|
|
биохимия. Значение изучаемой темы
Тема № 4. Углеводный обмен. Определение серогликоидов 
Значение изучаемой темы: Углеводы являются одним из главных источников энергии для организма, а также важным компонентом многих внутриклеточных и внеклеточных структур; из углеводов образуются вещества других классов. Знание механизмов, которые обеспечивают гомеостаз глюкозы крови, необходимо для понимания патогенеза ряда заболеваний: сахарный диабет, стероидный диабет, феохромоцитома и другие. Материал данной темы будет использоваться при дальнейшем обучении и профессиональной деятельности.
1. Основные понятия и положения темы 1.1. Функции углеводов
Углеводы - это оксопроизводные многоатомных спиртов и продукты их конденсации. В организме человека выполняют важные функции:
- обеспечивают значительную часть энергетических потребностей (около 57% суточного калоригенеза);
- являются составными частями более сложных соединений;
- из них могут синтезироваться соединения других классов, в частности, липиды и заменимые аминокислоты;
- выполняют структурообразовательную функцию, то есть входят в состав клеточных и межклеточных структур;
- выполняют специфические функции.
1.2. Переваривание и всасывание углеводов
Попадающие с пищей углеводы подвергаются в организме перевариванию. В этом процессе участвуют следующие ферменты:
- -амилаза слюны и -амилаза поджелудочной железы. Эти ферменты расщепляют -1,4-гликозидные связи в крахмале и гликогене, действуют в слабощелочной среде, активируются ионами хлора и стабилизируются ионами кальция;
- амило-1,6-гликозидаза вырабатывается в кишечнике, расщепляет 1,6-гликозидные связи в крахмале и гликогене;
- сахараза образуется в кишечнике и расщепляет сахарозу с образованием глюкозы и фруктозы;
- мальтаза образуется в кишечнике и расщепляет мальтозу на две молекулы глюкозы;
- лактаза образуется там же, расщепляет лактозу с образованием галактозы и глюкозы.
Таким образом, пищевые углеводы в ЖКТ расщепляются до моносахаридов - глюкозы, фруктозы и галактозы, которые всасываются путем активного транспорта или диффузно и попадают в кровь, а затем в печень.
1.3. Роль печени в обмене углеводов
Печень в обмене углеводов выполняет важные функции:
1. Унификация моносахаридов. Превращение галактозы и фруктозы в глюкозу или метаболиты ее обмена.
2. Гликогенная функция. Когда в крови содержание глюкозы повышается, в печени происходит синтез гликогена. При снижении глюкозы в крови гликоген печени расщепляется и, таким образом, ее концентрация в крови восстанавливается до нормального уровня.
3. Синтез углеводов из метаболитов неуглеводного характера (глюко-неогенез).
4. Синтез гликопротеинов крови.
5. Образование глюкуроновой кислоты, которая участвует в обезвреживании экзогенных и эндогенных токсинов (например, билирубина), а также в инактивации гормонов.
1.4. Образование активной формы глюкозы и значение этой реакции
Активация глюкозы происходит путем фосфорилирования под действием ферментов киназ. В печени работают две киназы: гексокиназа и глюкокиназа, в других органах, в том числе и в мышцах, - гексокиназа. Эти ферменты катализируют перенос Н3 РО4 с АТФ на глюкозу с образованием глюкозо-6-фосфата. Различие между этими ферментами заключается в разном сродстве к глюкозе. У гексокиназы оно выше, чем у глюкокиназы. Поэтому мышца, а не печень, вперед будет использовать глюкозу. Но когда глюкозы много в крови, тогда и печень будет получать глюкозы достаточно и синтезировать гликоген. Глюкозо-6-фосфат является центральным метаболитом углеводного обмена, имеет более высокую энергию по сравнению с глюкозой и легко вступает в дальнейшие превращения. Кроме того, в отличие от глюкозы глюкозо-6-фосфат не может выходить из клеток.
1.5. Обмен гликогена Синтез и распад гликогена
Синтез гликогена (смотри схему) происходит с участием нескольких ферментов: гексокиназы, фосфоглюкомутазы (ФГМ) (переводит глюкозо-6-фосфат в глюкозо-1-фосфат), уридилтрансферазы (образует УДФ-глюкозу), гликогенсинтазы (переносит глюкозу с УДФ-глюкозы на имеющуюся молекулу гликогена и присоединяет ее 1,4-гликозидной связью). Связь 1,6-гликозидная образуется под действием ветвящего фермента. Таким образом, чтобы удлинить молекулу гликогена на одно звено глюкозы необходимо затратить 2 макроэрга (АТФ и УТФ).
