1. Болезнь, патологический процесс, патологическое состояние понятие. Методы воспроизведения патологических процессов
 Скачать 2.88 Mb.
|
|
27. Патогенез иммунокомплексных реакций гиперчувствительности Причиной аллергических реакций этого типа являются хорошо растворимые белки, повторно попадающие в организм (например, при инъекциях сыворотки или плазмы крови, вакцинации, укусах некоторых насекомых, вдыхании веществ, содержащих белки, инфицировании микробами, грибами) или образующиеся в самом организме (например, при развитии инфекций, трипаносомиазе, гельминтозах, опухолевом росте, парапротеинемиях и др.). Стадия сенсибилизации После коммитирования антигеном В-лимфоциты продуцируют и секретируют IgG и IgM, обладающие выраженной способностью образовывать преципитаты при их контакте с АГ. Эти преципитаты называют иммунными комплексами, а болезни, в патогенезе которых они играют существенную роль, иммунокомплексными. Если иммунные комп лексы образуются в крови или лимфе, а затем фиксируются в различных тканях и органах, то развивается системная (генерализованная) форма аллергии. Примером ее может служить сывороточная болезнь. В тех случаях, когда иммунные комплексы формируются вне сосудов и фиксируются в определенных тканях, развиваются местные формы аллергии (например, мембранозный гломерулонефрит, васкулиты, периартерииты, аль-веолит, феномен Артюса). Наиболее часто иммунные комплексы фиксируются на и в стенках микрососудов, на базальной мембране гломерул почек, в подкожной клетчатке, на клетках миокарда, синовиальных оболочках и в суставной жидкости. Местные аллергические реакции III типа всегда сопровождаются развитием воспаления. Высокое содержание преципитирующих IgG и IgM выявляется уже на 5-7-е сутки после появления АГ в организме. На 10-14-е сутки в связи с повреждением тканей под влиянием иммунных комплексов и развитием острого воспаления появляются клинические признаки заболевания. Патобиохимическая стадия В связи с фиксацией в тканях иммунных комплексов, а также активацией реакций по их удалению в тканях и крови появляются медиаторы аллергии, которые (в соответствии с их эффектами) можно объединить в несколько групп Реализация эффектов медиаторов аллергии ведет к повреждению клеток и неклеточных образований. Это вызывает развитие острого воспаления с характерными для него местными и общими признаками. Устранение иммунных комплексов при участии гранулоцитов и монону-клеарных клеток сопровождается выделением ими ряда других БАВ (лейко-триенов, ПГ, хемоаттрактантов, вазоактивных агентов, прокоагулянтов и др.). Это потенцирует и расширяет масштаб и степень аллергической альтерации, в том числе за счет тканей, не содержащих чужеродный АГ, а также развивающегося в связи с этим воспаления. Повышение проницаемости стенок сосудов приводит к отеку тканей и способствует проникновению иммунных комплексов среднего и малого размера из крови в ткани, в том числе в стенки самих сосудов с развитием васкулитов. Увеличение проницаемости и разрыхление базальных мембран (например, почечных телец) обеспечивают проникновение и фиксацию в них иммунных комплексов. Активация проагрегантов и прокоагулянтов создает условия для тромбо-образования, нарушений микроциркуляции, ишемии тканей, развития в них дистрофии и некроза (например, при феномене Артюса). Этот тип аллергической реакции - ключевое звено патогенеза сывороточной болезни, мембранозного гломерулонефрита, альвеолитов, васкулитов, узелковых периартериитов, феномена Артюса и др. 28. Патогенез реакций гиперчувствительности клеточно- опосредованного типа Стадия сенсибилизации аллергических реакций IV типа После презентации антигена T-лимфоцитам происходит их антигензависимая дифференцировка в CD4 + T2-хелперы (T-эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа) и CD8 + цитотоксические T-лимфоциты (Т-киллеры). Эти сенсибилизированные T-лимфоциты циркулируют во внутренней среде организма, выполняя надзорную функцию. Часть лимфоцитов находится в организме в течение многих лет, храня память об АГ. Повторный контакт иммунокомпетентных клеток с АГ (аллергеном) обусловливает их бласттрансформацию, пролиферацию и созревание большого числа различных T- лимфоцитов, но преимущественно T-киллеров. Именно они совместно с фагоцитами обнаруживают и подвергают деструкции чужеродный АГ, а также - его носитель. Патобиохимическая стадия аллергических реакций IV типа Сенсибилизированные T-киллеры разрушают чужеродную антигенную структуру, непосредственно действуя