ответы клин фарма. 1. Предмет и задачи фармакотерапии Связь фармакотерапии с теоретическими и клиническими дисциплинами. Клиническая фармакология предмет, структура, задачи, роль в медицине
 Скачать 1.03 Mb.
|
|
24. Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств. В зависимости от конечного результата фармакодинамического взаимодействия ЛС различают антагонизм и синергизм.Антагонизм — взаимодействие JIC, приводящее к ослаблению или устранению фармакологических эффектов (отдельных или всех) одного или обоих ЛС. Примером клинически значимого антагонистичного взаимодействия служит снижение НПВС (вследствие торможения синтеза вазодилатирующих простагландинов в почках) эффективности антигипертензивных ЛС (например, ингибиторов АПФ, диуретиков, р-адреноблокаторов).Синергизм — однонаправленное действие двух и более JTC, обеспечивающее более сильный фармакологический эффект, чем у каждого JIC в отдельности. В результате синергичного фармакодинамического взаимодействия усиливаются основные и/или побочные эффекты. Например, пропранолол и верапамил оказывают отрицательные инотропное и хронотропное действия, а также угнетают атриовентрикулярную (АВ) проводимость. Поэтому при сочетании этих препаратов фармакологические эффекты усиливаются, что может быть причиной осложнений терапии. Гипогликемическое действие инсулина может значительно усилиться пероральными гипогликемическим средствами — производными сульфонилмочевины, Различают следующие виды синергизма.Сенситизирующее действие — усиление фармакологического эффекта одного JIC другим JTC, самостоятельно не вызывающим этого фармакологического эффекта.Аддитивное действие — фармакологическое действие комбинации JIC сильнее, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы.Суммация действия — эффект комбинации JIC равен сумме эффектов каждого из компонентов.Потенцирование — результат комбинации ЛС по выраженности больше суммы эффектов каждого компонента.В зависимости от механизма взаимодействия антагонизм и синергизм подразделяют на прямой и косвенный (непрямой). Прямое фармакодинамическое взаимодействие осуществляется, когда оба ЛС действуют на один и тот же биосубстрат: специфические молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), системы вторичных посредников, транспортные медиаторные системы. Взаимодействие на уровне специфических рецепторов, например (3-адреноблокаторов и p-адреномиметиков (например, при передозировке Р-адреноблокаторов применяют (3,-адреномиметик добутамин). Взаимодействие на уровне систем вторичных посредников (например, цАМФ, цГМФ). Примером подобного взаимодействия служит комбинация теофиллина (тормозит активность фосфо- диэстеразы и повышает в гладкомышечных клетках бронхов содержание цАМФ) и (32-адреномиметиков (вследствие активации Р2-адренорецепторов повышают активность аденилатциклазы, что также приводит к увеличению содержания цАМФ), оказывающая сильное бронхорасширяющее действие. Взаимодействие на уровне медиаторных систем. Например, совместное применение антидепрессантов — ингибиторов МАО с симпатомиметиками (например, эфедрином) приводит к резкому повышению АД, так как первые повышают содержание но- радреналина в пресинаптической области, а вторые вызывают его выделение в синаптическую щель. Косвенное (непрямое) фармакодинамическое взаимодействие реализуется в результате воздействия JIC на различные биосубстраты и может происходить на уровне эффекторных клеток, органов и функциональных систем. Взаимодействие на уровне эффекторных клеток. Примером может служить взаимодействие p-адреномиметиков (вызывают повышение содержания внутриклеточного цАМФ, активацию цАМФ- зависимых протеинкиназ и способствуют открытию мембранных медленных кальциевых каналов) и блокаторов медленных кальциевых каналов (верапамила) в клетках синусового узла. Комбинацию препаратов этих групп применяют для купирования тахикардии, вызванной приёмом Р-адреномиметиков. В результате косвенного фармакодинамического взаимодействия ослабляется антибактериальная активность бактерицидных антибиотиков (например, Р-лактамных, аминогликозидов) при их сочетании с бактериостатическими антибиотиками (например, тетрацикли- нами, макролидами, линкозамидами), так как первые активны в отношении бактериальных клеток в стадии роста и деления, а вторые тормозят их рост и размножение.Взаимодействие на уровне эффекторных органов. Следует избегать применения JIC, оказывающих токсическое действие на один и тот же орган. Взаимодействие на уровне эффекторных функциональных систем. При фармакотерапии артериальной гипертензии для повышения эффективности терапии применяют комбинации JIC с различными механизмами действия, например тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ. 