1. 1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
 Скачать 136.24 Kb.
|
|
1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Цирроз печени (ЦП) – это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры печени с образованием узлов. ЦП представляет собой финальную стадию большинства хронических диффузных заболеваний печени. Естественное течение ЦП характеризуется бессимптомной стадией (компенсированный ЦП), которая сменяется стадией повышения давления в портальной системе и ухудшением функции печени, что приводит к появлению клинической картины в виде осложнений цирроза печени (стадия декомпенсации). В стадии компенсации у пациентов, как правило, хорошее качество жизни, и заболевание может протекать скрыто в течение нескольких лет. Стадия декомпенсации проявляется развитием выраженных клинических симптомов, к наиболее важным относятся следующие: • Асцит (с инфицированием или без инфицирования асцитической жидкости) • Кровотечение из варикозных вен пищевода и желудка (ВВПиЖ) • Печеночная энцефалопатия (ПЭ) • Дисфункция/острое повреждение почек (ОПП) и гепаторенальный синдром (ГРС) • Легочные осложнения (печеночный гидроторакс, гепатопульмональный синдром (ГПС), портопульмональная гипертензия (ППГ)) • Цирротическая кардиомиопатия и вторичная надпочечниковая недостаточность • Инфекционные осложнения (спонтанный бактериальный перитонит (СБП), мочевая инфекция, пневмония, инфекции мягких тканей и бактериемия) [1]. Асцит - патологическое накопление жидкости в брюшной полости, встречается более чем у 50 % больных с 10-летней историей заболевания печени и значительно ухудшает прогноз жизни пациентов с ЦП. В течение первого года от момента появления асцита выживает от 45 до 82 % больных, в течение пяти лет – менее 50 % [2]. Кровотечение из ВВПиЖ - критическое состояние, которое возникает при натяжении и разрыве стенки ВВПиЖ из-за повышения давления в портальной системе [19, 20, 23]. Портальная гипертензия – это клинический симптомокомплекс, который гемодинамически проявляется патологическим повышением портального градиента давления, что сопровождается формированием порто-системных коллатералей, через которые происходит сброс крови из портальной вены в обход печени [1, 3, 23]. Печеночная энцефалопатия (ПЭ) - комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, возникающих в результате печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови [1, 2, 68]. Острое повреждение почек (ОПП) и гепаторенальный синдром (ГРС) – потенциально обратимое нарушение почечной функции, вызванное системным воспалением и/или вазоконстрикцией (в отсутствие других причин) и не отвечающее на адекватную заместительную терапию [3, 4, 61]. 6 Гипонатриемия разведения – снижение уровня натрия сыворотки крови ниже 130 ммоль/л. Встречается в среднем у трети госпитализированных больных ЦП и асцитом. Спонтанный бактериальный перитонит (СПБ) - инфицирование асцитической жидкости в отсутствии какого-либо очевидного источника инфекции [3, 5]. 1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Причинами развития ЦП являются вирусные гепатиты (В, С, D) алкоголь, метаболические нарушения (неалкогольный стеатогеатит, наследственный гемохроматоз, болезнь Вильсона, недостаточность α1-антитрипсина, муковисцидоз, галактоземия, гликогенозы, наследственная тирозинемия, наследственная непереносимость фруктозы, наследственная геморрагическая телеангиоэктазия, абеталипопротеинемия, порфирия), заболевания желчных путей (внепеченочная обструкция желчных путей, внутрипеченочная обструкция желчных путей: первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, холангиопатия у детей), нарушение венозного оттока из печени: синдром Бадда-Киари, веноокклюзионная болезнь, тяжелая правожелудочковая недостаточность, лекарства, токсины, химикаты, обладающие гепатотоксическим эффектом, имунные нарушения: аутоиммунный гепатит, болезнь «трансплантант против хозяина», другие редкие причины: сифилис, шистосоматоз, саркоидоз, гипервитаминоз А, криптогенный ЦП. Формирование ЦП происходит в ответ на повреждение печеночной паренхимы и характеризуется избыточным отложением экстрацеллюлярного матрикса в результате увеличения