ответы клин фарма. 1. Предмет и задачи фармакотерапии Связь фармакотерапии с теоретическими и клиническими дисциплинами. Клиническая фармакология предмет, структура, задачи, роль в медицине
 Скачать 1.03 Mb.
|
Основные принципы антибактериальной терапииПрименение антибиотиков только по строгим показаниям. Назначать максимальные терапевтические или при тяжелых формах инфекции субтоксические дозы антибиотиков. Соблюдать кратность введения в течение суток для поддержания постоянной бактерицидной концентрации препарата в плазме крови. При необходимости длительного лечения антибиотиками их надо менять каждые 5-7 дней, во избежание адаптации микрофлоры к антибиотикам. Производит смену антибиотика при его неэффективности. При выборе антибиотика основываться на результатах исследования чувствительности микрофлоры. Учитывать синэргизм и антагонизм при назначении комбинации антибиотиков, а также антибиотиков и других антибактериальных препаратов. При назначении антибиотиков обращать внимание на возможность побочных эффектов и токсичность препаратов. Для профилактики осложнений аллергического ряда тщательно собирать аллергологический анамнез, в ряде случаев обязательным является проведение кожной аллергической пробы (пенициллины), назначение антигистаминных препаратов. При длительных курсах антибиотикотерапии назначать противогрибковые препараты для профилактики дисбактериоза, а также витамины. Использовать оптимальный путь введения антибиотиков. Механизмы резистентности к антибактериальным препаратам Основой терапевтического действия антибактериальных препаратов является подавление жизнедеятельности возбудителя инфекционной болезни в результате угнетения более или менее специфичного для микроорганизмов метаболического процесса. Угнетение происходит в результате связывания антибиотика с мишенью, в качестве которой может выступать либо фермент, либо структурная молекула микроорганизма. Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной. Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется. Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов. Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам: Модификация мишени действия. Инактивация антибиотика. Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс). Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки. Формирование метаболического "шунта". Минимальная подавляющая концентрация (МПК) Наименьшая концентрация антибиотика, способная подавить видимый рост микроорганизма in vitro. Измеряется в мкг/мл или мг/л. МПК50 Минимальная подавляющая концентрация антибиотика для 50% исследованных штаммов. Измеряется в мкг/мл или мг/л. МПК90 Минимальная подавляющая концентрация антибиотика для 90% исследованных штаммов. Измеряется в мкг/мл или мг/л. Средняя терапевтическая доза - доза ЛС, оказывающая желательный терапевтический эффект у большинства больных. Токсическая доза - доза ЛС, вызывающая в организме патологические изменения, не приводящие к летальному исходу, которая подразделяется на минимальную, среднюю и максимальную. 58. Клиническая фармакология пенициллинов. Пенициллины: природные (бензилпенициллин, бензилпенициллин прокаин, бензатин бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин); полусинтетические: а) изоксазолилпенициллины (оксациллин); б) аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин; защищенные аминопенициллины (т.е. с ингибиторами бета – лактомаз) Амоксициллин + клавулановая кислота; ампициллин + сульбактам (Уназин); в) карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин; защищенные карбоксипенициллины (т.е. с ингибиторами бета – лактомаз). Тикарциллин + клавулановая кислота (Клавентин); г) уреидопенициллины: азлоциллин, пиперациллин; защищенные уреидопенициллины (т.е. с ингибиторами бета – лактомаз) пиперациллин + тазобактам (Тазоцин). Механизм действия связан со способностью пенициллинов ингибировать биосинтез клеточной бактерий. Пенициллины оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы, находящиеся в фазе роста. Действуют на грамположительные бактерии (стафилококки, не продуцирующие лактамазу, стрептококки, пневмококки): грамотрицательные кокки (менигококки, гонококки), палочки дифтерии коринобактерии), сибиреязвенные палочки, возбудители газовой гангрены и некоторые анаэробы (клостридии, пептококки), спирохеты, некоторые патогенные грибы (актиномицеты). К бензилпенициллинам резистентны семейство кишечных бактерий, штаммы стафилококков, продуцирующие β-лактамазу. Беталактамазы - это ферменты, вырабатываемые микроорганизмами, которые разрушают бета-лактамные антибиотики. Фармакокинетика: Биосинтетические пенициллины не устойчивы в кислой среде, вводятся парнтерально - в/мышечно. Длительность действия бензилпенициллина натриевой 4-6 часов, кратность введения должна быть 4-6 раз в сутки. Бензипенициллин новокаиновая соль длительность действия 12-24 часа. Показания к применению биосинтетических пенициллинов: Пневмонии, ангины, эндокардиты, ревматизм, скарлатина, менингит, гонорея, сифилис, возвратный тиф, газовая гангрена, столбняк, актиномикоз. Для лечения стрептококковой инфекции и