ответы клин фарма. 1. Предмет и задачи фармакотерапии Связь фармакотерапии с теоретическими и клиническими дисциплинами. Клиническая фармакология предмет, структура, задачи, роль в медицине
 Скачать 1.03 Mb.
|
|
21.Виды действия ЛС:местное, резорбтивное ,прямое, рефлекторное. МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ - действие вещества, возникающее на месте его приложения. Пример: использование местных анестетиков - внесение раствора дикаина в полость конъюктивы. Использование 1% раствора новокаина при экстракции зуба. РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда лекарственное вещество действует на путях рефлекса, то есть оно влияет на экстеро- или интерорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соотвтетствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику рефлекторно (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи). Препарат цититон (дыхательный аналептик) оказывает возбуждающее действие на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания. Другой пример - использование нашатырного спирта при обмороке (аммиак), рефлекторно улучшающего мозговое кровообращение и тонизирующго жизненные центры.3) РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда действие вещества развивается после его всасывания (резорбция - всасывание; лат. - resorbeo - поглащаю), поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры. Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, действие такого вещества называется ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ. Так, некоторые курареподобные вещества (миорелаксанты) довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. Исходя из понятия нормы реакции, различают 5 типов изменений, вызываемых фармакологическими средствами (Н. В. Вершинин):1) тонизирование (повышение функции до нормы);2) возбуждение (повышение функции сверх нормы);3) успокаивающее действие (седативное), то есть понижение повышенной функции до нормы;4) угнетение (снижение функции ниже нормы);5) паралич (прекращение функции). Сумма тонизирующего и возбуждающего эффектов называется рующим действием. Основные эффекты ЛС.Прежде всего, различают1) физиологические эффекты, когда лекарства вызывают такие изменения, как повышение или снижение АД, частоты сердечных сокращений и т. д.2) биохимические (повышение уровня ферментов в крови, глюкозы и т. д.) Локализация действия – места преимущественного действия лв в организме (например, действующие на определенные структуры мозга, на сердце и т.д.). Фармакологические эффекты лв вызываются их действием на определенные биохимические субстраты («мишени»), к которым относятся: рецепторы - Рецепторы представляют функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном белковые молекулы — липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины), которые являются мишенями для эндогенных лигандов (медиаторов, гормонов, других биологически активных веществ). Рецепторы, которые взаимодействуют с определенными лекарственными средствами, называют специфическими. Рецепторы могут находиться в мембране клеток, внутри клетки — в цитоплазме или в ядре. Известны 4 вида рецепторов, 3 из которых являются мембранными: рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами;рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами;рецепторы, взаимодействующие с G-белками;рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК. ЛП, имея структуру, близкую к метаболиту (медиатору), взаимодействуя с рецептором, вызывает его возбуждение (имитируя действие медиатора). Препарат называют агонистом. Способность лекарственного средства связываться с определенными рецепторами обусловлена их структурой и обозначается термином "аффинитет". Количественной метой аффинитета является константа диссоциации (К0). ЛП, подобный по структуре метаболиту, но препятствующий ему связаться с рецептором, называют антагонистом. Если лекарство-антагонист связывается с теми же рецепторами, что и эндогенные лиганды, они называются конкурентными антагонистами, если с другими местами макромолекул, которые связаны с рецептором функционально, — неконкурентными антагонистами.Лекарства могут сочетать свойства агонистов и антагонистов. В этом случае их называют агонистами-антагонистами, или синергоантагонистами. Примером может служить наркотический аналгетик пентазоиин, который выступает δ-агонистом и κ-опиоидных рецепторов и антагонистом μ-рецепторов.ЛС могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток и оказывать прямое химическое взаимодействие. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца и других тяжелых металлов. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами ионные каналы - Ряд лекарственных веществ проявляет физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов. Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза, местноанестезирующие. Ряд препаратов из группы блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция) широко применяются для лечения артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (нифедипин, амлодипин) и сердечных аритмий (дилтиазем, верапамил).Блокаторы потенциалзависимых К+-каналов — амиодарон, орнид, соталол оказывают эффективное противоаритмическое действие. Производные сульфанилмочевины — глибенкламид (маннинил), глимепиридсамарил блокируют АТФ-зависимые К+-каналы, в связи с чем стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и используются для лечения сахарного диабета. ферменты - Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, галантамин и прозерин снижают активность холинэсгеразы, разрушающей ацетилхолин, и вызывают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (пиразидол, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зискорин, повышая активность глюкоронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови. Лекарственные средства могут тормозить активность редуктазы фолиевой кислоты, киназ, ангиотензин-конвертирующего фермента, плазмина, каликриина, синтетазу оксида азота и др. и этим изменять зависимые от них биохимические процессы. транспортные системы – лв могут действовать на транспортные белки, которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны клеток (трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через пресинаптичекую мембрану нервного окончания К факторам, влияющим на действие лв, относятся пол, возраст, масса тела, состояние организма, генетические особенности. 22. Взаимодействие лекарственных средств. Виды. Фармацевтическое взаимодействие. 1 .Фармацевтическое Связанное с физико-химическими взаимодействиями ЛВ вне организма, 2.Фармакокинетическое, связанное с изменением фармакокинетических характеристик ЛВ 3.Фармакодинамическое, связанное с изменением эффектов препаратов Фармацевтическое лекарственное взаимодействие Может наблюдаться еще до их введения в организм, или непосредственно в месте их введения. Оно обычно является результатом физико-химических реакций. При этом могут образовываться нерастворимые соединения, изменяться цвет, запах и фармацевтические свойства ЛВ. Кислые растворы не могут использоваться в качестве основы для ЛВ, являющихся слабыми кислотами (ампициллин, аспирин, варфарин, фуросемид, бензилпенициллины, гепарин, аминофиллин). В щелочной среде частично распадаются сердечные гликозиды. Несовместимость ЛС в инфузионных растворах: 1.аминогликозиды + пенициллины; 2.гепарин + антибиотики, симпатомиметики, глюкокортикоиды; 3.аскорбиновая кислота + многие ЛС 4.новокаин + ампициллин, цефалоспорины III; 5.глюкоза + аминофиллин (эуфиллин)Предупреждения:•Не добавлять ЛС к крови, растворам аминокислот, жировым эмульсиям•Наиболее надежны растворы, содержащие одно ЛС •Взаимодействие может происходить без видимых изменений раствора •Наиболее индифферентные растворители для ЛС: вода для инъекций, изотонический раствор NaCl 23.Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне их всасывания, распределения, метаболизма и выведения. Взаимодействие при всасывании. Этот вид взаимодействия ЛС может приводить к уменьшению или увеличению их всасывания в ЖКТ. Взаимодействие ЛС при всасывании развивается при их одновременном приёме или при интервале между приёмами ЛС менее 2 ч (если он превышает 4 ч, взаимодействие практически отсутствует), поэтому его можно избежать, если между приёмами ЛС делать интервал не менее 4 ч. Взаимодействие при всасывании особенно значимо для ЛС с коротким Т/2 (менее 12 ч), а также для ЛС, для развития фармакологических эффектов которых необходимо быстрое достижение максимальной терапевтической концентрации в крови (например, снотворных, ненаркотических анальгетиков), так как даже при незначительном торможении их всасывания достигаются лишь субтерапевтические концентрации в крови и, следовательно, не развивается необходимый эффект. Образование комплексов и хелатных соединений, не всасывающихся в ЖКТ (например, при приёме активированного угля или антацидов).