1. Болезнь, патологический процесс, патологическое состояние понятие. Методы воспроизведения патологических процессов
 Скачать 2.88 Mb.
|
|
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ЗАЩИТЫ Неспецифическая защита организма от возбудителей выступает в качестве первого барьера на пути внедрения возбудителей. К важнейшим факторам неспецифической защиты организма относят барьерную функцию и бактерицидные факторы кожи и слизистых оболочек, лейкоциты, гуморальные механизмы, рефлекторные защитные реакции. Барьеры и бактерицидные факторы Барьерная функция и бактерицидные факторы кожи и слизистых оболочек - первая линия неспецифической защиты организма. • Кожа имеет защитный роговой слой, при десквамации которого удаляется значительное количество бактерий. Барьерную функцию выполняет также мерцательный эпителий бронхов, щёточная каём- ка эпителия слизистой оболочки кишечника. Определённая защитная роль принадлежит гистогематическим и гематоэнцефалическому барьерам, мембранам клеток. • Микрофлора кожи и слизистых оболочек. Нормальная микрофлора по количеству и соотношению друг с другом выполняет существенную антимикробную функцию. Напротив, дисбактериоз способствует проникновению в организм микробов-паразитов. • Бактерицидные свойства кожи и слизистых оболочек обусловлены наличием на их поверхности секретов, содержащих лизоцим, секреторные IgA и IgM, гликопротеины. Важнейшее значение среди них имеет IgA. Он блокирует связывающие участки на поверхности бактерий и препятствует адгезии к эпителиальным клеткам. • Наличие жирных кислот на поверхности кожи создаёт низкий pH. Кроме того, потовые железы вырабатывают молочную кислоту (МК), которая препятствует жизнедеятельности многих микроорганизмов. • Низкий pH желудочного сока оказывает бактерицидное действие. В результате желудок является единственной частью ЖКТ, который почти полностью свободен от живых бактерий. Бактерицидные и бактериостатические гуморальные механизмы К гуморальным бактерицидным и бактериостатическим механизмам организма относятся лизоцим, лактоферрин, трансферрин, β-лизины, факторы комплемента, система ИФН. ♦ Лизоцим эффективно разрушает мураминовую кислоту пептидогликанов клеточной стенки грамположительных бактерий. ♦ Лактоферрин и трансферрин нарушают метаболизм железа в микробах. ♦ β-Лизины бактерицидны для большинства грамположительных бактерий. ♦ Факторы комплемента оказывают опсонизирующее действие, способствуя фагоцитозу микроорганизмов. ♦ Система ИФН обеспечивает неспецифическую противовирусную активность. Рефлекторные защитные реакции. При помощи рефлекторных защитных реакций типа кашля и рвоты из дыхательных путей и желудка удаляются многие возбудители инфекции. 23. Первичные и вторичные иммунодефицитные состояния. Иммунодефицитные состояния и иммунодефициты характеризуются снижением эффективности или неспособностью иммунной системы организма к осуществлению реакций распознавания, деструкции и элиминации чужеродного антигена. Виды иммунодефицитного состояния по их причине: Первичные, возникающие вследствие наследуемых и врожденных (генетических) дефектов клеток иммунной системы. Вторичные, возникающие вследствие эндо- и экзогенных воздействий на иммунную систему (например, около 90% всех вирусных инфекций сопровождается транзиторной иммунодепрессией). Этиология иммунодефицитного состояния: Причины первичных иммунодефицитов заключаются в генных и хромосомных дефектах клеток системы ИБН. Причинами вторичных иммунодефицитов могут быть самые различные факторы. Наиболее часто это: - лекарственные средства с иммуносупрессивным действием (например, глюкокортикоиды, цитостатики); - нарушения питания, полостного и мембранного пищеварения, кишечного всасывания веществ; - наркотики и токсины; - радиоактивное излучение; - метаболиты злокачественных опухолей; - вирусы (например, ВИЧ); - состояния, сопровождающиеся потерей белка (например, нефротиче-ский синдром); - длительные гипоксические состояния; - хронические гипотиреозы; - уремия и многие другие. Факторы риска иммунодефицита • Отягощенный семейный анамнез. • Почти все вредные привычки. • Старение. Последствия иммунодефицитов - аутоагрессивные иммунные заболевания; - сывороточную болезнь при лечении γ-глобулином; - злокачественные новообразования (например, при гипогаммаглобу-линемии нередко развивается тимома); - тяжелые инфекции; - реакцию «трансплантат против хозяина» (в результате повторных гемотрансфузий или пересадки костного мозга у пациентов с тяжелыми комбинированными