Распад гликогена происходит двумя путями:
1. Гидролитический путь идет в лизосомах клеток под действием -амилазы при участии воды без образования промежуточных продуктов.
2. Фосфоролитический путь (фосфоролиз) идет в цитоплазме под действием фосфорной кислоты с образованием промежуточных продуктов и катализируется несколькими ферментами.
Оба способа расщепления гликогена приводят к образованию глюкозы. В мышцах фосфоролиз заканчивается на глюкозо-6-фосфате, так как в них нет глюкозо-6-фосфатазы. Таким образом, только печень, а не мышца является источником глюкозы для крови.
Ключевыми ферментами синтеза гликогена являются: гексокиназа и гликогенсинтаза, распада гликогена - фосфорилаза и глюкозо-6-фосфатаза. Синтез гликогена усиливается инсулином, распад стимулируется катехоламинами, глюкагоном, глюкокортикостероидами, цАМФ и Са2+.
1.6. Гликолиз. Значение. Регуляция.
Гликолиз - это расщепление глюкозы до молочной кислоты в анаэробных условиях. Гликолиз, проходящий в аэробных условиях,
называют аэробным.
Гликолиз состоит из двух стадий: подготовительной и главной.
В подготовительной стадии глюкоза расщепляется с образованием диоксиацентонфосфата (ДОАФ) и 3-фосфоглицеринового альдегида (3-ФГА), при этом расходуются 2 молекулы АТФ.
В главной стадии фосфотриозы превращаются в лактат (молочную кислоту), при этом образуются 4 молекулы АТФ. Синтез АТФ в гликолизе происходит путем субстратного фосфорилирования.
Таким образом, анаэробное окисление глюкозы приводит к образованию 2 молекул лактата и 2 молекул АТФ.
Ключевыми ферментами гликолиза являются: гексокиназа (начальный фермент), фосфофруктокиназа (лимитирующий фермент), пируваткиназа. АТФ и цитрат ингибируют фосфофруктокиназу, АДФ - активирует.
Достоинства гликолиза:
- быстрый процесс;
- анаэробный.
Недостатки гликолиза:
- малоэффективный процесс;
- продуктом гликолиза является лактат, накопление которого в клетках и в крови вызывает метаболический ацидоз.
Гликогенолиз - это анаэробное окисление гликогена с образованием молочной кислоты. Окисление каждой отщепленной от гликогена молекулы глюкозы приводит к образованию 3 молекул АТФ. Ключевыми ферментами гликогенолиза являются: фосфорилаза, фосфофруктокиназа и пируваткиназа. Гликогенолиз усиливается катехоламинами, глюкагоном, цАМФ, Са2+.
1.7. Глюконеогенез. Значение. Регуляция
Глюконеогенез - это синтез глюкозы из неуглеводных предшественников (лактата, пирувата, оксалоацетата, глицерина, аминокислот). По направлению реакций глюконеогенез (ГНГ) напоминает гликолиз наоборот. Однако ГНГ не является простым обращением гликолиза, так как в нем три фермента (гексокиназа, фосфофруктокиназа, пируваткиназа) катализируют необратимые реакции и поэтому в глюконеогенезе работать не могут. Они заменяются на другие ферменты. Так, пируваткиназа заменяется двумя ферментами пируваткарбоксилазой и фосфоенолпируваткарбоксикиназой (ФЕПКК); фосфофруктокиназа - фруктозо-1,6-дифосфатазой; гексокиназа - глюкозо-6-фосфатазой.
На образование 1 молекулы глюкозы расходуется 6 макроэргов (4 АТФ и 2 ГТФ). ГНГ локализован в цитоплазме гепатоцитов печени, в клетках коры почек и тонкого кишечника. Около 90% лактата, используемого в глюконеогенезе, поступает в печень, 10% - в почки и тонкий кишечник.
Значение глюконеогенеза
1. Является важным источником глюкозы в организме;
2. Удаляет большую часть лактата из клеток и тканей, работающих в анаэробных условиях, что предохраняет их от метаболического ацидоза. ГНГ особенно важен после интенсивной мышечной работы, когда накапливается лактат. 20-30% лактата может окисляться до СО2 и Н2О в самой мышце, 70-80% используется в ГНГ на образование глюкозы. Так как в мышце нет ГНГ, лактат из нее поступает в кровь, затем в печень, где превращается в глюкозу, которая кровью разносится всем органам и тканям, в том числе и мышцам. Таким образом, между печенью и мыщцей существует взаимосвязь, так называемый цикл Кори (глюкозо-лактатный цикл).