синтеза его компонентов и уменьшения скорости их разрушения. Развитие фиброза сопровождается накоплением и отложением коллагена I, III, IV типов, ламинина, фибронектина, гликозамингликанов, протеогликанов, эластина и т. д. в пространстве Диссе, что приводит к образованию соединительнотканной мембраны в стенке внутридольковых венозных капилляров Нарушение процессов обмена между кровью, поступающей через систему воротной вены, и гепатоцитами приводит к развитию гипоксии и вовлечению последних в процесс фиброгенеза. В результате активного сокращения пресинусоидальных звездчатых клеток и расширения пространства Диссе, заполненных коллагеновыми волокнами, возникает блок току крови, поступающей по системе воротной вены, повышается давление в воротной вене, формируется синдром портальной гипертензии и включаются портокавальные шунты. При дальнейшем прогрессировании перечисленных изменений со временем происходит перестройка архитектоники печеночной ткани и развивается ЦП [6-9, 20]. 7 Прогноз жизни пациентов с ЦП во многом зависит от развития его осложнений, представленных выше [10]. На стадии декомпенсации цирроз печени представляет собой системное заболевание с полиорганной недостаточностью [10], пациенты становятся крайне восприимчивы к развитию бактериальных осложнений в результате иммунной дисфункции, обусловленной нарушением как иннатной, так и адаптивной иммунной системы. Инфекционные осложнения, в свою очередь, утяжеляют течение ЦП, значительно повышают риск острой печеночной недостаточности на фоне хронической и сопровождаются высокой смертностью [11]. Десятилетиями клинические проявления декомпенсации ЦП рассматривались как следствие гемодинамических нарушений, гипердинамического типа кровообращения, связанного с периферической артериальной вазодилатацией, возникающей преимущественно по спланхническому типу. Подобная вазодилатация ставит под угрозу эффективное кровообращение, приводя к периферической органной гипоперфузии, с обязательным вовлечением почек. В свою очередь, снижение эффективного кровообращения запускает активацию вазоконстрикторных механизмов (например, РААС, симпатическая нервная система и секреция вазопрессина) и задержку натрия и воды [12]. Клинически это проявляется развитием асцита, нарушением функции почек, гепатопульмонального синдрома, цирротической кардиомиопатии. Тем не менее, несмотря на убедительность концепции артериальной вазодилатации как основной причины развития осложнений ЦП, накапливающиеся данные позволяют рассматривать естественное течение ЦП с его осложнениями и в контексте теории ЦП как хронического системного воспаления, что подтверждается, в первую очередь, повышением уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов и хемокинов. [13]. Это обусловлено попаданием в системный кровоток бактерий и их продуктов, называемых патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs), в результате патологической бактериальной транслокации из кишечника [14]. К бактериальной транслокации приводит нарушение синтеза белков плотных межклеточных контактов, локального иммунного ответа и собственно состава кишечного микробиома: непатогеннные строгие анаэробы замещаются на условно патогенные факультативные анаэробы, происходит экспансия микроорганизмов из толстой кишки в тонкую. Последнее состояние называется синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР). Увеличение количества факультативных анаэробов в тонкой кишке при СИБР предрасполагает к их проникновению во внутреннюю среду организма (в стенку кишечника, мезентериальные лимфатические узлы, портальный и системный кровоток). Данный феномен получил название бактериальной транслокации. При ЦП наблюдается постоянное попадание PAMPs в системный кровоток и связывание их рецепторами иннатных иммунных клеток, что приводит к высвобождению провоспалительных молекул. Так как факультативные анаэробы, в отличие от строгих анаэробов, способны выживать в оксигенированных тканях, при снижении барьерной функции кишечника, наблюдаемой при ЦП, эти микроорганизмы могут проникать в асцитическую жидкость. Это влечет за собой развитие СБП. При ЦП снижается и барьерная функция печени, что приводит