительных нервных окончаний в дыхательных путях (раздражающие и прижигающие аэрозо- ли и газы). В зависимости от локализации раздражающего дей- ствия веществ наблюдаются те или иные нарушения легочной вентиляции: рефлекторная остановка дыхания (сернистый газ, аммиак), кашель и ларингоспазм, рефлекторная одышка и брон- хоспазм, гиперсекреция бронхиального секрета и отек слизис- той. Увеличение сопротивления воздухоносных путей иниции- руется высвобождением под действием ядов эндогенных медиа- торов (антихолинэстеразные вещества) или прямым действием токсических веществ на рецепторы гладкой мускулатуры и же- лез (холиномиметики, гистамин). Раздражающее влияние на альвеолы сопровождается повреждением аэрогематического ба- рьера (повышение проницаемости легочных капилляров, интер- стециальный отек и отек альвеолярной мембраны) или полным выключением из вентиляции части альвеол (отек легких), что приводит к уменьшению дыхательной поверхности, ограничи- вает газообмен в легких. 253 3. Нарушение вентиляционно-перфузионных отношений вследст- вие гипоксической вазоконстрикции в малом круге кровообра- щения. Этот механизм в норме уменьшает приток крови к плохо вентилируемым альвеолам. Токсические вещества, расширяющие артерии малого круга, блокируют этот механизм. Гемическая гипоксия обусловлена снижением кислородной емкости крови вследствие токсической анемии (гемолитические яды) или инактивиции гемоглобина (метгемообразователи, окись углерода). Циркуляторная гипоксия возникает при расстройствах кро- вообращения, связанных с нарушениями деятельности сердца (отравление сердечными гликозидами) и тонуса сосудов (пере- дозировка адрено- и ганглиоблокаторов). Парез сосудов, обуслов- ленный извращением их нейрогуморальной регуляции или пря- мым действием на них яда (бактериальных токсинов), приводит к чрезмерному увеличению емкости сосудистого русла, застою крови на периферии, снижению объема циркулирующей крови, нарушению ее реологических свойств и расстройству микроцир- куляции. Циркуляторная гипоксия сопровождается увеличением артериовенозной разницы по уровню кислорода и метаболиче- ским ацидозом. Тканевая (гистотоксическая) гипоксия возникает при не- способности клетки эффективно использовать кислород в про- цессах биологического окисления. Ингибиторы энергетического обмена (цианиды, сульфиды, барбитураты, соли тяжелых метал- лов) вызывают разобщение процессов окисления и фосфорилиро- вания в дыхательной цепи митохондрий (2,4-динитрофенол, ди- кумарин, пентахлорфенол), нарушают проницаемость мембран митохондрий и инициируют процессы свободнорадикального по- вреждения транспортных структур мембран клетки. Отдельные типы гипоксии в изолированном виде встречают- ся редко. Как правило, токсические вещества нарушают систему транспорта кислорода сразу в нескольких звеньях. Реакцию на острые отравления можно рассматривать как один из вариантов стресса. Непосредственной причиной повышения концентрации кортикостероидов в крови при отравлении являет- 254 ся сочетание двух основных факторов: действие самого токсиче- ского вещества и продуктов его метаболизма на рецепторые структуры гипофиза и коры надпочечников, в результате чего высвобождается адреналин, и влияние быстро развивающихся во внутренних органах вторичных «соматогенных» изменений, протекающих по типу гипоксии. Последнее приводит к накопле- нию недоокисленных и токсических продуктов обмена веществ, служащих гуморальными раздражителями ЦНС. При чрезмерной интенсивности или большой длительности воздействия химиче- ских агентов, вызывающих гипоксию, может наступить истоще- ние компенсаторных механизмов. Нарастающий энергетический дефицит утрачивает сигнальное значение на различные клетки, органы и системы, в том числе и на обеспечивающие компенса- цию гипоксии. В таких условиях легко возникают «порочные кру- ги»: взаимное усиление нарушений и быстрое углубление гипок- сии. Это ведет к прекращению жизненно важных функций, и даже устранение патогенного фактора может оказаться недостаточным для спасения организма. Когда в процессе интоксикации появляются выраженные на- рушения центральной гемодинамики, изменения реологических свойств крови и свертывающей системы, нарушения микроцир- куляции и центральной нейроэндокринной регуляции, то говорят о развитии экзотоксического шока. Изменение реологических свойств в совокупности с нарушением нейрогуморальной регуля- ции сосудистого тонуса создает условия для развития расстройст- ва микроциркуляции. В условиях резкого уменьшения перфузии капилляров тучные клетки под влиянием гипоксии выделяют гистамин, который вызывает последовательное открытие всех ка- пилляров со стазом крови. Это, в свою очередь, вызывает гипер- коагуляцию, агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, отек эндоте- лия. Если воздействие катехоламинов уменьшается, а первопри- чина сниженного давления не устранена, происходит расслабление артериол, что еще больше снижает количество крови в капилля- рах. Вазодилятация способствует скоплению молочной кислоты и снижению рН. В стазированных микрососудах выпадает фи- брин, аэробный клеточный метаболизм становится анаэробным 255 и еще больше усиливается ацидоз. В этих условиях деятельность многих ферментов становится невозможной. Прекращение кле- точного метаболизма ведет к гибели клетки и к некрозу тканей, от распространенности которого зависит выживание данного орга- на или функциональной системы. Другим грозным последствием интоксикации является |