фармакалогия. Задача поиск новых эффекх и безоп лекср
 Скачать 348.85 Kb.
|
|
Средства, ↓ сод-е в крови преимущественно холестерина (ЛПНП) А. Ингибиторы синтеза холестерина (ингибиторы 3-гидрокси-3- метилглутарил коэнзим А-редуктазы; статины) - ловастатин, мевастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин Б. Ингибиторы всасывания холестерина из киш. - Эзетимиб В. Ср., ↑ выведение из организма желчных к-от и холестерина (секвестранты желчных кислот) - холестирамин, колестипол Статины: Биогенные в-ва - ловастатин и мевастатин. Полусинтетические (симвастатин, правастатин) и синтетические (флувастатин) в-ва. Они ↓ синтез холестерина в печени благодаря ингибированию фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы. Компенсаторно ↑ число ЛПНП-рецепторов в печени, что сопровождается ↓ содержания ЛППП и ЛПНП в плазме крови, т.к. ↑ их эндоцитоз и катаболизм. ↓ абсорбцию пищевого холестер.. Ингибируется синтез в печени ЛПОНП; в небольшой степени ↑ содерж. в плазме ЛПВП. Больший эф-т - при сочетании с холестирамином. Статины непосредственно влияют на сосуды, что приводит к улучшению ф-ции эндотелия, подавлению воспал. проц., ↑ стабильности атеросклерот. бляшки и некот. регрессу ее, к ↓ вероятности тромбообразования. В основе этих изменений.: угнетение миграции и пролиферации миоцитов артерий, угнетение роста моноцитов/макрофагов и ↓ накопления в них холестерина, ↓ продукции макрофагами металлопротеиназ, ↑ образования в эндотелии NO-синтазы, угнетение продукции эндотелина-1, ↓ адгезии и агрегации тромбоцитов и т.д. Ловастатин. Яв-ся пролекарством. Его акт. метаболит образуется в печени. Внутрь 1 р/д перед сном. Поб.: диспепсия расстройства, головная боль, кожная сыпь, миопатия, ↑ уровня печеночной трансаминазы, кот., не сопровождается какими-либо патолог. ми. ↑ уровень мышечной креатинфосфокиназы (у 10-11% пациентов), → мышечные боли, редко - миопатия, повреждение мышечной ткани (если не прекратить прием препарата). Противопок.: беременность, активно текущие заболевания печени, холестаз, миопатия, повышенная чувствительности к нему. Не рекомендуется детям. Другие статины по фармакодинамике аналогичны ловастатину. Фармакокинетические различия. Max конц. в плазме крови флувастатина и правастатина накапливается быстрее, чем ловастатина и симвастатина. Степень захвата статинов печенью при первом пассаже через нее (чем ↑, тем лучше, т.к. в гепатоцитах статины ингибируют биосинтез холестерина: ловастатин>сивастатин>правастатин>флувастатин). Ингибиторы всасывания холестерина: Эзетимиб. Произв. 2-азетидинона. Мех-м действия - ингибирование транспортера холестерина в энтероцитах киш.. Это приводит к ↓ всасывания холестерина ≈ на 50%. Сод-е холестерина в хиломикронах и их осколках, утилизируемых печенью, ↓. ↓ сод-е холестерина за счет ЛПНП и ЛПОНП (на 20-25%). ↑ экспрессия ЛПНП-рецепторов печени, что ↑ клиренс ЛПНП. Сод-е ЛПВП незначительно ↑. - гиполипидемия. Назначают 1р/д. Max действ. через 2 нед.. Побочны: боли в области живота, диарея, головная боль, аллерг. р-ции. Эзетимиб часто комбинируют со статинами. Секвестранты желчных к-т: Холестирамин. Связывает в кишечнике желчные к-ты (за счет четвертичных аммониевых группировок). Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами. Всасывание из жкт холестерина ↓. Уменьшение абсорбции желчных к-т (на 85-90%) и холестерина, компенсаторно ↑ синтез холестерина в печени. Но в плазме крови сод-е холестерина ↓, т. к. его выведение > синтеза. В ответ на ↓ уровня холестерина в плазме и тканях для ↑ его биосинтеза в печени образуются новые ЛПНП-рец.. Они спос-ют более интенсивному удал. соответствующих липопротеинов из плазмы. Сод-е ЛПНП в плазме ↓. Также ↑ катаболизма ЛПНП и холестерина в печени. Конц. ЛПОНП и триглицеридов сначала ↑, а затем, в процессе лечения, приходит к исходному уровню. Сод-е в плазме крови ЛПВП не изменяется или несколько ↑. Прин. внутрь. Поб.: запор, тошнота, рвота. Колестипол (сополимер диэтилпентамина и эпихлоргидрина). Обладает > приятными вкусовыми качествами, чем холестирамин, при ≈ одинаковой эф-тивности. Разные препараты: Полиненасыщенные жирные к-ты (линолевая, линоленовая и арахидоновая). ↑ сод-е холестерина в желчи и экскрементах, интенсивность его катаболизма в печени. В мед. практике прим. линетол и арахиден (содержат смеси этиловых эфиров ненасыщенных жирных кислот). Оба прим. как один из компонентов в комплексной терапии гиперлипопротеинемии II-V типа. Энтерально. Пробукол по хим. строению - бисфенол (напоминает токоферол). Мех-м не ясен. Он ↓ сод-е в плазме крови ЛПНП, стимулирует захват печенью ЛПНП (без участия рецепторов). На уровень триглицеридсодержащих липопротеинов не влияет. Обладает антиоксидантной акт-ю, → угнетает окисление ЛПНП, снижая их атерогенность. Недостаток: ↓ сод-е в крови ЛПВП. Назначают внутрь. Max. эфф. через 1-3 мес. Поб.: часты тошнота, диарея, боли в области живота. Производные фиброевой к-ты (фибраты): Гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат. ↑ активность липопротеинлипазы эндотелия, ↑ число ЛПНП-рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью. ↓ синтез в печени и поступление в кровь ЛПОНП. Ингибируют синтез холестерина в печени . В крови ↓ сод-е ЛПОНП, в меньшей степени - ЛПНП. По эф-тивности сходны. Имеются некот. различия в фармакокинетике. Наи> длительно действуют фенофибрат (20-25 ч) и ципрофибрат (> 48 ч). Max клин. эфф. - медленно (для гемфиброзила через 4 нед). Поб.: тошнота, диарея, сонливость, кожные высыпания, лейкопения, холецистит, образование холестериновых желчных камней, аритмии, ↓ либидо, иногда сосудистые нарушения. 79.Противоатеросклеротические средства. Классификация. Виды липопротеинов и их пути превращения. Лекарственная терапия различных типов гиперлипопротеинемий. Кислота никотиновая, эндотелиотропные средства, антиоксиданты. Фармакологическая характеристика препаратов. IСр., ↓ преимущественно холестерин (ЛПНП) а)статины - ингибиторы синтеза холестерина - флорастатин, правастатин, оторвостатин, мевастатин, розувастатин. б)Ингибиторы всасывания холестерина из киш. - эзитемиб. в)↑ выведение холестерина и желчных к-т (сикрестатины желчных к-т) - холестиранин, холестипол, β-ситостерин. г)Способствующие экскреции и катаболизму холестерина - линетол, арахиден, декстротироксин. д)Разные препараты - пробукол (↓ окисление холестерина и ↑ его захват печенью) II Ср., ↓ в крови преимущественно триглицериды (фибраты) - клофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, ципрофибрат, безофибрат. IIIСр. смешанного действия - никотиновая к-та. 2. Эндотелиотропные ср. (ангиопротекторы) - парнидин. 