Значение биохимии в подготовке врача. Биологическая химия

• Название: Значение биохимии в подготовке врача. Биологическая химия
• Анкор: Biokhimia.docx
• Дата: 28.01.2017
• Размер: 8.33 Mb.
• Имя файла: Biokhimia.docx
• Тип: Документы; #851
• страница: 19 из 39

59. . Биосинтез глюкозы (глюконеогенез) из аминокислот, глицерина и молочной кислоты; регуляция глюконеогенеза. Значение у новорожденных. Биотин, роль в образовании оксалоацетата. Взаимосвязь гликолиза в мышцах и глюконеогенеза в печени (цикл Кори).

Некоторые ткани, например мозг, нуждаются в постоянном поступлении глюкозы. Когда поступление углеводов в составе пищи недостаточно, содержание глюкозы в крови некоторое время поддерживается в пределах нормы за счёт расщепления гликогена в печени. Однако запасы гликогена в печени невелики. Они значительно уменьшаются к 6-10 ч голодания и практически полностью исчерпываются после суточного голодания. В этом случае в печени начинается синтез глюкозыde novo -глюконеогенез. Глюконеогенез - процесс синтеза глюкозы из веществ неуглеводной природы. Его основной функцией является поддержание уровня глюкозы в крови в период длительного голодания и интенсивных физических нагрузок. Процесс протекает в основном в печени и менее интенсивно в корковом веществе почек, а также в слизистой оболочке кишечника. Эти ткани могут обеспечивать синтез 80-100 г глюкозы в сутки. На долю мозга при голодании приходится большая часть потребности организма в глюкозе. Это объясняется тем, что клетки мозга не способны, в отличие от других тканей, обеспечивать потребности в энергии за счёт окисления жирных кислот (см. раздел 8).

Кроме мозга, в глюкозе нуждаются ткани и клетки, в которых аэробный путь распада невозможен или ограничен, например эритроциты (они лишены митохондрий), клетки сетчатки, мозгового слоя надпочечников и др.

Первичные субстраты глюконеогенеза - лактат, аминокислоты и глицерол. Включение этих субстратов в глюконеогенез зависит от физиологического состояния организма.

Лактат - продукт анаэробного гликолиза. Он образуется при любых состояниях организма в эритроцитах и работающих мышцах. Таким образом, лактат используется в глюконеогенезе постоянно.

Глицерол высвобождается при гидролизе жиров в жировой ткани в период голодания или при длительной физической нагрузке.

Аминокислоты образуются в результате распада мышечных белков и включаются в глюконеогенез при длительном голодании или продолжительной мышечной работе. 3.Энергетический баланс глюконеогенеза
из пирувата

В ходе этого процесса расходуются 6 моль АТФ на синтез 1 моль глюкозы из 2 моль пирувата. Четыре моль АТФ расходуются на стадии синтеза фосфоенолпирувата из оксалоацетата и ещё 2 моль АТФ на стадиях образования 1,3-бисфосфоглицерата из 3-фосфоглицерата.

Суммарный результат глюконеогенеза из пирувата выражается следующим уравнением:
2 Пируват + 4 АТФ + 2 ГТФ + 2 (NADH + Н⁺)+ 4 Н₂0 → Глюкоза + 4 АДФ + 2 ГДФ + 6 H₃PO₄ + 2 NAD⁺

Б. Синтез глюкозы из лактата

Лактат, образованный в анаэробном гликолизе, не является конечным продуктом метаболизма. Использование лактата связано с его превращением в печени в пируват. Лактат как источник пирувата важен не столько при голодании, сколько при нормальной жизнедеятельности организма. Его превращение в пируват и дальнейшее использование последнего являются способом утилизации лактата.