25. Взаимозаменяемость лекарственных средств. Препараты выбора. Препарат выбора (калька с англ. drug of choice — предпочтительный препарат) — лекарственное средство, которое применяют в первую очередь при том или ином заболевании. Такой препарат выбирается на основе опыта применения по критериям достаточной эффективности при минимальных побочных эффектах. При неудаче терапии при помощи препарата выбора его заменяют на другой из того же ряда, либо на один из препаратов второго ряда — имеющих более высокую эффективность (либо другого спектра действия), но сравнительно б́ольшие побочные эффекты. В определённых случаях, например, при лечении туберкулёза, существуют и препараты третьего ряда. Списки препаратов выбора для определённой категории заболеваний приводят в методических рекомендациях, которые составляют научно-исследовательские медицинские и фармацевтические институты, министерство здравоохранения, и другие авторитетные организации, такие как Всемирная организация здравоохранения. Препараты выбора — довольно условный, без четкого определения термин, под которым понимают лекарственные средства, наиболее эффективные при данном заболевании, в определенном возрасте, с учетом сопутствующих заболеваний, например ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента снижают риск развития геморрагического инсульта при гипертонической болезни примерно на 60%, поэтому они являются препаратами выбора, хотя для его профилактики можно применять и другие средства. 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (далее – Закон об обращении ЛС) и касающихся взаимозаменяемости лекарственных препаратов. В итоге было установлено, что под взаимозаменяемым препаратом понимается "лекарственный препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного лекарственного препарата, имеющий эквивалентные ему качественный состав и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения" . При этом под референтным лекарственным препаратом понимается препарат, впервые зарегистрированный в России, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратовКроме того, Закон об обращении ЛС предусматривает, что взаимозаменяемость лекарственных препаратов определяется на основании следующих параметров:эквивалентность качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций;эквивалентность лекарственной формы;эквивалентность состава вспомогательных веществ;идентичность способа введения и применения;отсутствие клинически значимых различий при проведении исследования биоэквивалентности (терапевтической эквивалентности);соответствие производителя стандартам надлежащей производственной практики. Является ли взаимозаменяемость безусловной для лечащего врача? Возможны следующие варианты: 1) врач прямо в рецепте указывает на возможность замены препарата, иначе замена препарата исключена; 2) врач в зависимости от медицинских показаний пациента делает отметку о невозможности замены препарата, иначе презюмируется возможность замены; 3) взаимозаменяемость не может никак быть ограничена лечащим врачом, то есть исключаются случаи выписывания по торговому наименованию. Каждый из вариантов имеет свои преимущества и недостатки Формулярная система — это комплекс управленческих методик в здравоохранении, обеспечивающих применение рациональных методов снабжения и использования лекарственных средств с целью обеспечения максимально высокого качества медицинской помощи и оптимального использования имеющихся ресурсов. Цели формулярной системы:назначение врачами общей практики ЛС или методов лечения, оптимальных по эффективности, безопасности и приемлемых по цене;проведение взвешенной оценки потребности в ЛС в данном регионе или по стране в целом;стимулирование выпуска высококачественных ЛС;обеспечение страны только такими ЛС, которые можно включить в формулярный справочник.Формулярная система ориентирована в первую очередь на врачей общей практики, на долю которых приходится примерно 90% всех назначений ЛС. 26. Влияние возраста человека на действиелекарственных средств. Особенности фармакотерапии у новорожденных. Всасывание. На всасывание Л С у новорождённых оказывают влияние физиологические факторы, различные патологические состояния, состояние кровоснабжения тканей, путь введения JIC. У новорождённых, особенно недоношенных, секреция соляной кислоты значительно снижена, скорость опорожнения желудка обычно замедлена. Интенсивность перистальтики и, следовательно, скорость прохождения пищи по кишечнику в большинстве случаев непредсказуема и лишь у незначительной части новорождённых зависит от характера вскармливания. Всё вышесказанное обусловливает существенные различия в степени и скорости всасывания J1C у детей разного возраста. Так, например, у