на нее (см. раздел «Клеточный иммунный ответ» в гл. 17). T-киллеры и мононуклеары образуют и секретируют в зоне аллергической реакции медиаторы аллергии, регулирующие функции лимфоцитов и фагоцитов, а также подавляющие активность и разрушающие клетки-мишени. В очаге аллергических реакций типа IV происходит ряд существенных изменений: - повреждение, разрушение и элиминация клеток-мишеней (инфицированных вирусами, бактериями, грибами, простейшими и др.); - альтерация, деструкция и элиминация неизмененных клеток и неклеточных элементов тканей. Это объясняют тем, что альтерирующие эффекты многих медиаторов аллергии замедленного типа также антигеннезави-симы (неспецифичны) и распространяются на нормальные клетки; - развитие воспалительной реакции. В очаге аллергического воспаления накапливаются лейкоциты, преимущественно мононуклеарные клетки: лимфо- и моноциты, а также макрофаги. Часто эти и другие клетки (гранулоциты, тучные) скапливаются вокруг мелких вен и венул, образуя периваскулярные манжетки. - образование гранулем, состоящих из лимфоцитов, мононуклеарных фагоцитов, формирующихся из них эпителиоидных и гигантских клеток, фибробластов и волокнистых структур. Гранулемы типичны для аллергических реакций IV типа. Этот тип воспаления обозначается как гранулематозный (в частности при туберкулиновых, бруцелли-новых и подобных им реакциях); - расстройства микрогемоили лимфоциркуляции с развитием капилля-ротрофической недостаточности, дистрофии и некроза ткани. Стадия клинических проявлений аллергических реакций IV типа 29. Понятие о сенсибилизации. Активная и пассивная сенсибилизация. Основные принципы гипосенсибилизации Cенсибилизация (или иммунизация) - процесс приобретения организмом повышенной чувствительности к тому или иному аллергену. Иными словами, сенсибилизация - это процесс выработки аллергенспецифических антител или лимфоцитов. Различают сенсибилизацию пассивную и активную. Пассивная сенсибилизация развивается у неиммунизированного реципиента при введении готовых антител (сыворотки) или лимфоидных клеток (при пересадке лимфоидной ткани) от активно сенсибилизированного донора. При этом состояние повышенной чувствительности развивается через 18 — 24 ч. Это время необходимо для распределения антител в организме и фиксации их на клетках. Активная сенсибилизация развивается при поступлении аллергена в организм в связи с образованием антител и иммунокомпетентных лимфоцитов при активации его собственной иммунной системы. Однако сама по себе сенсибилизация (иммунизация) заболевания не вызывает - лишь повторный контакт с тем же аллергеном может привести к повреждающему эффекту. Механизмы активной сенсибилизации следующие: Распознавание антигена, кооперация макрофагов с Т- и В-лимфоцитами, выработка плазматическими клетками гуморальных антител (иммуноглобулинов) или образование сенсибилизированных лимфоцитов (Т-эффекторов) и размножение лимфоцитов всех популяций. Распределение антител (IgE, IgG) в организме и фиксация их на клетках-мишенях, которые сами антител не вырабатывают, в частности, на тканевых базофилах (тучных клетках), базофильных гранулоцитах, моноцитах, эозинофилах, а также на тромбоцитах, или взаимодействие иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA) либо Т-эффекторов с антигенами, если к моменту развития сенсибилизации они еще присутствуют в организме. На 7 — 14-й день после введения аллергена в сенсибилизирующей дозе организм приобретает к нему повышенную чувствительность. Принципы гипосенсибилизации Под гипосенсибилизацией подразумевают уменьшение чувствительности к аллергену. Различают специфическую и неспецифическую гипосенсибилизацию. Специфическая гипосенсибилизация – это снятие гиперчувствительности к определенному антигену. Специфическая гипосенсибилизация может быть осуществлена за счет: 1) устранения контакта с определенным антигеном-аллергеном; 2) введения малых доз антигена по различным схемам (при этом активируется выработка блокирующих антител и Т-супрессорная функция); 3) дробного введения лечебных антитоксических сывороток по Безредко (такой способ введения сопровождается постепенной элиминацией антител из организма вследствие связывания их малым количеством поливалентных антигенов). Неспецифичеокая гипосенсибилизация – это снижение чувствительности к различным антигенам-аллергенам. В целях неспецифической гипосенсибилизации используются методы, предотвращающие развитие аллергических реакций на разных фазах. В качестве средств, подавляющих