|
|
ответы клин фарма. 1. Предмет и задачи фармакотерапии Связь фармакотерапии с теоретическими и клиническими дисциплинами. Клиническая фармакология предмет, структура, задачи, роль в медицине
46. Клиническая фармакология периферических антиадренергических средств блокаторов альфа-адренорецепторов.
В данной группе выделяют препараты, блокирующие одновременно пост- (альфа-1) и пре- (альфа-2) синаптические адренорецепторы - неселективные альфа-адреноблокаторы, и препараты, блокирующие преимущественно альфа-1-адренорецепторы - селективные альфа-адреноблокаторы.
ФЕНТОЛАМИН (Phentolaminum; таб. по 0, 025; синоним : регитин)- производное имидазола, один из современных синтетических альфа-адреноблокаторов. Характеризуется выраженным, но относительно кратковременным (3-4 часа), неселективным альфа-адреноблокирующим действием. Механизм действия связан с тем, что, блокируя альфа-1-адренорецепторы, препарат устраняет повышенный тонус артерол, спазм прекапиллярных сфинктеров, сокращение предальвеолярного жома. Кроме того, фентоламин прямо расслабляет гладкие мышцы сосудов.При блоке альфа-2-адренорецепторов устраняется тормозящее влияние катехоламинов на пресинаптические окончания симпатических волокон, что ведет к увеличению освобождения медиаторов, вызывающих активацию бета-адренорецепторов на фоне блока альфа-адренорецепторов. В результате снижается резистентность сосудов, ОПС сосудов, улучшается микроциркуляция и снижается давление в системе легочной артерии, особенно у больных с гипертензией малого круга. Среди нежелательных эффектов фентоламина выделяют: повышение секреции желудочного сока, набухание слизистой носа, покраснение кожи, ее зуд, вследствие освобождения гистамина, а также увеличение частоты и силы сердечных сокращений.Наиболее показано применение фентоламина как антигипертензивного препарата для купирования гипертонических кризов, причем он может быть рекомендован при повышении АД, связанном с высоким содержанием в крови адреналина. Это наблюдается при феохромоцитоме. Помимо купирования приступов ГБ при феохромоцитоме, препарат показан для ее диагностики. Данный способ распознавания феохромоцитомы у больных основан на извращении реакции адренорецепторов на адреналин. У этих больных в крови много адреналина, и на фоне заблокированных альфа-адренорецепторов проявляется стимулирующее действие адреналина на бета-адренорецепторы сосудов. При введении фентоламина больному феохромоцитомой, через 10-15 минут происходит снижение АД примерно на 30 мм ртутного столба. При гипертензии иной этиологии этого не происходит. Фентоламин находит применение при лечении больных с острой, хронической сердечной недостаточностью и у детей с пороками сердца (недостаточность митрального и аортального клапанов) и больных хроническим неспецифическим миокардитом.
Препараты этой группы слабее, поэтому как монопрепараты они используются очень редко, но нашли широкое использование в составе комбинированных антигипертензивных средств:бринердин (резерпин + дигидроэргокристин + клопамид);кристепин (резерпин + дигидроэргокристин + бренальдикс (клопамид) и др.Неселективные альфа-адреноблокаторы имеют недостаток, который заключается в том, что они блокируют альфа-адренорецепторы пре- и постсинаптических окончаний.
ПРАЗОЗИН (Prazosinum; таб. по 0, 001; синонимы: минипресс, праксиол)-производное хиназолина. Препарат уменьшает преднагрузку и постнагрузку на сердце, облегчает работу сердца, снижает АД. Эффект длится около 10 часов. Празозин используют для лечения больных стабильной формой ГБ, а также больных с левожелудочковой недостаточностью. Препарат обладает средней силой антигипертензивного эффекта. Эффективен при всех степенях ГБ, но дает наилучший эффект при лечении средней и тяжелой форм ГБ или при комплексной терапии больных ГБ. Празозин лишен недостатков, связанных с неселективностью действия.Побочные эффекты : головная боль, бессонница, слабость, диспепсия (тошнота), нервозность, утомляемость, задержка жидкости.