новорождённых до 15 дней жизни отмечают задержку всасывания фенитоина, рифампицина, ампициллина, цефалексина. При диарее нарушается всасывание ампициллина, при стеаторее — жирорастворимых витаминов. Всасывание ЛС после введения внутримышечно (в/м) зависит главным образом от кровоснабжения мышц и наличия некоторых патологических состояний (например, отёков), поэтому варьирует в широких пределах. При трансдермальном назначении ЛС новорождённым следует учитывать более интенсивное, чем у взрослых, их всасывание. Поэто му, например, при необходимости местного назначения глюкокор- тикоидов выбирают наименее токсичный препарат. Распределение. Различия в распределении JIC у детей разных возрастных групп зависят от относительного содержания воды (у недоношенного ребёнка — 86% массы тела, у доношенного новорождённого — 75%, к концу 1-го года жизни — около 65%), способности ЛС связываться с белками и тканевыми рецепторами, состояния кровообращения, степени проницаемости гистогематических барьеров [например, проницаемость ГЭБ для большинства липофильных ЛС (наркотических анальгетиков, общих и местных анестетиков, седативных и снотворных препаратов) значительно повышена]. Так, в головном мозге новорождённых концентрация морфина выше, чем у детей более старшего возраста. Ацидоз, гипоксия и гипотермия также способствуют более быстрому проникновению этих ЛС в ЦНС, в связи с чем их почти не используют в анестезиологической практике у новорождённых, а у детей в возрасте от 6 мес до 1 года их применяют в меньших дозах. — у доношенных детей (по сравнению с 30% у детей в возрасте 1 года и 18% у молодых здоровых людей). Поскольку распределение JIC между внеклеточной жидкостью и жировым депо происходит в соответствии с их липо- и гидрофильностью, эти свойства Л С играют ведущую роль в распределении Л С. Препараты, хорошо растворимые в воде и незначительно связывающиеся с белками, интенсивно проникают во внеклеточную жидкость, и их концентрация в крови снижается. Поэтому иногда целесообразнее дозировать ЛС (например, сульфаниламиды, бензилпенициллин, амоксициллин) из расчёта на внеклеточную жидкость, а не на общую массу тела. Объём распределения многих Л С (дигоксина, противосудорожных, седативных препаратов, транквилизаторов) у детей выше, чем у взрослых. Величина объёма распределения (в отличие от Т|/2) не имеет такой же чёткой зависимости от возраста, причём этот показатель достигает значений взрослого быстрее, чем Т)/2. Связывание с белками плазмы крови. У новорождённых по сравнению со взрослыми связывание ЛС с белками плазмы крови меньше (поэтому выше концентрация свободной фракции ЛС), так как у них меньшее количество белков плазмы крови (в частности, альбуминов), имеются качественные различия в связывающей способности белков, а также высокие концентрации свободных жирных кислот, билирубина и гормонов (поступивших в организм ещё во внутриутробном периоде), конкурирующих с ЛС за связь с белками плазмы. Нарушение связывания ЛС с белками часто отмечают у новорождённых и детей с ацидозом, уремией, нефротическим синдромом, при недостаточном поступлении белка с пищей, а также при отравлении некоторыми ЛС. Сами ЛС также могут нарушать связывание эндогенных веществ с белками. Так, салицилаты и большинство сульфаниламидов, активно связывающихся с альбуминами плазмы, вытесняют билирубин. При повышении концентрации неконъюгированного билирубина в плазме крови возникает желтуха, билирубин легко проникает через ГЭБ (особенно на фоне ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Метаболизм JIC У новорождённых реакции конъюгации и окислительные реакции протекают достаточно интенсивно. Нарушение процессов глюкуронирования может возникать у детей с низкой концентрацией глюкуронил трансферазы и уридиндифосфат дегидрогеназы, глюкуроновой кислоты. Так, хлорамфеникол в терапевтических дозах может вызвать серьёзные токсические эффекты в связи с нарушением конъюгации, недостаточным выведением почками и последующим повышением концентрации в плазме крови. Окислительное гидроксилирование у новорождённых (особенно у недоношенных) протекает замедленно, в связи с чем экскреция фенобарбитала, лидокаина, фенитоина и диазепама резко снижена. В связи с этими особенностями фармакокинетики при назначении диазепама беременным незадолго до родов у новорождённых отмечают значительное накопление препарата и его метаболитов. Помимо обусловленных возрастом физиологических особенностей метаболизма, существуют другие факторы, влияющие на скорость биотрансформации JIC у новорождённых. Длительное воздействие некоторых JIC может вызвать индукцию ферментов печени. Например, фенобарбитал используют для повышения активности глюкуронил трансферазы при гипербилирубинемии