иммунологическую фазу, используются рентгеновское облучение и глюкокортикоиды. Подавление патохимической и патофизиологической фаз аллергических реакций достигается использованием комплекса фармакологических препаратов с различной направленностью действия: 1) препаратов, либо увеличивающих содержание цАМФ в клетках (адреномиметики, ингибитор фосфодиэстеразы), либо уменьшающих уровень цГМФ (холинолитики), либо изменяющих их соотношение (левамизол и др.); 2) антигистаминных препаратов; 3) антагонистов серотонина (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин); 4) ингибиторов липоксигеназного пути обмена арахидоновой кислоты, подавляющих образование лейкотриенов; 5) антипротеазных препаратов; 6) антиоксидантов (α-токоферол и др.); 7) ингибиторов калликреин-кининовой системы; 8) противовоспалительных средств (глюкокортикоиды, салицилаты). 30. Характеристика понятия «лихорадка», роль экзогенных и эндогенных пирогенов в ее развитии. Лихорадка – типовая регуляторная реакция организма на действие пирогенного фактора. Характеризуется динамической перестройкой функции системы терморегуляции. Проявляется временным повышением температуры тела выше нормы практически независимо от температуры внешней среды. Пирогены: 1. инфекционные. Вирусы, бактерии, грибы, риккетсии, одно- и многоклетоные паразиты. (чаще всего вызывают лихорадку) 2. Неинфекционные. Белки и белоксодержащие вещества, липиды и жиросодержащие вещества, стероидные вещества, нуклеопротеиды. Инфекционные пирогены. Лихорадочную реакцию запускают не эти пирогенны (их называют первичными), а формирующиеся в организм под их влиянием вторичные (истинные) пирогены. Они выделяются разными клетками организма. (макрофаги, нейтрофилы). Инфекционные пирогены в своем составе содержат липополисахариды (ЛПС), липотейховые кислоты, а также экзо- и эндотоксины, выступающие в роли суперантигенов. Наибольше пирогенностью обладают ЛПС. А точнее его составная часть липид А. (главным образом встречается у грамотрицательных микробов). Используется в лекарственном препарате – пирогенал. Пирогену вызывающему лихорадочную реакцию, не свойственны токсичность и патогенность. Грамположительные микробы содержат липотейхоевую кислоту и пептидогликаны, обладающие пирогенные свойством. Многочисленные эндо- и экзотоксины стафилококков и стрептококков выступают в качестве суперантигенов – поликлональных активаторов рецепторов Т-лимфоцитов с последующими многочисленными эффектами такой активации, в том числе выбросом из макрофагов и нейтрофилов различных цитокинов (вторичных пирогенов.) Неинфекционные пирогены По структуре чаще всего являются белками и жирами. (например, введение парентерально в организм цельной крови, плазмы, вакцин и пр. сопровождается развитием лихорадки) Более или менее выраженная лихорадочная реакция всегда наблюдается при асептических травмах, некрозе органов и тканей, гемолизе эритроцитов, аллергических реакциях. Первичные и вторичные пирогены. Под влиянием первичных пирогенов в лейкоцитах образуются цитокины (лейкокины), обладающие пирогенной активностью в ничтожно малой дозе. Пирогенные лейкокины называют вторичными, истинными, или лейкоцитарными пирогенами. Эти вещества непосредственно воздействуют на центр терморегуляции, изменяя его функциональную активность. К числу пирогенных цитокинов относятся ИЛ1 (ранее обозначавшийся как «эндогенный пироген»), ИЛ6, ФНОα, γ-ИФН. Пирогенные цитокины не обладают видовой специфичностью и термолабильны. (в отличии от липида А). При повторном образовании в организме оказывают такой же эффект, что и при первом. (т.е. они не вызывают формирования толерантности к ним, что также отличие их от бактериального пирогена.) Первичные пирогены Вторичные пирогены (ИЛ1, ИЛ6, ФНОα, γ-ИФН) Нейроны центра терморегуляции гипоталамуса: образование ПГЕ 2 , цАМФ и т.д. Увеличение чувствительности холодовых рецепторов гипоталамуса. Повышение уровня установочной точки центра терморегуляции. Активация механизмов теплопродукции. Снижение эффективности механизмов теплоотдачи Повышение температуры тела 31. Патогенез лихорадки. Стадии лихорадки, терморегуляция в различные стадии. ПАТОГЕНЕЗ ЛИХОРАДКИ Лихорадка - динамичный и стадийный процесс. По критерию изменения температуры тела выделяют три стадии лихорадки: I - подъёма температуры, II - стояния температуры на повышенном уровне и III - снижения температуры до нормального диапазона. Стадия подъёма температуры Стадия подъёма температуры тела (стадия I) характеризуется накоплением в