иммунодефицитами). Первичные иммунодефициты достаточно редки. Они обусловлены дефектами в отдельном гене или целых кластерах генов, ответственных за синтез белковых молекул иммунной системы. Из них примерно 50-75% приходится на нарушения образования иммуноглобулинов, 5-10% - на клеточные иммунодефициты, 10-25% - на комбинированные иммунодефициты и около 1-2% - на нарушения фагоцитоза и системы комплемента. Манифестные формы первичных иммунодефицитных состояний проявляются на первом или втором году жизни гнойничковыми поражениями кожи и слизистых оболочек, рецидивирующими инфекциями органов дыхания, мочевыводящих путей, кишечника, которые в ряде случаев (тяжелые формы) при отсутствии адекватной терапии могут приводить к летальному исходу. Однако если рассмотреть проблему более широко, с учетом слабо диагностируемых минорных форм, и принять во внимание неустойчивость равновесия популяционных наборов HLA и наиболее часто встречающихся патогенов в среде обитания данной популяции (от чего зависит сила иммунного ответа), то можно констатировать, что по большей части все иммунодефициты - первичные. Многие из первичных иммунодефицитов являются Х-связанными, т.е. наследуются преимущественно мальчиками от матерей. Вторичные иммунодефициты обусловлены количественным и качественным голоданием (недостатком белков, витаминов, микроэлементов Fe, Zn, Cu и др.), эндокринопатиями (сахарный диабет, болезнь Иценко-Кушинга), потерей иммунокомпетентных клеток и молекул при травмах, кровотечениях, операциях, ожоговой болезни, утрате органов иммунной системы, воздействием ионизирующей радиации, полихимиотерапии, гипертоксическими инфекциями и инфекциями, к которым иммунная система человека оказалась эволюционно не готовой (ВИЧ и др.). Синдром приобретенного иммунодефицита является классическим примером такого рода патологии. Возбудитель болезни, ВИЧ, имеет избирательное сродство одного из своих оболочечных белков (gp120) к молекуле CD4, которая экспрессируется Т- лимфоцитами-хелперами. При СПИДе происходит последовательное выключение Т- клеточного иммунитета, что приводит к активации оппортунистических инфекций и другим расстройствам со стороны иммунной системы, включая опухолевые заболевания (саркома Капоши). Перспективы лечения иммунодефицитных состояний связаны с замещением недостающих компонентов (введение иммуноглобулинов, пересадка костного мозга и т.д.), назначением иммунотропных препаратов (при минорных формах), генной терапией. 24. Аутоиммунитет. Механизмы нарушения аутотолерантности. Аутоиммунные заболевания Аутоиммунные заболевания - заболевания, в патогенезе которых ведущую роль играют аутореактивные лимфоциты, которые распознают антигены собственного организма как чужеродные и запускают патологические процессы, характеризующиеся деструкцией клеток-мишеней и тканей-мишеней, а также нарушением их функций (как снижением, так и усилением) и, как правило, развитием хронического воспаления. Условно патогенез аутоиммунных расстройств можно разделить на два этапа: индуктивный и эффекторный. Индуктивный этап тесно связан со срывом иммунологической аутотолерантности. Толерантность к собственным антигенам организма является естественным состоянием, при котором деструктивная активность иммунной системы направлена только на внешние антигены. Процессы старения организма с иммунологической точки зрения обусловлены медленной отменой такой толерантности. Имеется несколько механизмов, контролирующих поддержание долгосрочной аутотолерантности: клональная делеция, клональная анергия и иммуносупрессия, опосредованная Т-клетками. Клональная делеция является формой центральной толерантности, которая формируется в ходе негативной селекции путем апоптоза Т-лимфоцитов (в тимусе) и В- лимфоцитов (в костном мозгу), имеющих высокоспецифические антигенраспознающие рецепторы к аутоантигенам. Клональная анергия - также форма центральной толерантности, которая характерна, главным образом, для В-клеток, имеющих BCR к растворенным аутоантигенам в низких концентрациях. При клональной анергии клетки не погибают, а становятся функционально неактивными. Для сохранения толерантности периферические аутореактивные Т-лимфоциты должны быть подвержены апоптозу или стать анергичными под супрессивным влиянием цитокинов профиля Тh2. Если не происходит включение механизмов периферической толерантности, т.