Лактат, образовавшийся в интенсивно работающих мышцах или в клетках с преобладающим анаэробным способом катаболизма глюкозы, поступает в кровь, а затем в печень. В печени отношение NADH/NAD⁺ ниже, чем в сокращающейся мышце, поэтому лактатдегидрогеназная реакция протекает в обратном направлении, т.е. в сторону образования пирувата из лактата. Далее пируват включается в глюконеогенез, а образовавшаяся глюкоза поступает в кровь и поглощается скелетными мышцами. Эту последовательность событий называют "глюкозо-лактатным циклом", или "циклом Кори" (рис. 7-50). Цикл Кори выполняет 2 важнейшие функции: 1 - обеспечивает утилизацию лактата; 2 - предотвращает накопление лактата и, как следствие этого, опасное снижение рН (лактоацидоз). Часть пирувата, образованного из лактата, окисляется печенью до СО₂ и Н₂О. Энергия окисления может использоваться для синтеза АТФ, необходимого для реакций глюконеогенеза.

Лактоацидоз.Термин "ацидоз" обозначает увеличение кислотности среды организма (снижение рН) до значений, выходящих за пределы нормы. При ацидозе либо увеличивается продукция протонов, либо происходит снижение их экскреции (в некоторых случаях и то и другое). Метаболический ацидоз возникает при увеличении концентрации промежуточных продуктов обмена (кислотного характера) вследствие увеличения их синтеза или уменьшения скорости распада или выведения. При нарушении кислотно-основного состояния организма быстро включаются буферные системы компенсации (через 10-15 мин). Лёгочная компенсация обеспечивает стабилизацию соотношения НСО₃^-/Н₂СО₃, которая в норме соответствует 1:20, а при ацидозе уменьшается. Лёгочная компенсация достигается увеличением объёма вентиляции и, следовательно, ускорением выведения СО₂ из организма. Однако основную роль в компенсации ацидоза играют почечные механизмы с участием аммиачного буфера (см. раздел 9). Одной из причин метаболического ацидоза может быть накопление молочной кислоты. В норме лактат в печени превращается обратно в глюкозу путём глюконеогенеза либо окисляется. Кроме печени, другим потребителем лактата служат почки и сердечная мышца, где лактат может окисляться до СО₂ и Н₂О и использоваться как источник энергии, особенно при физической работе.

Уровень лактата в крови - результат равновесия между процессами его образования и утилизации. Кратковременный компенсированный лактоацидоз встречается довольно часто даже у здоровых людей при интенсивной мышечной работе. У нетренированных людей лактоацидоз при физической работе возникает как следствие относительного недостатка кислорода в мышцах и развивается достаточно быстро. Компенсация осуществляется путём гипервентиляции.

При некомпенсированном лактоацидозе содержание лактата в крови увеличивается до 5 ммоль/л (в норме до 2 ммоль/л). При этом рН крови может составлять 7,25 и менее (в норме 7,36-7,44).

Повышение содержания лактата в крови может быть следствием нарушения метаболизма пирувата.

Так, при гипоксии, возникающей вследствие нарушения снабжения тканей кислородом или кровью, уменьшается активность пируватдегидрогеназного комплекса и снижается окислительное декарбоксилирование пирувата. В этих условиях равновесие реакции пируват ↔ лактат сдвинуто в сторону образования лактата. Кроме того, при гипоксии уменьшается синтез АТФ, что следовательно, ведёт к снижению скорости глюконеогенеза - другого пути утилизации лактата. Повышение концентрации лактата и снижение внутриклеточного рН отрицательно влияют на активность всех ферментов, в том числе и пируваткарбоксилазы, катализирующей начальную реакцию глюконеогенеза.

Возникновению лактоацидоза также способствуют нарушения глюконеогенеза при печёночной недостаточности различного происхождения. Кроме того, лактоацидозом может сопровождаться гиповитаминоз В₁, так как производное этого витамина (тиаминдифосфат) выполняет коферментную функцию в составе ПДК при окислительном декарбоксилировании пирувата (см. раздел 6). Дефицит тиамина может возникать, например, у алкоголиков с нарушенным режимом питания.

