ФАРМАКОЛОГИЯ ГОТОВОЕ. Вопросы к экзамену по Фармакологии
 Скачать 322.96 Kb.
|
|
В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул. Кроме того, существенную роль играет активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты и основания, пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды, хинин, гистамин, тиазиды и др. Некоторые липофильные соединения могут проникать из крови в просвет канальцев (проксимальных и дистальных) путем простой диффузии через их стенки. Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции (обратное всасывание) в почечных канальцах. Лекарственные средства реабсорбируются главным образом путем простой диффузии. Это касается в основном липофильных неполярных соединений, хорошо проникающих через биологические мембраны. Полярные соединения плохо реабсорбируются из почечных канальцев. В связи с этим для выведения слабых кислот и оснований важное значение имеет рН мочи. Так, при щелочной реакции мочи повышается выведение кислых соединений (например, кислоты салициловой, фенобарбитала), а при кислой - повышается выведение оснований (имизина и др.). Обусловлено это тем, что в указанных условиях соединения ионизированы и практически не реабсорбируются из почечных канальцев. Кроме того, в реабсорбции ряда эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, мочевая кислота) принимает участие активный транспорт. Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины, дифенин, колхицин и др.) и особенно продукты их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в последующем вновь выделяться в кишечник и т.д. Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ингаляционного наркоза) выводятся в основном легкими. Отдельные препараты выделяются слюнными железами (йодиды), потовыми железами (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (хинин, никотин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин). Следует также учитывать, что в период лактации молочными железами выделяются многие вещества, которые получает кормящая мать (снотворные, болеутоляющие средства, спирт этиловый, никотин и др.). В связи с этим требуется особая осторожность в назначении матери лекарственных средств, так как с молоком они могут попасть в организм ребенка и оказать на него неблагоприятное влияние. 10.Фармакодинамика лекарственных средств: виды действия, локализация и механизм действия. Действие вещества, возникающее в месте его приложения, называют местным. Например, обволакивающие средства покрывают слизистую оболочку, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение местного анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата. Однако истинно местное действие наблюдается крайне редко, так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное влияние. Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственных средств и их способности проникать через биологические барьеры. При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное влияние. Первое реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При рефлекторном воздействии вещества влияют на экстероили интероцепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует экстероцепторы кожи). Препарат лобелин, вводимый внутривенно, оказывает возбуждающее влияние на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания. 11. «Мишени» для лекарственных средств. Рецепторы. Основные виды рецепторного взаимодействия, роль вторичных мессенджеров в действии лекарственных веществ. Основная задача фармакодинамики - выяснить, где и каким образом действуют лекарственные средства, вызывая те или иные эффекты. Благодаря усовершенствованию методических приемов эти вопросы решаются не только на системном и органном, но и на клеточном, субклеточном, молекулярном и субмолекулярном уровнях. Так, для нейротропных средств устанавливают те структуры нервной системы, синаптические образования которых обладают наиболее высокой чувствительностью к данным соединениям. Для веществ, влияющих на метаболизм, определяется локализация ферментов в разных тканях, клетках и субклеточных образованиях, активность которых изменяется особенно существенно. Во всех случаях речь идет о тех биологических субстратах-«мишенях»,с которыми взаимодействует лекарственное вещество. В качестве «мишеней» для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены. Рецепторами называют активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия веществ, называют специфическими. Выделяют следующие 4 типа рецепторов: I. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов. К этому типу рецепторов, непосредственно сопряженных с ионными каналами, относятся н- холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы,глутаматные рецепторы. II. Рецепторы, сопряженные с эффектором через систему «G-белки- вторичные передатчики» или«G-белки-ионныеканалы». Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов(м-холинорецепторы,адренорецепторы). III. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они непосредственно связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков. По такому принципу устроены рецепторы инсулина, ряда факторов роста. IV. Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК. В отличие от мембранных рецепторов I- III типов, это внутриклеточные рецепторы (растворимые цитозольные или ядерные белки). С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны. Взаимодействие «вещество-рецептор»осуществляется за счет межмолекулярных связей. Один из видов наиболее прочной связи - ковалентная. Она известна для небольшого числа препаратов(α-адреноблокаторфеноксибензамин, некоторые противобластомные вещества). Менее стойкой является распространенная ионная связь, осуществляемая за счет электростатического взаимодействия веществ с рецепторами. Последняя типична для ганглиоблокаторов, курареподобных средств, ацетилхолина. Важную роль играютван-дер-ваальсовы силы, составляющие основу гидрофобных взаимодействий, а также водородные связи. 12. Местное и резорбтивное действие лекарственных средств. Прямое и рефлекторное действие. Местное действие — эффекты лекарственных средств на месте применения (потеря болевой и температурной чувствительности под влиянием местных анестетиков; боль, гиперемия, отек кожи в области нанесения раздражающих препаратов). Резорбтивное действие (лат. resorbeo — поглощаю) — эффекты лекарственных средств после всасывания в кровь и проникновения через гистогематические барьеры (анальгезия при применении наркозных средств, наркотических и ненаркотических анальгетиков; повышение умственной и физической работоспособности у людей, принимающих кофеин). Прямое (первичное) действие — изменение лекарственными средствами функций органов в результате действия на клетки этих органов (сердечные гликозиды усиливают сердечные сокращения, блокируя Na+, К -АТФ-азу мышечных клеток миокарда; мочегонные средства повышают диурез, нарушая реабсорбцию ионов и воды в почечных канальцах). Косвенное (вторичное) действие — изменение лекарственными средствами функций органов и клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми (сердечные гликозиды оказывают мочегонное влияние, так как усиливают сердечные сокращения → улучшают кровоток в почках →повышают фильтрацию и образование мочи). Частным случаем косвенного действия является рефлекторное — изменение функций органов за счет прямой стимуляции чувствительных нервных окончаний. Деполяризация нервных окончаний вызывает импульс, который по рефлекторным дугам при участии нервных центров передается на исполнительные органы. Рефлекторными эффектами в результате возбуждения экстерорецепторов обладают кожные раздражители; интерорецепторов — отхаркивающие, рвотные, желчегонные, слабительные средства; хеморецепторов сосудов — аналептики, проприорецепторов скелетных мышц — миорелаксанты. 