е. иммуносупрессии, опосредуемой Т-клетками, начинается развитие аутоиммунных расстройств. В значительной степени аутоиммунная патология (как и опухолевая прогрессия) - это дефицитность апоптоза. Существенная роль в патогенезе многих форм аутоиммунной патологии отводится медленным вирусным и прионовым инфекциям, которые, вероятно, могут модифицировать процессы апоптоза и экспрессии важнейших регуляторных молекул. Одним из центральных аспектов патогенеза аутоиммунных болезней является наличие каких-либо молекулярных аномалий. Например, при ревматоидном артрите и ряде других патологий обнаружен дефект гликозилирования Fc-фрагмента собственных антител класса IgG, когда отмечается дефицит сиаловой кислоты и галактозы. Аномальные молекулы IgG образуют между собой конгломераты с сильными иммуногенными свойствами, которые индуцируют аутоиммунный ответ. Наличие молекулярных аномалий генов, ответственных за синтез цитокинов профиля Тh2, приводит к тому, что начавшийся аутоиммунный ответ не заканчивается восстановлением аутотолерантности. Аутоиммунные болезни нередко развиваются в так называемых иммунологически привилегированных органах (мозг, хрусталик глаза, коллоид щитовидной железы, семенники); к таким патологиям относятся рассеянный склероз, симпатическая офтальмия, аутоиммунный тиреоидит Хасимото, иммунологическое бесплодие. Когда аутоантигены из этих органов оказываются в несвойственных местах (например, при травме тканевых барьеров) и имеются какие-либо дополнительные условия усиления их иммуногенности, включается аутоиммунный процесс. Эффекторный этап любого аутоиммунного процесса протекает по одному или чаще нескольким (II, III, IV или V) типам гиперчувствительности по P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs: II тип: аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия, вульгарная пузырчатка, хроническая идиопатическая крапивница, тяжелая миастения, аутоиммунный тиреоидит и др.; III тип: системная красная волчанка, системные васкулиты и др.; IV тип: ревматоидный артрит, рассеянный склероз и др.; V тип: иммуноопосредованный сахарный диабет I типа, болезнь Грейвса и др. Существует пять патогенетических классов аутоиммунных болезней. Класс А. Первичные аутоиммунные болезни с наследственной предрасположенностью. В зависимости от вовлеченности одного или нескольких органов в этом классе выделяют органоспецифические болезни (например, аутоиммунный тиреоидит), промежуточные (например, аутоиммунная патология печени и желудочнокишечного тракта) и органонеспецифические (коллагенозы). Класс В. Вторичные аутоиммунные болезни (например, алкогольный цирроз печени, хроническая лучевая болезнь). Класс С. Аутоиммунные болезни на основе генетических дефектов комплемента (например, некоторые формы наследственной гемолитической анемии). Класс D. Аутоиммунные болезни, связанные с медленными вирусными и прионовыми инфекциями (например, вилюйский энцефалит, болезнь Альцгеймера и др.). Класс Е. Комбинированные формы. 25. Патогенез реакций гиперчувствительности анафилактического типа Аллергические реакции I типа При развитии реакций гиперчувствительности I типа (атопические реакции немедленного типа, реагиновые, анафилактические) происходит взаимодействие АГ с АТ (IgE и IgG), приводящее к высвобождению БАВ - медиаторов аллергии (главным образом, гистамина) из тучных клеток и базофилов. Причиной аллергических реакций I типа чаще всего являются экзогенные агенты (компоненты пыльцы растений, трав, цветов, деревьев, животные и растительные белки, некоторые ЛС, органические и неорганические химические вещества). Стадия сенсибилизации На начальных стадиях сенсибилизации происходит взаимодействие АГ (аллергена) с антигенпредставляющими клетками - фагоцитами (процессинг), презентация АГ В- лимфоцитам, формирование специфичных по отношению к АГ клонов плазматических клеток, синтезирующих IgE и IgG (у человека, по-видимому, G 4 ). Эти иммуноглобулины фиксируются на клетках-мишенях первого порядка (преимущественно тучных клетках), имеющих большое число высокоаффинных рецепторов к ним. Именно на этом этапе организм становится сенсибилизированным к данному аллергену. Патобиохимическая стадия При повторном попадании аллергена в организм происходит его взаимодействие с фиксированными на поверхности клеток-мишеней первого порядка (тучных клеток и базофильных лейкоцитов) молекулами IgE, что сопровождается немедленным выбросом содержимого гранул этих клеток в межклеточное пространство (дегрануляция). Дегрануляция тучных клеток и базофилов имеет, как минимум, 2 важных последствия: 1) во-первых, во внутреннюю среду организма попадает большое количество различных БАВ - медиаторов аллергии, оказывающих