организме дополнительного количества тепла за счёт преобладания теплопродукции над теплоотдачей. • Пирогенные лейкокины из крови проникают через гематоэнцефалический барьер и в преоптической зоне переднего гипоталамуса взаимодействуют с рецепторами нервных клеток центра терморегуляции. В результате активируется мембраносвязанная фосфолипаза А2 и высвобождается арахидоновая кислота. • В нейронах центра терморегуляции значительно повышается активность циклооксигеназы. Результатом метаболизма арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути является увеличение концентрации ПгЕ2. • Образование ПгЕ2 - одно из ключевых звеньев развития лихорадки. Аргументом этому является факт предотвращения лихорадки при подавлении активности циклооксигеназы нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС, например, ацетилсалициловой кислотой или диклофенаком). • ПгЕ2 активирует аденилатциклазу, катализирующую образование в нейронах циклического 3',5'-аденозинмонофосфата (цАМФ). Это, в свою очередь, повышает активность цАМФ-зависимых протеинкиназ, что приводит к снижению порога возбудимости холодовых рецепторов (т.е. повышению их чувствительности). • Благодаря этому нормальная температура крови воспринимается как пониженная: импульсация холодочувствительных нейронов в адрес эффекторных нейронов заднего гипоталамуса значительно возрастает. В связи с этим так называемая «установочная температурная точка» центра теплорегуляции повышается. Описанные выше изменения являются центральным звеном механизма развития стадии I лихорадки. Они запускают периферические механизмы терморегуляции. • Теплоотдача снижается в результате активации нейронов ядер симпатикоадреналовой системы, находящихся в задних отделах гипоталамуса. ♦ Повышение симпатикоадреналовых влияний приводит к генерализованному сужению просвета артериол кожи и подкожной клетчатки, уменьшению их кровенаполнения, что значительно понижает теплоотдачу. ♦ Снижение температуры кожи вызывает увеличение импульсации от её холодовых рецепторов к нейронам центра терморегуляции, а также к ретикулярной формации. • Активация механизмов теплопродукции (сократительного и несократительного термогенеза). ♦ Активация структур ретикулярной формации стимулирует процессы сократительного мышечного термогенеза в связи с возбуждением γ- и α-мотонейронов спинного мозга. Развивается терморегуляторное миотоническое состояние - тоническое напряжение скелетных мышц, которое сопровождается увеличением теплопродукции в мышцах. ♦ Нарастающая эфферентная импульсация нейронов заднего гипоталамуса и ретикулярной формации стволовой части мозга обусловливает синхронизацию сокращений отдельных мышечных пучков скелетной мускулатуры, которая проявляется как мышечная дрожь. ♦ Несократительный (метаболический) термогенез - другой важный механизм теплопродукции при лихорадке. Причины его: активация симпатических влияний на метаболические процессы и повышение уровня тиреоидных гормонов в крови. Повышение температуры обусловлено одновременным увеличением теплопродукции и ограничением теплоотдачи, хотя значимость каждого из этих компонентов может быть различной. На стадии I лихорадки увеличение основного обмена повышает температуру тела на 10-20%, а остальное является результатом снижения теплоотдачи кожей вследствие вазоконстрикции. Температура внешней среды оказывает относительно малое влияние на развитие лихорадки и динамику температуры тела. Следовательно, при развитии лихорадки система терморегуляции не расстраивается, а динамично перестраивается и работает на новом функциональном уровне. Это отличает лихорадку от всех остальных гипертермических состояний. Стадия стояния температуры тела на повышенном уровне Стадия стояния температуры тела на повышенном уровне (стадия II, st. fastigii) характеризуется относительной сбалансированностью теплопродукции и теплоотдачи на уровне, существенно превышающем долихорадочный. • Тепловой баланс устанавливается за счёт следующих механизмов: ♦ повышение активности тепловых рецепторов преоптической зоны переднего гипоталамуса, вызываемое повышенной температурой крови; ♦ температурная активация периферических термосенсоров внутренних органов способствует установлению баланса между адренергическими влияниями и возрастающими холинергическими воздействиями; ♦ усиление теплоотдачи достигается за счёт расширения артериол кожи и подкожной клетчатки и усиления потоотделения; ♦ снижение теплопродукции происходит за счёт уменьшения интенсивности метаболизма. |