47. Клиническая фармакология блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Это препараты, которые действуют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Они блокируют ангиотензиновые рецепторы-1 типа и устраняют такие эффекты ангиотензина II, как вазоконстрикция, повышение секреции альдостерона, вазопрессина, норадреналина, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, активация симпато-адреналовой системы. В результате реализуется гипотензивное, антипролиферативное, натрийуретическое действия антагонистов рецепторов ангиотензина II.
В настоящее время группа сартаны представлена четырьмя подгруппами, различающимися по химической структуре:бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);небифениловые производные тетразола (телмисартан);небифениловые нететразолы (эпросартан);негетероциклические соединения (валсартан).
Лозартан и кандесартан являются пролекарствами и действуют через свои активные метаболиты, образующиеся после превращения в печени, остальные препараты являются непосредственно активными формами.БРА различаются также по характеру связывания с рецепторами. Лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ1-рецепторами и являются конкурентными антагонистами (т.е. при определенных условиях, например при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК, могут вытесняться из места связывания), тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.
Фармакокинетика
Все БРА действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном приеме выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2
4 нед (до 6 нед) лечения. Особенности фармакокинетики ЛС этой группы делают удобным их прием пациентами. Эти препараты можно принимать вне зависимости от приема пищи Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.
Фармакодинамика
Основной механизм действия ЛС этой группы связан с блокадой АТ – рецепторов.
Они блокируют основные отрицательные эффекты ангиотензина II лежащие в основе патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний: повышение АД, высвобождение альдостерона, ренина, вазопрессина и норадреналина, развитие гипертрофии миокарда ЛЖ и гладких мышц сосудов. В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов БРА лежат несколько механизмов — один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).Прямой механизм антигипертензивного действия БРА связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ1-рецепторами. Блокируя АТ1-рецепторы, БРА уменьшают вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин, эндотелин-І и норадреналин. Косвенные механизмы фармакологических эффектов БРА связаны с реактивной гиперактивацией РАА в условиях блокады АТ1-peцeпторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензиногена. Эти эффекторные пептиды РААС в условиях блокады АТ1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2- и АТх-рецепторов, вызывая артериальную вазодилатацию. оказывая антипролиферативное действие и увеличивая экскрецию натрия почками.
Показания к назначениюПоказаниями для назначения БРА считают АГ и ХСН.Нежелательные лекарственные реакцииРезультаты мультицентровых плацебоконтролируемых исследований свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости антагонистов АТ1-рецепторов ангиотензина II. БРА — одни из наиболее безопасных антигипертензивных средств. Основные их побочные эффекты (головная боль, головокружение, астения, сухой кашель) сравнимы с таковыми у плацебо. Синдром отмены не наблюдается.
Характеристика основных препаратов
Валсартан (диован*). Биодоступность препарата составляет 23%. Хотя прием пищи замедляет его всасывание, это не приводит к снижению клинической эффективности. Связь с белками плазмы — 94-97%. Выводится печенью (70%) и почками (30%) в неизмененном виде. Лозартан (козаар*). Препарат хорошо абсорбируется после приема внутрь, в кишечнике подвергается карбоксилированию с образованием активною метаболита Е-3174. Биодоступность препарата 33%, максимальная концентрация в крови достигается в течение 1 ч, с альбуминами связывается 92% лозартана. Выделяется лозартан на 90% печенью.Ирбесартан (апровель*). Биодоступность препарата составляет 60—80%.Максимальная концентрация в крови достигается в течение1,5-2ч. Т ½ = 11—15ч Связывание с белками плазмы — 96%. Выводится печенью и почками как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов (6%).
Кандесартан (атаканд*). Абсолютная биодоступность таблетированной формы препарата составляет 14%. Прием пиши не оказывает влияния на биодоступность. Максимальная концентрация в крови достигается через 3 - 4ч. Т ½ — 9 ч, кумуляция не отмечается. Связывание с белками плазмы — более 99%. Выводится кандесартан с желчью и мочой в основном в неизмененном виде и в незначительной степени в виде метаболитов. Больным с тяжелыми нарушениями функций почек и больным на гемодиализе требуется снижение дозы к 2 раза.