патогенные эффекты на разные эффекторные клетки (особенно на сократительные и секреторные); 2) во-вторых, многие БАВ, высвободившиеся при дегрануляции клеток-мишеней первого порядка, активируют клетки-мишени второго порядка (нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты, тромбоциты, моноциты и макрофаги), которые, в свою очередь, также секретируют различные медиаторы аллергии. При участии медиаторов аллергии осуществляется каскад многочисленных эффектов, совокупность которых и реализует реакцию гиперчувствительности I типа. Реализация эффектов медиаторов аллергии обусловливает развитие реакций: - повышение проницаемости стенок микрососудов и развитие отека тканей; - нарушения кровообращения; - сужение просвета бронхиол, спазм кишечника; - гиперсекрецию слизи; - прямое повреждение клеток и неклеточных структур. Основные группы медиаторов аллергических реакций I типа и их эффекты ECF - фактор хемотаксиса эозинофилов; NCF - фактор хемотаксиса нейтрофилов; GM-CSF - колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов. 26. Патогенез реакций гиперчувствительности цитотоксического типа Причиной аллергических реакций типа II наиболее часто являются химические вещества со сравнительно небольшой молекулярной массой (в том числе ЛС, содержащие золото, цинк, никель, медь, сульфаниламиды, антибиотики и гипотензивные средства), аномальные компоненты клеток и неклеточных структур. Стадия сенсибилизации Коммитированные антигеном (при участии антигенпредставляющих клеток системы мононуклеарных фагоцитов) B-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, синтезирующие IgG подклассов 1, 2 и 3, а также IgM. Указанные классы Ig могут связываться с компонентами комплемента. Ig специфически взаимодействуют с измененными антигенными детерминантами на поверхности клеток и неклеточных структур организма. При этом реализуются 2 типа иммунных механизмов цитотоксичности и цитолиза: - комплементзависимого разрушения мембран антигенно чужеродных клеток; - антителозависимого клеточного повреждения и лизиса носителя чужеродного АГ. При аллергических реакциях II типа не только нейтрализуются чужеродные АГ, но также повреждаются и лизируются (особенно при участии комплементзависимых реакций) собственные клетки и неклеточные структуры. Патобиохимическая стадия Цитотоксичность и цитолиз при комплементзависимых реакциях реализуются путем нарушения целостности цитолеммы клетки-мишени и ее опсонизации. Нарушение целостности мембраны клетки-мишени достигается благодаря активации под действием комплекса «АТ+АГ» факторов системы комплемента. Последовательная активация компонентов комплемента образуют в цитолемме поры диаметром 5-20 мм. Через них в клетку пассивно поступают Na + , Ca 2+ и другие ионы. В связи с этим быстро и значительно повышается внутриклеточное осмотическое давление. Клетка гипергидратируется, цитолемма ее перерастягивается и разрывается - наступает «осмотический взрыв» клетки-мишени. Цитолиз осуществляется благодаря опсонизации клеток-мишеней с помощью факторов комплемента, а также IgG и IgM. Под влиянием комплекса «АГ + АТ» активируются главным образом (хотя и не только) факторы C4b 2 а 3 b. Наличие их стимулирует адгезию к клетке-мишени фагоцитов, высвобождение из них и последующую активацию ферментов их лизосом, генерацию ими активных форм кислорода, свободных радикалов, других агентов, которые лизируют антигенно, чужеродную клетку. Прямой цитотоксический и цитолитический эффект оказывают клетки, обладающие киллерным действием: макрофаги, моноциты, гранулоциты (главным образом нейтрофилы), естественные киллеры, T-киллеры. Все эти клетки не сенсибилизированы АГ. Киллерное действие они осуществляют путем контакта с IgG в области Fс-фрагмента АТ. При этом Fав-фрагмент IgG взаимодействует с антигенной детерминантой на клетке- мишени. Цитолитический эффект клетки-киллеры реализуют путем секреции гидролитических ферментов, генерации активных форм кислорода и свободных радикалов. Эти агенты достигают поверхности клетки-мишени, повреждают и лизируют ее. Наряду с антигенно измененными клетками в ходе реакций могут повреждаться и нормальные клетки. Это связано с тем, что цитолитические агенты (ферменты, свободные радикалы и др.) не инъецируются прицельно в клетку-мишень, а секретируются киллерами в межклеточную жидкость вблизи нее, где находятся и другие, антигенно неизмененные клетки. Последнее является одним из признаков, отличающих данный тип аллергической реакции от иммунного - прицельного цитолиза. |