к тому, что факультативные анаэробы могут проникнуть и в системный кровоток, вызвав развитие септицемии или септикопиемии [15]. В основе развития ПЭ лежит поражение печени с выраженным снижением ее детоксицирующей функции и портосистемное шунтирование крови, когда в системный кровоток и далее в головной мозг попадает кровь, содержащая большое количество аммиака и других токсических продуктов кишечного происхождения. Также существенную роль играет уменьшение степени связывания и выведения аммиака скелетными мышцами (снижение активности глутаминсинтетазы) у больных ЦП с саркопенией [16]. Основной причиной асцита (в 80% случаев) являются хронические заболевания печени. Кроме цирроза, другими причинами могут быть острый алкогольный гепатит, синдром Бадда – Киари, гепатоцеллюлярная карцинома и канцероматоз брюшины, острый панкреатит. В патогенезе асцита основную роль играют портальная гипертензия и нарушение катаболизма гормонов и других биологически активных веществ в печени, изменения гемодинамики (увеличение сердечного выброса, снижение системного сосудистого сопротивления, снижение АД, повышение почечного сосудистого сопротивления), водно-электролитный дисбаланс (задержка натрия и воды) [17]. Кровотечение из ВВПиЖ –критическое состояние, возникающее при натяжении и разрыве стенки ВВ из-за повышения давления в портальной системе. При этом определяющим фактором в развитии кровотечения становится разница между давлением в воротной и нижней полой вене - портальный градиент давления. В норме он составляет 1-5 мм рт ст. Портальная гипертензия приводит к образованию портосистемных коллатералей, через которые часть кровотока из воротной вены шунтируется в системный кровоток в обход печени [18]. Клинически значимой портальная гипертензия становится при повышении портального градиента давления >10 мм. рт. ст. [19]. В настоящее время методика в РФ в большинстве центров недоступна. В развитых странах около 90% случаев портальной гипертензии обусловлено ЦП. В 9 развивающихся странах, кроме цирроза, частой причиной служит поражение мелких ветвей воротной вены при шистосомозе. Нецирротическая портальная гипертензия (вследствие воздействия других патогенетических факторов) составляет от 10 до 20% из всех случаев развития данного синдрома [20]. Варикозные кровотечения представляют грозное осложнение ЦП, второе по частоте после асцита, приводящее к декомпенсации заболевания и ассоциированное с высокой смертностью. Риск кровотечения из ВВПиЖ определяется степенью выраженности ВВ и наличием пятен васкулопатии при ЭГДС. Васкуло- и гастропатия – это совокупность макроскопических проявлений, наблюдаемых в слизистой оболочке пищевода и желудка при портальной гипертензии, связанных с эктазией и дилятацией сосудов слизистого и подслизистого слоев без значительных воспалительных изменений [21-23]. Нарушение функции почек у пациентов с асцитом ассоциированно с высокой смертностью, а в ряде случаев сохраняется даже после успешной трансплантации печени. Длительное время считалось, что ГРС представляет собой функциональное нарушение почечной функции, вызванное вазоконстрикцией, которая возникает у пациентов с продвинутой стадией заболевания печени, а также у пациентов с острой печеночной недостаточностью или тяжелым алкогольным гепатитом. Накапливающиеся данные подвергают сомнению такое определение ГРС, а также классификацию ГРС на тип 1 и тип 2. Во-первых, в патогенезе ГРС задействованы как гемодинамические, так и воспалительные изменения. Во-вторых, отсутствие повреждения паренхимы почек не было доказано нефробиопсией [24]. Отсутствие существенной протеинурии и/или гематурии еще не исключает почечное повреждение, в частности канальцевые (например, острый канальцевый некроз) или интерстициальные изменения. Рутинное исследование маркеров в крови и/или моче, позволяющих дифференцировать тип ОПП, в РФ вне научных целей недоступно. В отличие от предыдущей классификации почечного повреждения новая градация основывается не на уровне креатинина, а на динамике этого показателя за определенные отрезки времени, потому быстрый прирост креатинина может соответствовать критериям ОПП даже в рамках нормальных