3. Антиоксиданты - витамины E и C. 4. Разные препараты а)Ср., влияющие на метабол. пр. - милдронат. б)Раст. происхождения - холиспанин. Основные липопротеины плазмы крови: 1) Хиломикроны – самые крупные частицы снаименьш. плотностью. Обр-ся в клетках эпителия тонкой кишки, содержат пищевые триглицериды (80-90%) + холестерин (2-5%) + фосфолипиды (2-5%). Неатерогенны. Обесп. транспорт экзогенн. триглицеридов, кот. распадаются на жирные к-ты (в миокарде окисляются и дают E, участвуют в ресинтезе триглицеридов в жир. ткани) и глицерин. 2)ЛПОНП – эндогенные 3глицериды (50-60%) + холестерин (15%) + фосфолипиды (20%). Обр-ся в печени. Атерогенны. Расщепляются до ЛППП (промежуточной плотности). 3) ЛППП - ≈= холестерин/триглицериды + фосфолипиды (20%). Атерогенны. Липолиз ведёт к образованию ЛПНП. 4) ЛПНП – преобладает холестерин (50-60%). Становятся атерогенны после окисления, захватываются макрофагами ретикуло-эндотелиальной системы, и превращаются в пенистые клетки, в кот. большое кол-во холестерина. Клетка гибнет, холестерин в интиму сосудов → фиброзная бляшка. 5) ЛПВП (альфа-липопротеины) – эфиры холестерина с полиненасыщенными жирными к-тами (30-40%), триглицериды (10-20%), фосфолипиды (30%). Транспорт холестерина из тканей в печень, ↓ захват макрофагами ЛПНП; ↓ липению после приёма пищи; защищают ЛПНП от перикисного окисления. Фармакотерапия разл. типов гиперлипопротеинемий 1.Гиперхилоникронемия (↑ уровень хилоникронов) - диета 2. а)Гипер β-липопротеинемия (ЛПНП) - статины, сикрестранты желчных к-т, эзитилиб, линетоб, орахиден, пробукол. б)Смешанная гиперлипидемия (ЛПНП и ЛПОНП) все препараты IIа группы, + фибраты. 3.Дис β-липопротеинемия (ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП) - см I и II типы. 4.Гипер пре β-липопротеинемия (ЛПОНП) - фибраты 5.Смешанная гипертриглицердемия (ЛПОНП, ХМ) - диета + фибраты. К-та никотиновая : ↓ сод-е в плазме крови ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП и ЛППП. Уровень триглицеридов начинает ↓ раньше (через 1-4 д), чем холестерина (на 5-7-й д). Она угнетает липолиз в жир. ткани (благодаря активации фосфодиэстеразы ↓ сод-е цАМФ, что ↓ активность внутрикл. липазы). При этом сод-е в крови жир. к-т и их поступление к печени ↓. Сод-е ЛПОНП и ЛПНП в плазме ↓. При длительном применении она ↑ уровень ЛПВП. Принимается в дозах ≈в 100 раз выше доз, назначаемых в качестве витамина. Поб.: гиперемия кожи, зуд, рвота, диарея, образование пептических язв желудка, дисфункция печени, гипергликемия, гиперурикемия и др. Для ↓ выраженности побных синтезированы ее малор-римые соли, эфиры, амиды, медленно гидролизующиеся до к-ты, но длительно поддерживающие определенный ее уровень в крови. Наи> эф-тивными из них оказались пиридилкарбинол, холексамин. Антиоксиданты: Токоферола ацетат, к-та аскорбиновая и др. влияют на перекисные мех-мы развития атеросклероза. Мех-м - ингибирование свободнорадикального окисления липидов молекулярным кислородом. 80.