Эпросартан (теветен*) — селективный непептидный блокатор рецепторов ангиотензина II, дающий дополнительный фармакодинамический эффект, опосредуемый пресинаптическими ангиотензиновыми рецепторами: дополнительная вазодилатация без рефлекторной тахикардии в результате блокады не только РААС, но и симпатоадреналовой системы. Препарат оказывает выраженное действие на систолическое АД.После приема внутрь разовой дозы 300 мг биодоступность препарата составляет примерно 13%, прием с пищей снижает абсорбцию. Связывание с белками плазмы высокое (98%) и сохраняется постоянным после достижения терапевтической концентрации. Смах достигается через 1-2ч. Практически не кумулируется. Т ½ — 5-9ч. Выводится в основном в неизмененном виде через кишечник и почками.
Телмисартан (микардис*). Биодоступность препарата составляет около 50%, прием пиши несколько снижает скорость всасывания. Т ½ — 20 ч. Связывание с белками плазмы — 99%. Выводится печенью. Больным с нарушением функций печени требуется коррекция дозы.Основное показание — лечение АГ. Действие после однократного приема препарата длится 24—48ч. Максимальный клинический эффект развивается через 4-8нед после начала лечения
48. Классификация средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Клиническая фармакология ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента.
Функцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является регуляция баланса жидкости и электролитов, артериального давления и объема крови. Основными компонентами РААС являются ангиотензиноген ангиотензин I, ангиотензин II. В активации и инактивации этих компонентов принимают участие ренин, ангиотензинпревращающий фермент, а также ангиотензиназа - фермент, разрушающий ангиотензин II.
Существуют пять групп ЛС, регулирующих активность РААС.
•БАБ: блокируют b1-адренорецепторы к юкстагломерулярного аппарата почек, снижают синтез, выделение ренина и косвенно AT II.
•ИАПФ: снижают концентрацию AT II, путем блокады основного фермента, катализирующего переход AT I в AT II.
•БРА: препятствуют взаимодействию AT II с тканями мишенями посредством АТ1-рецепторов, но при этом AT II взаимодействует с АТ2-рецепторами.
•Блокаторы альдостероновых рецепторов: препятствуют взаимо действию альдостерона с тканями-мишенями.
•Селективный ингибитор ренина: связываясь с молекулой ренина, предотвращает связывание ренина с ангиотензиногеном и тем самым снижает образование AT II.
Классификация ИАПФ
Класс I
|
Липофильные препараты: каптоприл
|
Класс II
|
Липофильные пролекарства
|
Класс IIA
|
Препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки: эналаприл,периндоприл
|
Класс IIB
|
Препараты, активные метаболиты которых имеют два основных пути элиминации: рамиприл, фозиноприл, моэксиприл
|
Класс III
|
Гидрофильные лекарства: лизиноприл
|
Фармакодинамика
Фармакодинамика ИАПФ связана с подавлением основного пути синтеза AT II, что обусловливает их антигипергензивный эффект, положительное действие на функции сердца при ХСН и ИБС.
ССС
|
Антигипертензивное действие связано с блокадой образования AT II и альдостерона, активацией синтеза эндотелийрелаксируюшего фактора, снижением степени гипертрофии сосудистой стенки и миокарда; регрессия гипертрофии миокарда при сердечной недостаточности; антиангинальное действие: связано с уменьшением пре- и постнагрузки и с коронарной вазодилатацией
|
Почки
|
Нефропротективное действие: нормализация внутриклубочковой гемодинамики и снижение протеинурии при гломерулонефрите
|
Эндокринная система
|
Снижение тканевой резистентности к инсулину, предупреждение диабетических нефро- и ангиопатий
|
Обменные прцессы
|
Антиатеросклеротическое действие путем снижения проницаемости эндотелия артерий и их инфильтрации липопротеинами, урикозурическое действие
|
Прочее
|
Повышение фибринолитической активности крови; цитопротекторное действие
|
Прием ИАПФ приводит к снижению сосудистого тонуса, а у больных с АГ — системного АД. Следует отметить, что снижение АД под влиянием ИАПФ не сопровождается развитием тахикардии. Различают «острый» и «хронический» антигипертензивный эффект препаратов.