Итак, причинами накопления молочной кислоты и развития лактоацидоза могут быть:

активация анаэробного гликолиза вследствие тканевой гипоксии различного происхождения;

поражения печени (токсические дистрофии, цирроз и др.);

нарушение использования лактата вследствие наследственных дефектов ферментов глюконеогенеза, недостаточности глюкозо-6-фосфатазы;

нарушение работы ПДК вследствие дефектов ферментов или гиповитаминозов;

применение ряда лекарственных препаратов, например бигуанидов (блокаторы глюконеогенеза, используемые при лечении сахарного диабета).

В. Синтез глюкозы из аминокислот

В условиях голодания часть белков мышечной ткани распадается до аминокислот, которые далее включаются в процесс катаболизма. Аминокислоты, которые при катаболизме превращаются в пируват или метаболиты цитратного цикла, могут рассматриваться как потенциальные предшественники глюкозы и гликогена и носят название гликогенных. Например, окса-лоацетат, образующийся из аспарагиновой кислоты, является промежуточным продуктом как цитратногр цикла, так и глюконеогенеза.

Из всех аминокислот, поступающих в печень, примерно 30% приходится на долю аланина. Это объясняется тем, что при расщеплении мышечных белков образуются аминокислоты, многие из которых превращаются сразу в пируват или сначала в оксалоацетат, а затем в пируват. Последний превращается в аланин, приобретая аминогруппу от других аминокислот. Аланин из мышц переносится кровью в печень, где снова преобразуется в пируват, который частично окисляется и частично включается в глюкозонеогенез. Следовательно, существует следующая последовательность событий (глюкозо-аланиновый цикл): глюкоза в мышцах → пируват в мышцах → аланин в мышцах → аланин в печени → глюкоза в печени → глюкоза в мышцах (рис. 7-52). Весь цикл не приводит к увеличению количества глюкозы в мышцах, но он решает проблемы транспорта аминного азота из мышц в печень и предотвращает лактоацидоз.

Г. Синтез глюкозы из глицерола

Глицерол образуется при гидролизе триацил-глицеролов, главным образом в жировой ткани. Использовать его могут только те ткани, в которых имеется фермент глицерол киназа, например печень, почки. Этот АТФ-зависимый фермент катализирует превращение глицерола в α-глицерофосфат (глицерол-3-фосфат). При включении глицерол-3-фосфата в глюконеогенез происходит его дегидрирование NAD-зависимой дегидрогеназой с образованием дигидроксиацетонфосфата (рис. 7-53), который далее превращается в глюкозу.

Глюконеогенез стимулируется при длительном голодании, при ограничении поступления углеводов с пищей, в период восстановления после мышечной нагрузки, у новорождённых в первые часы после рождения.

60. Гликоген, биологическое значение. Биосинтез и мобилизация гликогена. Регуляция синтеза и распада гликогена. Обмен гликогена в анте- и неонатальном периоде.

Гликоген - полисахарид животных и человека. Так же, как крахмал в растениях, гликоген в клетках животных выполняет резервную функцию, но, так как в пище содержится лишь небольшое количество гликогена, он не имеет пищевого значения.

Гликоген - разветвлённый гомополимер глюкозы, в котором остатки глюкозы соединены в линейных участках α-1,4-гликозидной связью. В точках ветвления мономеры соединены α-1,6-гликозидными связями. Эти связи образуются примерно с каждым десятым остатком глюкозы. Следовательно, точки ветвления в гликогене встречаются примерно через каждые десять остатков глюкозы. Так возникает древообразная структура с молекулярной массой >10⁷Д, что соответствует приблизительно 50 000 остатков глюкозы. Таким образом, в молекуле гликогена имеется только одна свободная аномерная ОН-группа и, следовательно, только один восстанавливающий (редуцирующий) конец.

Структура гликогена. А. Строение молекулы гликогена: 1 - остатки глюкозы, соединённые α-1,4-гликозидной связью; 2 - остатки глюкозы, соединённые α-1,6-гликозидной связью; 3 - нередуцирующие концевые мономеры; 4 - редуцирующий концевой мономер. Б. Строение отдельного фрагмента молекулы гликогена.