значений показателя. В настоящее время принято обозначать тип 1 ГРС как ГРС с критериями ОПП (ГРС по типу ОПП), а тип 2 ГРС включает повреждение почек, соответствующее критериям ГРС, но не критериям ОПП [25]. Критерии ГРС по типу ОПП: o Наличие ЦП и асцита o Отсутствие положительной динамики креатинина после отмены диуретической терапии и введения жидкости с альбумином человека** в течение 2-х суток o Отсутствие шока, сепсиса, препаратов с нефротоксичностью 10 o Исключены паренхиматозные заболевания почек (протеинурия >500 мг/сутки, микрогематурия >50 эритроцитов в поле зрения и/или изменения почек при УЗИ) Согласно современным представлениям, ГРС развивается не только в результате почечной гипоперфузии на фоне спланхнической артериальной вазодилатации и снижения сердечного выброса, но также в результате повышения уровня циркулирующих в крови провоспалительных цитокинов и хемокинов как следствие бактериальной транслокации [26, 27]. Кроме того, тяжелый холестаз может также ухудшать функцию почек за счет усугубления системного воспаления и канальцевого повреждения, обусловленного действием желчных кислот– билиарная нефропатия [28]. Гипонатриемия разведения встречается в среднем у трети (30 – 35 %) внутригоспитальных больных с ЦП и асцитом, ассоциирована с высокой смертностью, с развитием неврологических осложнений и с низкой выживаемостью после трансплантации печени. У пациентов с ЦП могут развиваться как гиперволемическая, так и гиповолемическая гипонатриемия. Чаще развивается гиперволемическая гипонатриемия, характеризующаяся увеличением объема внеклеточной жидкости, появлением асцита и периферических отеков. Она может возникать спонтанно, или в результате введения большого объема гипотонических растворов, или на фоне осложнений ЦП, сопровождающихся резким ухудшением эффективного кровообращения. Часто предрасполагающими факторами к развитию дилюционной гипонатриемии считаются прием нестероидных противовоспалительных препаратов и выполнение объемного парацентеза без последующего введения плазмозамещающих растворов [29]. В отличие от гиперволемической, гиповолемическая гипонатриемия развивается при уменьшении объема циркулирующей плазмы вследствие передозировки диуретических препаратов у больных без асцита и отеков. К числу характерных инфекционных осложнений ЦП относится инфицированный асцит (СБП), выявляемый, по данным разных авторов, у 7–31% больных с асцитом. В случае поздней диагностики и отсроченного лечения смертность от СБП может превышать 90%. Большинство эпизодов инфицирования асцитической жидкости вызывается кишечными бактериями. В 70% возбудителями бактериального асцита служат грамотрицательные бактерии – Escherichia coli и Klebsiella spp, 10–20% составляют грамположительные кокки (Streptococcus pneumoniae), часто встречается Candida albicans. Анаэробную флору высевают у 3–4% пациентов. Описаны случаи, вызванные Listeria monocitogenes, а также микобактериями туберкулеза и грибами Cryptococcus neoformans. Развитие СБП всегда инициируется попаданием микроорганизмов в асцитическую жидкость. Бактерии проникают в брюшную полость двумя путями – транслокационным и гематогенным. В настоящее время большее значение придается пассажу микроорганизмов из кишечника, хотя патогенез 11 возникновения СБП до конца не ясен. В патогенезе СБП существенную роль играет СИБР, часто встречающийся у больных ЦП. Этому может способствовать употребление алкоголя больными алкогольным циррозом, снижение секреции соляной кислоты из-за назначения антисекреторных препаратов, уменьшение секреции желчных кислот и увеличение времени кишечного пассажа [11,30-32]. Риск бактериальных инфекций при ЦП обусловлен многими факторами, включающими нарушение функции печени, портосистемное шунтирование, СИБР в кишечнике и генетическую предрасположенность [27]. В основе последнего фактора лежит носительство мутаций в гене nucleotide-binding oligomerization domain containing 2(NOD2). NOD2 экспрессируется в эпителиальных клетках, а также в антигенпрезентирующих клетках, например, незрелых дендритных клетках, и в других мононуклеарах. NOD2-ассоциированные мутации могут вести к недостаточной активации NFkB, далее к