«Острый» эффект обусловлен снижением концентрации АТ II в циркуляторном русле и накоплением брадикинина в эндотелии при снижении скорости его деградации. Брадикинин непосредственно вызывает снижение тонуса гладких мышц сосудистой стен ки, а также способствует высвобождению эндотелийрелаксируюших факторов — окиси азота и простагландина Е2. Эго может привести к падению перфузионного давления в почках и увеличению образования ренина, что вызывает феномен «ускользания» — уменьшение гипотензивного действия препаратов в течение 7—10 сут. При дальнейшем приеме ИАПФ снижается образование альдостерона, усиливается выведение натрия и воды, что стабилизирует антигипертензивное действие.
«Хронический» антигипертензивный эффект препаратов возникает при длительном (несколько месяцев или лет) приеме и обусловлен их способностью снижать выраженность гипертрофии (в основном посредством соединительнотканных компонентов) мышечного слоя сосудистой стенки и миокарда. Торможение роста, пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов в медии артерий приводят к увеличению их просвета, а также восстанавливает или улучшает эластичность артериальной стенки. Восстановление структуры миокарда, с одной стороны способствует нормализации центральной гемодинамики, с другой — понижает уровень периферического сосудистого сопротивления путем рефлекторных механизмов.
Клиническое применение
К основным показаниям к назначению ИАПФ относят следующие:артериальную гипертензию любой этиологии (в качестве монотерапии и в комбинации с диуретиками и антигипертензивными средствами других групп);купирование гипертонических кризов (дли каптоприла);•ХСН;систолическую и диастолическую дисфункцию ЛЖ,ИБС (для уменьшении инфарктной зоны, дилатации коронарных сосудов и снижения дисфункции при реперфузии, снижения риска развития повторного ИМ);диабетическую ангиопатию (в частности, для замедления прогрессирования диабетической нефропатии);•диагностику реноваскулярной гипертензии и первичного альдостеронизма (однократный прием каптоприла).
Побочные эффекты:(хорошо переносятся), наиболее характерен кашель (для каптоприла). Кашель связан с увеличением количества простагландинов (ПГ), возникает отек дыхательных путей, бронхоспазм. Возможны кожные аллергические реакции, нарушение вкуса, тахикардия, ангионевротический отек, гиперкалиемия. В редких случаях происходят нарушения со стороны периферической крови и почек.Вторая по частоте НЛР ИАПФ развитие ортостатической гипотензии, так называемого «эффекта первой дозы», который встречается у пациентов с высокой активностью РААС. Также способствует развитию гипотензивной реакции одновременный прием мочегонных и других гипотензивных средств.
Противопоказания к применениюАбсолютные: непереносимость препаратов; аллергические реакции; беременность и лактация; двусторонний стеноз почечных артерий (повышается возможность резкой гипотензии), тяжелая ХПН (концентрация креатинина в сыворотке крови более 300 ммоль/л), выраженная гиперкалиемия (более 5.5 ммоль/л); гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта ЛЖ . гемодинамически значимый стеноз аортальною или митрального клапанов, констриктивный перикардит, трансплантация внутренних органов.Относительные: гипотония; умеренная ХПН, умеренная гиперкалиемия (5,0-5,5ммоль/л), подагрическая почка (обладая урикозурическим действием, ИАПФ могут ускорить рост уратных камней); цирроз печени, хронический активный гепатит; облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей: тяжелые обструктивные заболевания легких.
Взаимодействие с другими ЛС
Наиболее значимое фармакокинетическое взаимодействие у ИАПФ отмечается с антацидами, содержащими гидроокись алюминия или (и) магния. Эти антациды нарушают всасывание из пищеварительного тракта каптоприла и фозиноприла.Более важным для клинической практики считают фармакодинамическое взаимодействие ИАПФ с другими отличными от них по механизму действия, группами препаратов (табл).Нежелательные сочетания с : калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, препаратвми лития, нейролептиками и трициклическими антидепрессантами, НПВСЦелесообразная комбинация с: диуретики (кроме калийсберегающих), БАБ, блокаторы а-адренорецепторов, блокаторы рецепторов ангиотензина II
|
|
|
Скачать 1.03 Mb.