Сочетание фторхинолонов (например, ципрофлоксацина, левоф- локсацина) с антацидами или сукральфатом снижает эффективность антибактериальной терапии в результате образования в ЖКТ не всасывающихся хелатных соединений фторхинолонов с ионами магния, алюминия, кальция или с сукральфатом. Изменение pH желудочного содержимого. Поскольку неионизированные JIC всасываются в ЖКТ лучше ионизированных, повышение pH желудочного содержимого уменьшает всасывание слабых кислот (повышает их ионизацию) и улучшает всасывание слабых оснований. Антациды, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса тормозят всасывание слабых кислот, например кетоконазола и других противогрибковых препаратов — производных азола, непрямых антикоагулянтов, ацетилсалициловой кислоты, дигоксина. Повышение pH желудочного содержимого (например, при приёме антацидов) приводит к увеличению всасывания JIC — слабых оснований. Так ускоряется растворение оболочки кишечно-растворимых таблеток (всасывание начинается до их поступления в тонкую кишку). Изменение состояния нормальной микрофлоры ЖКТ. Нормальная микрофлора ЖКТ принимает активное участие во всасывании некоторых ЛC (например, дигоксина, эстрогенов), поэтому антибактериальные ЛC, особенно широкого спектра действия, подавляя нормальную микрофлору ЖКТ, могут изменять всасывание JIC. При приёме внутрь 10% дозы дигоксина метаболизируется до неактивных метаболитов представителем нормальной микрофлоры кишечника Eubacterium lentum. Сочетание препарата с эритромицином приводит к повышению концентрации первого в крови, что может сопровождаться развитием нежелательных лекарственных реакций вплоть до гликозидной интоксикации. Повреждение слизистой оболочки кишечника тормозит всасывание некоторых ЛС. Повреждение слизистой оболочки кишечника — причина нарушения всасывания препаратов железа, цианокобаламина, фолиевой кислоты при их сочетании, например, с полимиксинами, тет- рациклинами, неомицином. Изменение моторики ЖКТ может приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания Л С. Увеличение скорости опорожнения желудка при приёме прокинетиков (например, метоклопрамида, домпиридона) обычно увеличивает скорость всасывания быстро всасывающихся ЛC (например, этанола, парацетамола и др.) Однако прокинетики уменьшают всасывание медленно всасывающихся ЛС (например, дигоксина, циметидина).При стимуляции сокращений кишечника (например, слабительными средствами) всасывание и биодоступность многих ЛС снижается. Влияние на активность гликопротеина Р. Гликопротеин Р представляет собой АТФ-зависимый белок-переносчик, локализованный на мембране клеток слизистой оболочки кишечника и участвующий в выведении из них некоторых ЛС (его субстратов) в просвет кишечника. [Гликопротеин Р также располагается на мембране гепатоцитов, в структурах гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), опухолевых клетках и т.д.] Концентрация в крови субстратов гликопротеина Р при сочетании с его ингибиторами может повыситься, что может привести к развитию нежелательных лекарственных реакций. Так, хинидин — сильный ингибитор гликопротеина Р, способствует повышению концентрации его субстрата дигоксина и, соответственно, повышает риск развития побочных эффектов последнего при комбинированном применении (вплоть до дигиталиеной интоксикации). Взаимодействие при распределении Распределение ЛС зависит от степени кровоснабжения органов и тканей. При хронической сердечной недостаточности в результате снижения почечного кровотока меньшее количество петлевого диуретика достигает точки приложения, и диуретический эффект ослабляется. Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие ЛС на уровне связи с белками плазмы крови. Многие ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы крови (ЛС — слабые кислоты связываются с альбуминами, слабые основания — с а-кислым гликопротеином). При поступлении в общий кровоток ЛС с более высоким сродством к белкам крови способно вытеснить из связи с ними другое ЛС, что приводит к увеличению концентрации в крови свободной фракции последнего, тем самым усиливая его фармакологическое действие, в т.ч. и нежелательные эффекты. Этот механизм взаимодействия клинически значим, если ЛС характеризуется небольшим объёмом распределения (менее 35 л) и связывается с белками плазмы более чем на 90%. Если ЛС связывается с белками плазмы менее чем на 90%, его вытеснение из связи с ними не приведёт к значимому изменению концентрации в крови свободной фракции ЛС. При объёме распределения, превышающем 35 л, повышение концентрации в крови активной фракции ЛС не имеет клинического значения в связи с перераспределением ЛС в ткани. К ЛС, обладающим высоким сродством к белкам плазмы и небольшим объёмом распределения, относят фенитоин (связь с белком 90%, объём распределения 35 л), варфарин (связь с белком 99%, объём распределения 9 л) и т.