новорождённых. Показано, что применение фенобарбитала у рожениц, а также у новорождённых сразу после родов снижает частоту развития гипербилирубинемии в позднем неонатальном периоде, повышает скорость выведения диазепама, его метаболитов и салицилатов. Скорость метаболизма Л С зависит также от их связывания с белками плазмы крови, например слабое связывание фенитоина приводит к повышению скорости его метаболизма. Ряд заболеваний и патологических состояний оказывает дополнительное воздействие на биотрансформацию JIC и соответственно влияет на силу или даже видоизменяет их фармакодинамические эффекты, что затрудняет рациональную фармакотерапию новорождённых. Т1/2 большинства ЛС удлиняется в раннем детском возрасте, что определяет необходимость снижения дозы или увеличения интервала между введениями. Выведение. Выделительная функция почек у новорождённых развита недостаточно. Уровень клубочковой фильтрации, характерный для взрослых, достигается через несколько месяцев после рождения, а секреторная функция канальцев — несколько позже. У новорождённых, особенно недоношенных, недостаточно развиты механизмы канальцевой секреции, постепенно происходит созревание механизмов активного тубулярного транспорта для слабых органических кислот и оснований. Особенности выведения воды и электролитов в неонатальном периоде необходимо учитывать при проведении инфузионной терапии и введении диуретиков. Применение электролитов, особенно гидрокарбоната натрия, должно быть ограничено, так как у новорождённых экскреция Na+ снижена. Рекомендуют избегать введения Na+ в первые 3 дня жизни, а введение К+ допустимо лишь при нормальном функционировании почек. Учитывая тенденцию к задержке воды и электролитов, введение диуретиков новорождённым показано, особенно при проведении инфузионной терапии. Однако, учитывая незрелость транспортных систем почек и недостаточное поступление ЛС в почечные канальца, для оказания диуретического эффекта дозу тиазидов приходится повышать по сравнению с дозами у взрослых. Эффект же фуросемида и других петлевых диуретиков не связан с накоплением препарата в клетках канальцев. Однако следует учитывать, что у новорождённого из-за сниженной фильтрации и канальцевой секреции Т1/2 фуросемида больше, чем у взрослых, в 8 раз и составляет 4—9 ч (у взрослых30—70 мин). Разная степень зрелости почечных функций — причина различий в фармакокинетике многих антибиотиков у доношенных и недоношенных новорождённых. 27. Особенности фармакотерапии при беременности. Сложность проблемы безопасности применения ЛC для лечения беременных во многом определяется тем, что ЛC могут воздействовать как на формирование и функционирование половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс беременности (оплодотворение, имплантация, эмбриогенез, фетогенез). Несмотря на то, что ни одно JIC не внедряют в клинику без экспериментальной оценки его тератогенности, не менее 5% всех врождённых аномалий связано с приёмом ЛC. Это связано с тем, что тератогенные эффекты JIC у человека трудно предсказать на основании экспериментальных данных, полученных на животных (например, в экспериментах не было выявлено тератогенности у истинного тератогена талидомида). В настоящее время около 60—80% беременных принимают JIC (противорвотные, анальгетики, снотворные, седативные, диуретики, антибиотики, антациды, антигистаминные, отхаркивающие и др.)- В ряде случаев из-за полипрагмазии (в среднем беременная принимает четыре JIC, не считая поливитаминов и препаратов железа) не представляется возможным определить «виновника» пороков развития. Кроме того, выявление серьёзных осложнений фармакотерапии затруднено наличием других возможных причин аномалий развития плода (например, вирусные инфекции, неблагоприятные факторы внешней среды, алкоголизм и др.). На основании результатов клинического применения и экспериментальных исследований по степени риска для плода JIC подразделяют на категории от А (безопасные) до D (противопоказанные в период беременности), выделяют также категорию X (абсолютно противопоказанные беременным) (табл. 6-1). Категории ЛС по степени риска для плода А Отсутствие риска для плода В В эксперименте на животных обнаружен риск для плода, но при адекватных исследованиях у людей не выявлен, либо в эксперименте риск отсутствует при недостаточно изученном действии в клинической практике С Ожидаемый терапевтический эффект препарата может оправдывать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода D Убедительные доказательства риска для плода, однако ожидаемая польза от его применения для будущей матери может превысить потенциальный риск для плода Е Применение в период беременности не может быть оправдано, риск для плода превышает потенциальную пользу для будущей матери X Безусловно опасное для плода средство, причём отрицательное воздействие его на плод превышает потенциальную пользу для будущей матери JIC, относимые к категории D, оказывают необходимое терапевтическое действие, но предпочтение в определённых ситуациях следует отдавать KC с такими же фармакологическими свойствами (но не входящим в категорию D) и лишь по жизненным показаниям их можно назначить беременным. Во внутриутробном развитии выделяют следующие критические периоды, отличающиеся повышенной чувствительностью к различным факторам внешней среды, в т.