Противоподагрические средства. Классификация. Мех-мы действия. Фармакологическая характеристика препаратов. Пок. к применению. Поб. действия. Подагра проявляется повышением содержания в крови м к, отложением ее микрокристаллов в суставах и др тканях, а также образованием камней из м к (уратов) в мочевыводящих путях. При лечении прим. препараты, уменьшающие сод-е м к в крови, а также противовоспалительные средства. Уменьшить сод-е м к - 2мя путями: 1) ↑выведения м к из организма(урикозурические); 2) угнетением образования м к. К урикозурическим средствам относятся антуран, этамид, пробенецид, бензбромарон – их прим. для профилактики приступов подагры. Сульфинпиразон(антуран) произв-е пиразолона. В больших дозах угнетает реабсорбцию м к в проксимальных почечных канальцах, что ↑ ее выведение с мочой. В малых дозах снижает секрецию м к, задерживая ее в организме. ↓агрегацию тромбоцитов. Хорошо всас. из ЖКТ, прод.д-я около 10 ч. Уменьш. выведение почками бензилпенициллина. Поб.: раздражающее д. на слизистую оболочку пищеварительного тракта(прин. с пищей), возможны а\ р, образование камней в мочевыводящих путях, редко-угнетение кроветворения. Пробенецид-произв бензойной к. Мех-м аналогичен антурану. Хорошо всас. при энтер введении. Связывается с белками плазмы, выделяется почками. Поб.: раздражение С О пищеварительного тракта, кожные а\ р, камни в почках. Этамид-произв бензойной к. Мех-м как у антурана. Поб.: диспепсия нарушения, выпадение в моче уратов и образование конкрементов. Бензбромарон-угнетает реабсорбцию м к в проксимальных канальцах, ингибирует синтез пуриновых оснований и уменьш. всасывание м к в кишечнике. Поб.: диарея и зудящая кожная сыпь. К средствам, угнетающим образование м к в организме относится аллопуринол- аналог гипоксантина. Ингибирует ксантиноксидазу, что препятствует образованию из гипоксантина и ксантина м к. С мочой вместо м к выделяются более легкор-римые гипоксантин и ксантин. Нормализация содержания м к в плазме крови отмечается через 7-10 дней, рассасывание ее отложений в тканях-через несколько месяцев. Поб.: а\ р, диспепсия нарушения, обострения подагры, редко-угнетение лейкопоэза и апластическая анемия. При о. приступах подагры, являющихся воспалительной реакцией на микрокристаллы солей м к, откладывающиеся в соединительной ткани, необходимо прим. противовоспалительных средств, устраняющих воспаление и боль(глюкокортикоиды, нпвс). алкалоид безвременника осеннего колхицин – подавляет митотическую активность гранулоцитов и др. подвижных клеток(за счет взаимодействия с микротубулярным белком). Угнетает миграцию гранулоцитов в очаг воспаления, уменьш. продукцию гликопротеина, молочной к и ряда ферментов, способствующую развитию воспалительного процесса. Задерживает отложение в ткани микрокристаллов м к. Все это проявляется в виде противовоспалительного эф-та, который р-ся быстро и приступ подагры купируется в течение нескольких часов. Снижает t, ↑ АД, угнетает центр дыхания, нарушает нервно-мышечную передачу. Прим. для купирования о. приступов подагры. Высокотоксичен, небольшая широта терапевтического действия. Поб.: поражение ЖКТ проявляется тошнотой, рвотой, диареей, болями в области живота; лейкопения, лейкоцитоз; агранулоцитоз, апластическая анемия, алопеция. При лечении эф-тивно комбинирование препаратов с разным мех-мом действия( аллопуринол+антуран; колхицин+пробенецид) 81.Противовоспалительные средства. Классификация. Мех-м действия. Нестероидные противовоспалительные средства. Фармакологические эф-ты. Пок. к применению. Поб. действия. Сравнительная характеристика препаратов. От хим. строения и особенностей МД противовоспалительные ср. подразделяют на: • стероидные противовоспалительные ЛС - глюкокортикоиды; • НПВС; • базисные, медленно действующие противовоспалительные средства. НПВС I. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ-1 +ЦОГ-2 Производные салициловой (орто-оксибензойной) к-ты - к-та ацетилсалициловая Производные антраниловой (орто-аминобензойной) к-ты - к-та мефенамовая, к-та флуфенамовая Производные индолуксусной к-ты - индометацин Производные фенилуксусной к-ты - диклофенак-натрий Производные фенилпропионовой к-ты -ибупрофен Производные нафтилпропионовой к-ты - напроксен Оксикамы - пироксикам, лорноксикам II. Избирательные ингибиторы ЦОГ-2 Целекоксиб Боль-во нпвс - противовоспал., анальгетическое и жаро↓ д.. МД: ингиб. вл. на циклооксигеназу, необходимую для синтеза циклических эндопероксидов. ↓ продукция простаноидов. Это→ к ↓ гиперемии, отека, боли. МД (анальг.): угнетающее вл. на синтез простагландинов, кот. вызывают гиперальгезию - ↑ чувствительность ноцицепторов к хим. и механ. стимулам. Поэтому угнетение синтеза простагландинов предупреждает развитие гиперальгезии. Порог чувствительности ↑. У парацетамола, перифер. компонент отсутствует, а болеутоляющий эффект выражен хор.( нарушается только проведение бол. стимулов в афферентных путях без влияния на психический компонент ). МД (жаро↓): нарушение синтеза простагландинов, что проявляется ↓ их пирогенного действия на центр теплорег., расп. в гипоталамусе. ↓ t тела происходит вследствие ↑ теплоотдачи. Жаро↓ эфф. при условии применения ср. на фоне лихорадки. Салицилаты: Стим. дыхание, ↑ частоты и амплитуды дыхания - респираторн алкалоз. При тер. дозах - нарушение КОС - компенсированным алкалозом. Буферная емкость ткан. жид. ↓. В высоких дозах – некот. прямое сосудорасширяющее д.. Могут ↑ отделение желчи. Угнетается реабсорбция уратов и фосфатов. В больших дозах - ↑ экскреции мочевой к-ты. Воможна гипопротромбинемия. К-та ацетилсалициловая препятствует агрегации тромбоцитов, связано с угнетением биосинтеза тромбоксана. При введении их в больш. дозах - ↓ синтеза и ↑ распада аминокислот, белков и жирных к-т. При СД - ↓ содержания глюкозы в крови. Проникают через тканевые барьеры. Прим.: леч. острых и хрон. ревматических забол., как анальгетики - при невралгии, миалгии, суставных болях. Поб.:диспепсия ми(тошнота и рвота), изъязвления, геморрагии, звон в ушах, ↓ слуха, аллерг. .Привыкание и зависим. не развиваются. Произв. антраниловой к-ты: к-та мефенамовая, к-та флуфенамовая и др.. По всем видам действия превосходят салицилаты. Прим. для подавления процесса воспаления при хрон. ревматических забол.. Поб. диспесия(раздражающим д.м и угнетением синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка), диарея, рвота, иногда - боли в области живота, мб кожные высыпания. Произв. индолуксусной к-тыиндометацин . Основной эффект - противовоспалительный; < анальгетическое, жаропонижающие св-ва. Индометацин Прим. при ревматоидном артрите и др. хрон. ревматических забол., при острой подагре (леч. эф. связан с противовоспалительным д.м, так как экскрецию мочевой кислоты индометацин не ↑). С целью анальгет. и жаро↓ не назначают. Поб.: тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, изъязвление слизистой оболочки, диарея, гб, головокружение. Псих. расстройства - депрессии, галлюцинации. Мб нарушение зрения. Реже - лейкопения, апластическая анемия. Противопок. при псих. забол., эпилепсия, паркинсонизм, яб желудка и 12перстной кишки, беременные и кормящие ♀. |