Гликоген хранится в цитозоле клетки в форме гранул диаметром 10-40 нм. С гранулами связаны некоторые ферменты, участвующие в метаболизме гликогена, что облегчает их взаимодействие с субстратом. Разветвлённая структура гликогена обусловливает большое количество концевых мономеров, что способствует работе ферментов, отщепляющих или присоединяющих мономеры при распаде или синтезе гликогена, так как эти ферменты могут одновременно работать на нескольких ветвях молекулы. Гликоген депонируется главным образом в печени и скелетных мышцах.

Гликоген синтезируется в период пищеварения (через 1-2 ч после приёма углеводной пищи). Следует отметить, что синтез гликогена из глюкозы является эндергоническим процессом, т.е. требующим затрат энергии.
Синтез гликогена. 1 - глюкокиназа или гексокиназа; 2 - фосфоглюкомутаза; 3 - УДФ-глюкрпирофосфорилаза; 4 - гликогенсинтаза (глюкозилтрансфераза); 5 - фермент "ветвления" (амило-1,4 → 1,6-глюкозилтрансфераза), светлые и заштрихованные кружки - глюкозные остатки, закрашенные кружки - глюкозные остатки в точке ветвления.
Распад гликогена или его мобилизация происходят в ответ на повышение потребности организма в глюкозе. Гликоген печени распадается в основном в интервалах между приёмами пищи, кроме того, этот процесс в печени и мышцах ускоряется во время физической работы.

Распад гликогена происходит путём последовательного отщепления остатков глюкозы в виде глюкозо-1-фосфата. Гликозидная связь расщепляется с использованием неорганического фосфата, поэтому процесс называется фосфоролизом, а фермент гликогенфосфорилазой.

Так же как и синтез, расщепление гликогена начинается с нередуцирующего конца полисахаридной цепи. При этом наличие разветвлённой структуры гликогена облегчает быстрое высвобождение глюкозных остатков, так как чем больше концов имеет молекула гликогена, тем больше молекул гликогенфосфорилазы могут действовать одновременно.
Распад гликогена. В рамке - фрагмент гликогена с точкой ветвления. Закрашенный кружок - глюкозный остаток, связанный α-1,6-гликозидной связью; светлые и заштрихованные кружки - глюкозные остатки в линейных участках и боковых ветвях, связанные α-1,4-гликозидной связью. 1 - Гликогенфосфорилаза; 2 - олигосахаридтрансфераза; 3 - α-1,6-глюкозидаза.

61. Наследственные нарушения обмена моносахаридов и дисахаридов: галактоземия, непереносимость фруктозы и дисахаридов, эссенциальная фруктоземия. Гликогенозы и агликогенозы.

Моносахариды - производные многоатомных спиртов, содержащие карбонильную группу. В зависимости от положения в молекуле карбонильной группы моносахариды подразделяют на альдозы и кетозы.

Галактоземиявозникает при нарушении обмена галактозы, обусловленном наследственным дефектом любого из трёх ферментов, включающих галактозу в метаболизм глюкозы.

Галактоземия, вызванная недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ), наиболее хорошо изучена. Это заболевание проявляется очень рано, опасно для детей, так как основным источником углеводов для них служит материнское молоко, содержащее лактозу. Ранние симптомы дефекта ГАЛТ: рвота, диарея, дегидратация, уменьшение массы тела, желтуха. Они появляются вскоре после рождения, как только ребёнок начинает получать молоко. В крови, моче и тканях повышается концентрация галактозы и галактозо-1-фосфата. В тканях глаза (в хрусталике) галактоза восстанавливается альдоредуктазой с образованием галактитола (дульцита). В этой реакции в качестве донора водорода используется NADPH. Восстановление галактозы происходит и в ходе нормального метаболизма, но протекает с небольшой скоростью. При галактоземии галактитол накапливается в стекловидном теле и связывает большое количество воды. Вследствие этого нарушается баланс электролитов, а чрезмерная гидратация хрусталика приводит к развитию катаракты, которая наблюдается уже через несколько дней после рождения.