13. Обратимое и необратимое действие. Избирательное действие Обратимое действие обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств. Необратимое действие возникает в результате образования ковалентных связей с циторецепторами, характерно для немногих лекарственных средств, как правило, обладающих высокой токсичностью и применяемых местно. Избирательное действие — влияние лекарственных средств на функции только определенных органов и систем. Оно обусловлено в большей степени избирательным связыванием с циторецепторами, в меньшей степени — избирательным накоплением в органах и тканях, хотя известны примеры создания лекарствами высоких концентраций в клетках, на которые они оказывают действие. Магния сульфат, не всасываясь из кишечника, усиливает перистальтику и вызывает желчегонный эффект. При парентеральном введении ионы магния угнетают ЦНС. Ингаляционные наркозные средства создают в головном мозге концентрацию, в 1,5 — 2 раза более высокую, чем в крови. Йод интенсивно поступает только в щитовидную железу. 14. Зависимость фармакотерапевтического эффекта от свойств лекарственных средств и условий их применения. Химическое строение, физико-химические и физические свойства лекарственных средств. Свойства лекарственных средств в значительной степени обусловлены их химическим строением, наличием функционально активных группировок, формой и размером их молекул. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает наиболее тесный его контакт с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Так, известно, что при ионной связи электростатические силы притяжения двух разноименных зарядов обратно пропорциональны квадрату расстояния между ними, а ван-дер-ваальсовы силы обратно пропорциональны 6-7-й степени расстояния. Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т.е. комплементарность. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Так, по влиянию на артериальное давление D(+)-адреналин значительно уступает по активности L(-)-адреналину. Различаются эти соединения пространственным расположением структурных элементов молекулы, что имеет решающее значение для их взаимодействия с адренорецепторами. Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними. Выяснение зависимости между химической структурой веществ и их биологической активностью является одним из наиболее важных направлений в создании новых препаратов. Кроме того, сопоставление оптимальных структур для разных групп соединений с одинаковым типом действия позволяет составить определенное представление об организации тех рецепторов, с которыми взаимодействуют данные лекарственные средства. Многие количественные и качественные характеристики действия веществ зависят также от таких физико-химических и физических свойств, как растворимость в воде, липидах, для порошкообразных соединений - от степени их измельчения, для летучих веществ - от степени летучести и т.д. Важное значение имеет степень ионизации. Например, миорелаксанты, относящиеся по структуре к вторичным и третичным аминам, менее ионизированы и менее активны, чем полностью ионизированные четвертичные аммониевые соединения. 15. Дозы и концентрации лекарственных средств. Действие лекарственных средств в большой степени определяется их дозой. В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, иногда характер. Обычно с повышением дозы (концентрации) уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта. Дозой называют количество вещества на один прием (обычно обозначается как разовая доза). Необходимо быть ориентированным не только в дозе, рассчитанной на однократный прием (pro dosi), но и в суточной дозе (pro die). Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (например, мг/кг, мкг/кг). В отдельных случаях предпочитают дозировать вещества, исходя из величины поверхности тела (на 1 м2). Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект, называют пороговыми, или минимальными действующими. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у преобладающего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект выражен недостаточно, дозу повышают до высшей терапевтической. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы. В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Это особенно важно при применении противомикробных химиотерапевтических средств. Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие. Для веществ, вводимых ингаляционно (например, газообразные и летучие средства для наркоза), основное значение имеет их концентрация во вдыхаемом воздухе (обозначается в объемных процентах). 16. Повторное применение лекарственных средств. При повторном применении лекарственных средств действие их может изменяться в сторону как нарастания, так и уменьшения эффекта. Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при повторных его назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата. Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при которой «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты. Функциональная кумуляция происходит также при применении ингибиторов МАО. Снижение эффективности веществ при их повторном применении - привыкание (толерантность) - наблюдается при использовании разнообразных препаратов (анальгетики, гипотензивные, слабительные средства и др.). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением интенсивности выведения. Возможно, что привыкание к ряду веществ обусловлено снижением чувствительности к ним рецепторных образований или уменьшением их плотности в тканях. В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо повышать или одно вещество заменять другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами (субстратами). Особым видом привыкания является тахифилаксия - привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения вещества. Так, эфедрин при повторном применении с интервалом 10-20 мин вызывает меньший подъем артериального давления, чем при 1-й инъекции. К некоторым веществам (обычно к нейротропным) при их повторном введении развивается лекарственная зависимость . Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина, галлюциногенов) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции, или явления лишения. Профилактика и лечение лекарственной зависимости являются серьезной медицинской и социальной проблемой. 17. Взаимодействие лекарственных средств. Фармакологическое взаимодействие В медицинской практике часто используют несколько лекарственных средств одновременно. При этом они могут взаимодействовать друг с другом, изменяя выраженность и характер основного эффекта, его продолжительность, а также усиливая или ослабляя побочные и токсические влияния. Взаимодействие лекарственных средств можно классифицировать следующим образом. I. Фармакологическое взаимодействие: 1) основанное на изменении фармакокинетики лекарственных средств; 2) основанное на изменении фармакодинамики лекарственных средств; 3) основанное на химическом и физико-химическом взаимодействии лекарственных средств в средах организма. II. Фармацевтическое взаимодействие. |