д. Взаимодействие при метаболизме (биотрансформации) JIC способны вызывать как повышение активности (индукцию) ферментов метаболизма ЛС, так и её снижение (ингибирование). Индукция ферментов метаболизма Л С — абсолютное увеличение содержания и/или активности ферментов вследствие применения какого-либо химического соединения, в т.ч. ЛС. Индукции могут подвергаться ферменты как фазы I метаболизма (изоферменты цитохрома Р450), так и фазы II (например, УДФ-глюкуронил транс- фераза). ЛC, вызывающие индукцию ферментов, липофильны, часто служат субстратами ферментов, ими индуцируемых, имеют, как правило, большой Т1/2. Интенсивность индукции ферментов метаболизма одним и тем же JIC у различных индивидуумов варьирует. Индукция ферментов барбитуратами развивается в течение нескольких недель, а рифампицина — быстро (выявляют через 2— 4 дня, наиболее выражена через 6—10 дней приёма). Индукция ферментов, вызванная рифампицином и барбитуратами, может приводить к снижению фармакологической эффективности непрямых антикоагулянтов, циклоспорина, глюкокортикоидов, кетоконазола, теофиллина, хинидина, дигитоксина и верапа- мила, поэтому для получения необходимого действия возникает необходимость в повышении доз перечисленных препаратов. Следует подчеркнуть, что при отмене индуктора ферментов метаболизма JIC, дозу сочетаемого с ним JIC следует снизить. Ингибирование ферментов метаболизма ЛC — угнетение активности ферментов метаболизма под действием ЛC и ксенобиотиков. Ингибирование ферментов метаболизма JIC приводит к повышению концентрации в крови JIC — субстратов ферментов и увеличению их Т|/2, что может стать причиной развития нежелательных лекарственных реакций. Ингибирование развивается быстрее индукции (выявляют уже через 24 ч после введения препарата). На скорость ингибирования активности фермента влияют доза ингибитора (чем она выше, тем быстрее и сильнее он действует), а также путь введения (при внутривенном введении взаимодействие развивается быстрее). Некоторые ингибиторы в больших дозах угнетают активность одновременно нескольких изоформ ферментов метаболизма (например, флуконазол в дозе 100 мг/сут угнетает активность изофермента цитохрома Р450 2С9, а в дозе 400 мг/сут — и изофермента ЗА4). Сочетание варфарина (субстрат изофермента цитохрома Р450 2С9) с сульфаниламидными препаратами (ингибиторами изофермента цитохрома Р450 2С9) приводит к усилению антикоагу- лянтного эффекта и повышению риска развития кровотечений. Взаимодействие при выведении Взаимодействие JIC при выведении может осуществляться вследствие изменения скорости клубочковой фильтрации, канальцевой секреции или канальцевой реабсорбции. Изменение скорости клубочковой фильтрации. Сочетание JIC, снижающих скорость клубочковой фильтрации, с JIC, выделяющимися преимущественно путём пассивной фильтрации, приводит к повышению концентрации последних в крови и развитию нежелательных лекарственных реакций. Например, фуросемид повышает концентрацию аминогликозидных антибиотиков и повышает риск их нефротоксичности. Изменение канальцевой секреции. Некоторые ЛC активно секретируются в проксимальной части канальца нефрона. Конкурируя за активный транспорт при секреции в канальцах нефрона, одно JIC снижает выведение и повышает содержание в организме другого препарата, что может привести к развитию клинически значимых лекарственных взаимодействий. Например, хинидин, ингибируя канальцевую секрецию дигоксина, повышает его концентрацию в крови в 2 раза, что может привести к кумуляции последнего, а циклоспорин повышает концентрацию в крови этопозида и увеличивает риск возникновения его токсических эффектов (гемато- и нейротоксичности). Изменение канальцевой реабсорбции. Реабсорбции подвергаются лишь неионизированные молекулы JIC. В связи с тем, что на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, колебания pH, вызываемые другими препаратами (например, повышение pH натрия гидрокарбонатом и снижение его аскорбиновой кислотой), могут существенно изменить реабсорбцию ЛC. Так, при кислой реакции мочи возрастает выведение слабых оснований (например, морфина, кодеина), а при щелочной — слабых кислот (ацетазоламида, бутадиона, барбитуратов, сульфаниламидов, салицилатов) (табл. 5-4), что используют на практике для лечения |