Регуляция глюконеогенеза
Ключевыми ферментами ГНГ являются: пируваткарбоксилаза, ФЕПКК, фруктозо-1,6-дифосфатаза, глюкозо-6-фосфатаза.
ГНГ усиливают: глюкагон, катехоламины, глюкокортикостероиды, ацетил-КоА, АТФ, цАМФ, Са2+. Тормозят глюконеогенез: инсулин, АДФ, этанол.
Источники глюкозо-6-фосфата: 1) во всех клетках образуется из глюкозы в ходе гексокиназной реакции; 2) в печени и мышцах образуется в ходе фосфоролиза из гликогена; 3) в печени, мышцах, тонком кишечнике - в результате ГНГ; 4) в печени - в результате унификации моносахаридов.
Пути использования глюкозо-6-фосфата: 1) синтез гликогена; 2) окис-ление до лактата в анаэробных условиях и до СО2 и Н2О в аэробных; 3) окисление в пентозофосфатном пути; 4) превращение в глюкозу (в печени, тонком кишечнике и коре почек).
1.8. Пентозофосфатный путь (ПФП)
Это прямое окисление глюкозо-6-фосфата. Состоит из двух частей: окислительной (необратимой) и неокислительной (обратимой).
В ходе окислительной части ПФП при участии глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и 6-фосфоглюконатдегидрогеназы глюкозо-6-фосфат окисляется с образованием рибозо-5-фосфата, СО2, 2 молекул НАДФН.
В неокислительной части ПФП из каждых трех молекул рибозо-5-фосфата образуются 1 молекула фосфоглицеринового альдегида и 2 молекулы фруктозо-6-фосфата. Дальнейшая судьба этих метаболитов известна: они могут либо окисляться в гликолизе и, в зависимости от условий, превращаться в лактат или пируват, либо использоваться в ГНГ на образование глюкозы. Если метаболиты окислительной части ПФП будут использоваться в ГНГ, тогда будет иметь место замыкание процесса, то есть ПФП примет вид цикла. Для протекания неокислительной части ПФП необходим витамин В1.
Значение ПФП: 1) энергетическое - образующиеся метаболиты окислительной части могут использоваться в гликолизе; 2) синтетическое - связано с использованием рибозо-5-фосфата и НАДФН. Рибозо-5-фосфат используется на синтез нуклеотидов, которые необходимы для образования коферментов, макроэргов, нуклеиновых кислот. НАДФН необходим для восстановительных биосинтезов (для работы редуктаз в синтезе холестерина и жирных кислот; в образовании дезоксирибозы из рибозы; для восстановления глутатиона, в образовании глутамата из 2-оксоглутарата); для работы гидроксилаз, участвующих в синтезе катехоламинов, серотонина, стероидных гормонов, желчных кислот, активной формы витамина D, синтезе коллагена, обезвреживании ксенобиотиков; используется в трансгидрогеназной реакции.
ПФП локализован в цитозоле клеток. Он особенно активен в тканях эмбриона и плода, лимфоидной и миелоидной тканях, слизистой тонкого кишечника, жировой ткани, эндокринных железах (надпочечники, половые), молочных железах (в период лактации), печени, эритроцитах, пульпе зуба, зачатках эмали зуба, при гипертрофии органов. ПФП мало активен в нервной, мышечной и соединительной тканях. ПФП способствует прозрачности хрусталика глаза; предупреждает гемолиз эритроцитов; входит в систему защиты от свободных радикалов и активных форм кислорода.
Регуляция ПФП: ключевыми ферментами являются - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, 6-фосфоглюконатдегидрогеназа, транскетолаза. Активность ПФП увеличивается при повышении отношения НАДФ+/ НАДФН, а также под влиянием инсулина и йодтиронинов. ПФП ингибируют глюкокортикостероиды.