недостаточной элиминации транслоцирующихся бактерий и усилением бактериальной транслокации через множественные вторичные эффекты. Доказано, что СБП значительно чаще (р=0,008) развивается у носителей мутаций NOD2 (OR - 3.06) [33 ]. Хорошо изучена связь хронических заболеваний печени с дыхательными нарушениями и гипоксией. Основные легочные осложнения, возникающие у пациентов с хроническим заболеванием печени, - печеночный гидроторакс, гепатопульмональный синдром и портопульмональная гипертензия. Печеночный гидроторакс (портоплевральный синдром) представляет собой скопление транссудата в плевральных полостях у пациентов с декомпенсированным ЦП в отсутствие заболевания сердца, легочной патологии или заболевания легких. Асцитическая жидкость поступает из брюшной полости в плевральные полости (преимущественно справа) через расширенные поры в диафрагме в результате повышения внутрибрюшного давления и отрицательного внутригрудного давления на вдохе. Печеночный гидроторакс может приводить к тяжелой дыхательной недостаточности и может осложняться спонтанной бактериальной эмпиемой. Прогноз пациентов с портоплевральным синдромом плохой, их средняя выживаемость составляет около 8-12 месяцев [34]. Гепатопульмональный синдром (ГПС) определяют как нарушение легочной оксигенации, вызванное дилатацией сосудов легких и, реже, плевральными и внутрилегочными артериовенозными шунтами в рамках портальной гипертензии. ГПС чаще диагностируют у пациентов с ЦП и портальной гипертензией, иногда он возникает у пациентов с внепеченочной формой портальной гипертензии в отсутствие ЦП и даже у пациентов с острым гепатитом [35-37]. В основе ГПС лежат два механизма: а) дилатация прекапилляров/капилляров легких, уменьшение времени контакта крови с альвеолами 12 (ускорение кровотока); б) формирование артериовенозных соединений и анатомического шунта, что приводит к недостаточной оксигенации крови. Ключевые критерии ГПС: ✓ Печеночная недостаточность ✓ Портальная гипертензия как внутрипеченочная, так и внепеченочная ✓ Гипоксемия (PaO2 < 80 мм.рт.ст. при дыхании воздухом, O2 21%) ✓ Повышенный альвеолярно-артериальный градиент кислорода (P(A-a)O2 > 15 мм.рт.ст.) ✓ Подтверждение внутрилегочных шунтов с помощью эхокардиографии с контрастным усилением (появление микропузырьков воздуха в левых камерах сердца в течение трех – шести сердечных циклов указывает на дилатацию легочных сосудов) Портопульмональная гипертензия (ППГ)– может быть диагностирована у пациента с портальной гипертензией (в т.ч. нецирротической) в отсутствие других причин для повышения давления в легочных сосудах, в частности, тромбоэмболии легочной артерии, хронического заболевания легких, хронической сердечной недостаточности. Согласно современной классификации легочной гипертензии, ППГ относится к 1 группе. Встречается у 2-5% пациентов с портальной гипертензией, выше в группе пациентов, включенных в лист ожидания ортотопической трансплантации печени – до 8,5%. ППГ ассоциирована с плохим исходом после трансплантации печени – смертность пациентов с систолическим давлением в легочной артерии (СДЛА) > 35 мм.рт.ст. достигает 35%. Для диагностики используются результаты эхокардиографического исследования и кататеризации правых отделов сердца [38]. Диагностические критерии ППГ: - наличие клинически значимой портальной гипертензии, - среднее давление в легочной артерии > 25 мм.рт.ст. в покое, - среднее давление заклинивания легочных капилляров <15 мм.рт.ст. Подходы к лечению такие же, как и для лечения легочной артериальной гипертензии [39]. 1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем K70.3 - алкогольный цирроз печени K71.7 - токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени Фиброз и цирроз печени (K74) K74.0 Фиброз печени K74.1 Склероз печени K74.2 Фиброз печени в сочетании со склерозом печени K74.3 Первичный билиарный цирроз K74.4 Вторичный билиарный цирроз K74.5 Билиарный цирроз неуточненный K74.6 Другой и неуточненный цирроз печени К76.6 Портальная гипертензия Осложнения цирроза печени К72 Печёночная недостаточность, не классифицированная в других рубриках (в т.ч. печёночная энцефалопатия/кома) К76.7 Гепаторенальный синдром |