Тяжёлые последствия дефекта ГАЛТ наблюдают в печени. Это связано с накоплением галактозо-1-фосфата и его токсическим действием на гепатоциты. В результате возникают нарушения функции печени: гепатомегалия, жировая дистрофия. В почках таких больных также повышена концентрация галактитола и галактозо-1-фосфата, что влияет на их функции. Отмечают нарушения в клетках полушарий головного мозга и мозжечка, в тяжёлых случаях - отёк мозга, задержку умственного развития, возможен летальный исход.

Наследственная непереносимость фруктозы, возникающая при генетически обусловленном дефекте фруктозо-1-фосфатальдолазы, не проявляется, пока ребёнок питается грудным молоком, т.е. пока пища не содержит фруктозы. Симптомы возникают, когда в рацион добавляют фрукты, соки, сахарозу. Рвота, боли в животе, диарея, гипогликемия и даже кома и судороги возникают через 30 мин после приёма пищи, содержащей фруктозу. У маленьких детей и подростков, продолжающих принимать фруктозу, развиваются хронические нарушения функций печени и почек. Непереносимость фруктозы - достаточно частая аутосомно-рецессивная форма патологии.

Эссенциальная фруктозурия — редкий, рецессивно наследуемый дефект углеводного обмена. Заболевание связано с недостаточным синтезом фруктокиназы в печени и других тканях.

Непереносимость дисахаридов -наследственная или приобретённая недостаточность активности дисахаридаз, обусловливающая нарушения расщепления и всасывание дисахаридов; вызывает непереносимость лактозы, сахарозы и/или мальтозы; проявляется расстройствами пищеварения и питания в виде хронической ферментативной диспепсии.

Гликогенозы - заболевания, обусловленные дефектом ферментов, участвующих в распаде гликогена. Они проявляются или необычной структурой гликогена, или его избыточным накоплением в печени, сердечной или скелетных мышцах, почках, лёгких и других органах. В таблице 7-3 описаны некоторые типы гликогенозов, различающихся характером и локализацией ферментного дефекта.

Печёночные формы гликогенозов ведут к нарушению использования гликогена для поддержания уровня глюкозы в крови. Поэтому общий симптом для этих форм - гипогликемия в постабсорбтивный период.

Болезнь Гирке (тип I) отмечаютнаиболее часто. Описание основных симптомов этого типа гликогеноза и их причин может служить основанием для понимания симптомов всех остальных типов. Причина этого заболевания - наследственный дефект глюкозо-6-фосфатазы - фермента, обеспечивающего выход глюкозы в кровоток после её высвобождения из гликогена клеток печени. Болезнь Гирке проявляется гипогликемией, гипертриацилглицеролемией (повышением содержания триацилглицеролов), гиперурикемией (повышением содержания мочевой кислоты).

Гипогликемия - следствие нарушения реакции образования свободной глюкозы из глюкозо-6-фосфата. Кроме того, вследствие дефекта глюкозо-6-фосфатазы происходит накопление в клетках печени субстрата - глюкозо-6-фосфата, который вовлекается в процесс катаболизма, где он превращается в пируват и лактат. В крови повышается количество лактата, поэтому возможен ацидоз. В тяжёлых случаях результатом гипогликемии могут быть судороги. Гипогликемия сопровождается уменьшением содержания инсулина и снижением отношения инсулин/глюкагон, что, в свою очередь, ведёт к ускорению липолиза жировой ткани в результате действия глюкагона и выходу в кровь жирных кислот.

Агликогенозы (гликогеноз 0 по классификации) - заболевание, возникающее в результате дефекта гликогенсинтазы. В печени и других тканях больных наблюдают очень низкое содержание гликогена. Это проявляется резко выраженной гипогликемией в постабсорбтивном периоде. Характерный симптом - судороги, проявляющиеся особенно по утрам. Болезнь совместима с жизнью, но больные дети нуждаются в частом кормлении.