1.9. Глюкоза крови
Концентрация глюкозы в крови поддерживается на постоянном уровне 3,3 - 5,5 ммоль/л. Он обеспечивается двумя противоположно направленными процессами: 1) поставляющими глюкозу в кровь (переваривание углеводов в ЖКТ, ГНГ, распад гликогена печени) и 2) использующими глюкозу в тканях (гликолиз, синтез гликогена, ПФП, синтез жира). При очень высокой концентрации глюкозы в крови (> 9 – 10 ммоль/л), она может быть снижена за счет выведения ее с мочой. Такое явление называют глюкозурией. В норме концентрация глюкозы в моче составляет 0,2 - 1,2 ммоль/л.
Регуляция глюкозы крови гормонами
Гормоны, повышающие концентрацию глюкозы в крови, называются гипергликемическими, к ним относятся: глюкагон, катехоламины, глюко-кортикостероиды и соматотропин (соматотропный гормон). Гормоны, снижающие концентрацию глюкозы в крови, называются гипогликеми-ческими. Гипогликемическим гормоном является инсулин. Гипергликемические гормоны повышают глюкозу крови за счет усиления распада гликогена печени и стимуляции ГНГ. Инсулин снижает глюкозу крови благодаря: 1) увеличению проницаемости клеточных мембран для глюкозы; 2) ингибированию процессов, поставляющих глюкозу (ГНГ, распад гликогена печени); 3) усилению процессов, использующих глюкозу (гликолиз, синтез гликогена, ПФП. синтез жира).
1.10. Патология углеводного обмена
Среди патологий углеводного обмена можно выделить такие патологии, причиной которых является наследственная или приобретенная недостаточность ферментов. К таким болезням относятся дисахаридозы, гликогенозы, агликогенозы, галактоземия.
Дисахаридозы вызваны недостаточностью дисахаридаз. При этом возникает непереносимость отдельных видов углеводов, например лактозы. Дисахариды подвергаются действию ферментов микрофлоры кишечника. При этом образуются кислоты и газы. Симптомами дисахаридозов являются метеоризм, понос.
Гликогенозы. В этом случае нарушен распад гликогена. Гликоген накапливается в клетках в больших количествах, что может привести к их разрушению. Клинические симптомы: увеличение размеров печени, мышечная слабость, гипогликемия натощак. Известно несколько типов гликогенозов. Они могут быть вызваны недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы, фосфорилазы или -амилазы.
Агликогенозы вызываются недостаточностью ферментов, участвующих в синтезе гликогена. В результате нарушается синтез гликогена и снижается его содержание в клетках. Симптомы: резкая гипогликемия натощак, особенно после ночного перерыва в кормлении. Гипогликемия приводит к отставанию в умственном развитии. Больные погибают в детском возрасте.
Галактоземия возникает при отсутствии гена, отвечающего за синтез уридилтрансферазы – ключевого фермента унификации галактозы. В результате в тканях накапливается галактоза и галактозо-1-фосфат, вызывая повреждение головного мозга и печени, а также помутнение хрусталика (катаракту). Свободная галактоза у таких больных в больших количествах обнаруживается в крови. Для лечения используется диета без молока и молочных продуктов.
Другим видом патологий углеводного обмена является нарушение гомеостаза глюкозы, которое характеризуется гипер- или гипогликемией.
Гипергликемия - это повышение концентрации глюкозы в крови. Причины гипергликемии:1) алиментарная (пищевая); 2) сахарный диабет (возникает при недостатке инсулина); 3) патология ЦНС (менингит, энцефалит); 4) стресс; 5) избыток гипергликемических гормонов; 6) повреждение островков поджелудочной железы (панкреатит, кровоизлияния). Невысокая и кратковременная гипергликемия не опасна. Длительная гипергликемия приводит к истощению запасов инсулина (сахарному диабету), потере воды тканями, поступлению ее в кровь, увеличению кровяного давления, увеличению диуреза. Гипергликемия в 50-60 ммоль/л может привести к гиперосмолярной коме.
Длительная гипергликемия приводит к неферментативному гликозилированию белков плазмы крови, эритроцитов, кровеносных сосудов, почечных канальцев, нейронов, хрусталика, коллагена. Это изменяет свойства белков, что является причиной тяжелых осложнений: тканевых гипоксий, склерозирования сосудов, катаракты, почечной недостаточности, нарушения нервной проводимости, снижения срока жизни эритроцитов и т.д.
Гипогликемия - это снижение концентрации глюкозы в крови.
Причины гипогликемии: 1) пищевая; 2) усиленное использование глюкозы (при тяжелой мышечной работе); 3) патология ЖКТ (воспалительные процессы); 4) патология печени; 5) патология ЦНС; 6) недостаток гипергликемических гормонов; 7) избыток инсулина (опухоль поджелудочной железы, передозировка инсулина). Гипогликемия очень опасна, так как приводит к гипогликемической коме.