ч. и воздействию J1C. Период предимплантационного развития бластоцисты (1-ая нед беременности). В этом периоде наблюдают максимальный риск токсического действия ЛС, проявляющегося чаще всего в гибели зародыша до установления факта беременности. Стадия эмбриогенеза (обычно заканчивается к 8-й нед беременности) — JIC может оказать эмбриотоксическое и тератогенное действия. В период органогенеза наиболее чувствительны первые 3—6 нед после зачатия. Период, непосредственно предшествующий родам, — ЛC, назначаемые роженице, могут изменить течение родов и снизить адаптацию новорождённого к новым условиям существования. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных Особенности всасывания. Во время беременности снижены сократительная и секреторная функции желудка, что приводит к замедлению всасывания плохо растворимых JIC. В то же время всасываемость других JIC может повышаться в результате увеличения времени их пребывания в кишечнике в связи с ослаблением его моторики. Индивидуальные различия в адсорбции J1C у беременных зависят от срока беременности, состояния ССС, ЖКТ и физико-химических свойств JIC. Особенности распределения. Во время беременности вследствие увеличения объёма циркулирующей крови (ОЦК), клубочковой фильтрации, активности печёночных ферментов могут измениться объём распределения JIC, интенсивность их метаболизма и элиминации. Особенности метаболизма. Во время беременности изменяется активность многих печёночных ферментов, участвующих в метаболизме J1C (эстрогены снижают, а прогестины повышают содержание изофермента цитохрома Р450 ЗА4). При беременности снижена активность N-деметилазы и глюкуронил трансферазы, следствием чего считают, например, увеличение Т|/2 кофеина (в I триместре беременности он равен 5,3 ч, во II — 12 ч и в III — 18 ч). На интенсивность печёночного метаболизма влияет также увеличение соотношения величины сердечного выброса и печёночного кровотока. Особенности выведения. У беременных увеличена скорость клубочковой фильтрации и возрастает реабсорбция в почечных канальцах. В поздние сроки беременности скорость почечной элиминации существенно зависит от положения тела. Патологически протекающая беременность вносит дополнительные изменения в фармакокинетику ЛС. Принципы фармакотерапии беременных При назначении JIC беременным следует учитывать следующие факторы. Ни одно JIC (даже для местного применения) не следует считать абсолютно безопасным для плода, так как плацентарный барьер пропускает большинство J1C с молекулярной массой до 1000 Д, а в ряде случаев — и более крупные молекулы за счёт пиноцитоза; проницаемость плаценты возрастает до 32-35 нед беременности. Стрессовые ситуации, гестозы могут повышать проницаемость плаценты. При сахарном диабете, преэклампсии, артериальной гипертензии на поздних сроках беременности происходит относительное уменьшение скорости плацентарного кровотока, что, с одной стороны, ограничивает поступление JIC к плоду, с другой, снижает их содержание в оттекаемой крови. Потенциальная польза от применения JIC должна превышать потенциальный риск для беременной и плода от их побочных эффектов. Фармакодинамические эффекты J1C у беременных и плода могут существенно различаться. Некоторые Л С могут оказывать отсроченное неблагоприятное действие на плод. Изменения фармакокинетики Л С у женщин во время беременности определяют необходимость проведения соответствующей коррекции разовой дозы, кратности назначения и пути введения. Длительность действия JIC у плода (в т.ч. и нежелательных эффектов) существенно больше, чем у женщины, что связано с низкой скоростью их инактивации и выведения. На концентрацию Л С в организме плода влияют: режим дозирования ЛС — разовая доза, кратность приёма, путь введения, длительность лечения; функциональное состояние ЖКТ, ССС, печени, почек беременной и плода, плаценты; физико-химические свойства ЛС — молекулярная масса, липо- фильность, ионизация, связывание с белками плазмы крови, распределение; особенности фармакокинетки ЛС в организме плода. Женщинам детородного возраста без строгих показаний и надёжной контрацепции не следует назначать ЛС из категории X. |