Принцип метода. Под названием серогликоиды (или серомукоиды) объединяется группа гликопротеинов, которые не осаждаются серной кислотой, трихлоруксусной и сульфосалициловой кислотами. Метод основан на осаждении всех белков, кроме серогликоидов, хлорной кислотой. Серогликоиды выделяют осаждением фосфорновольфрамовой кислотой и по степени помутнения раствора судят о содержании серогликоидов.
Норма содержания серогликоидов в крови – 0,13-0,2 условных единиц.
Диагностическое значение определения серогликоидов в крови.
Увеличение серогликоидов наблюдается при всех воспалительных и некробиотических процессах: у больных с инфарктом миокарда, желтушным синдромом (особенно на почве новообразования), злокачественной опухолью, обострением хронического холецистита, с деструктивной формой туберкулеза легких, ревматизмом, мозговым инсультом и другими патоло-гическими состояниями.
Снижение серогликоидов наблюдается при инфекционном гепатите, гематоцеллюлярной дистрофии, рассеянном склерозе.
б) Ситуационные задачи
В результате катаболизма глюкозы в клетках образовалось 5 молей молочной кислоты и 27 молей углекислого газа. Рассчитайте: а) сколько молей глюкозы подверглось гликолитическому распаду и сколько полному окислению; б) сколько молей АТФ при этом синтезировалось?
Может ли происходить глюконеогенез в клетках печени при дефиците в них кислорода? Подтвердите свой ответ соответствующими расчетами. Какой процесс является источником энергии для клеток, функционирующих в условиях недостаточного поступления кислорода? Сколько молей АТФ выделяется при этом на каждый моль расщепившегося субстрата? На каких этапах превращения лактата в глюкозу затрачивается АТФ? Сколько молей АТФ затрачивается при образовании 1 моля глюкозы из лактата?
Глюкоза, поступающая в миоциты, может быть использована для энергообеспечения мышечного сокращения непосредственно (гликолиз) или после предварительного депонирования в форме гликогена (гликогенолиз). При каком из этих путей использования глюкозы выход АТФ в расчете на 1 моль глюкозы будет больше? Выгодно ли миоцитам депонировать глюкозу в форме гликогена? Для ответа на вопрос сопоставьте выход АТФ при непосредственном распаде глюкозы до лактата и при ее распаде после предварительного депонирования. Каково физиологическое значение депонирования углеводов в мышцах?
Описано заболевание, при котором в печени откладывается большое количество гликогена. В печени таких больных отсутствует фермент глюкозо-6-фосфатаза. Активность ферментов гликолиза полностью сохраняется. Как изменится содержание глюкозы, пирувата и лактата в крови при этом заболевании? Как изменяется содержание глюкозы в крови таких больных при парентеральном введении глюкагона или глюкозы? Объясните механизм наблюдающихся изменений.
Клинические симптомы двух форм галактоземии, одна из которых обусловлена недостаточностью галактокиназы, а другая - галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы, резко различаются по своей тяжести. И в том, и в другом случае молоко вызывает у больных кишечные расстройства, но при недостаточности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы нарушаются функции печени, почек, селезенки и мозга, а затем наступает смерть. Какие продукты накапливаются в крови и тканях при недостаточности каждого из двух ферментов? Оцените сравнительную токсичность этих продуктов на основе приведенных выше данных.
Введение животным адреналина вызывает гипергликемию. Почему это не наблюдается у животных с удаленной печенью?
Напишите схему синтеза глюкозы из фумарата. Сколько АТФ при этом будет израсходовано?
Спортсмен пробежал 100-метровую дистанцию. Изменится ли содержание молочной кислоты в крови? Почему?
Сколько АТФ образуется при окислении лактозы до углекислого газа и воды?
Сколько молекул АТФ нужно затратить на синтез 10 молекул глюкозы из пирувата?
Глюкозу, меченную 14С при С-6, добавляли в раствор, содержащий ферменты и кофакторы окислительной части пентозофосфатного пути. Какова судьба радиоактивной метки?
Будет ли содержать радиоактивную метку рибозо-5-фосфат, полученный в пентозофосфатном пути из глюкозы, меченой С14 по 1-му атому?
|
|
|
Скачать 1.04 Mb.