сифилиса препаратом выбора является бензилпенициллин. Пенициллины являются широко применяемыми и наиболее безопасными антибиотиками во время беременности. Полусинтетические пенициллиназоустойчивые пенициллины Особенность препаратов -способность подавлять стафилококки, продуцирующие β- лактамазу. Метициллинв настоящее время не применяется, так как до 10% случаев осложняется развитием интерстициального нефрита. Оксациллин, диклоксациллин Применяются не только парентерально, но и внутрь. Биодоступность оксациллина при перральном применении 30-50%. Возможно развитие интерстициального нефрита. Суточная доза при парантеральном введении 2-4 г, внутрь назначают по 0,25-0,5 г с интервалом 4-6 часов, средняя суточная доза 3 г. Диклоксациллин по сравнению с оксациллином всасывается значительно лучше. Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (аминопенициллины) В отличие от других пенициллинов аминопенициллины активны в отношении грамотрицательных бактерий: энтерококки, кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, индолотрицательные штаммы протея, гемофильная палочка.Менее активны в отношении стрептококков, пневмококков. Разрушаются микроорганизмами, продуцирующими лактамазы. Ампициллин - кислотоустойчивый препарат. Хорошо всасывается при приеме внутрь. При парантеральном введении хорошо проникает в ткани. Разрушается пенициллиназой микроорганизмов. Легко проникает через плаценту. Выделяется в неизменном виде с мочой. Амоксициллин- по фармакологическим свойствам сходен с ампициллином, однако лучше всасывается при пероральном приеме и вызывает меньше побочных реакций. Прием амоксициллина не зависит от приемапищи, минимальный контакт со слизистой ЖКТ, не вызывает диспептических растройств и дисбактериоз. Является оптимальным средством при лечении инфекции мочевыделительной системы, инфекции ЛОР-органов, некоторых кишечных инфекций (сальмонелез). Ингибиторозащищенные аминопенициллины Наиболее распространенным механизмом защиты бактерий от бета-лактамных антибиотиков, в первую очередь-пенициллинов, является выработка особых ферментов – бета-лактамаз, которые разрушают бета-лактамное кольцо – важнейший структурный элемент, обеспечивающий бактерицидное действие антибиотиков. Для преодоления данного вида резистентности микроорганизмов разработаны специальные ингибиторы лактамаз: сульбактам, тазобактам и клавулоновая кислота. • ампициллин/Сульбактам (Уназин) • амоксициллин/Клавулановая кислота («Аугментин», «Амоксиклав»,Кловацин», «Моксиклав», «Курам») • тикарциллин/Клавулановая кислота (Тиментин) пиперациллин\ тазобактам ( Тазоцин) Антисинегнойные пенициллины (карбоксипенициллины) -антибиотики широкого спектра действия. Микробную активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов: синегнойная палочка, практически все виды протея, в том числе ампициллинрезистентные штаммы протея и кишечной палочки: анаэробы, включаяBacteroidesfragilis. По влиянию на синегнойную палочку эти препараты можно расположить в следующем порядке: азлоциллин=пиперациллин=мезлоциллин=тикарциллин=карбенициллин. Препараты данной группы разрушаются бета-лактамазами (не действуют на некоторые штаммы стафиллококков), кислотонеустойчивы. Показания к применению карбоксипенициллинов: инфекции МВП, сепсис, вызванный грамотрицательной аэробной флорой (различные штаммы синегнойной палочки). Побочные эффекты карбоксипенициллинов: флебиты при в/в введении, карфециллина: тромбоцитопении (кровотечения): нейротоксичность значительнее выражена, чем у других пенициллинов: гипокалиемический алкалоз, повышение активности трансаминаз. Комбинированный препарат - тиментин (тикациллин и клавулановая кислота). Показания к прменению инфекции мочевыводящих путей. Нежелательные реакции при применении пенициллинов Пенициллины редко вызывают токсические реакции. Однако, они часто сенсибилизируют организм, приводя к развитию аллергических реакций. · Аллергические реакции (у 10-15% больных). Это может быть анафилактический шок, крапивница, ангионевротический отек, зуд, температурная реакция, эозинофилия. · Интерстициальный нефрит (наиболее часто метициллин) · Гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса, лейкопения, тромбоцитопения (наиболее характерно для карбенициллина и тикарциллина) · При введении больших доз пенициллинов (для природных пенициллинов 500 000 ЕД/кг/сут) или при эндолюмбальном введении – нейротоксическое действие. Проявляется раздражением со стороны ЦНС, могут возникать галлюцинации, бред, судороги. Все эти явления связаны с повышением процессов возбуждением и уменьшением процессов торможения нейронов. · При использовании высоких доз могут быть электролитные нарушения (гипернатриемия, гиперкалиемия). Повышение концентрации ионов у больных с хронической сердечной недостаточностью может сопровождаться нарастанием отеков. Повышение концентрации ионов калия у больных с хронической почечной недостаточностью может провоцировать нарушения сердечного ритма. ·Суперинфекция. ·Псевдомембранозный колит (возбудитель (Closstridiumdifficile) · Флебиты при в\в ведении: боль в месте в\мышечной инъекции (особенно калиевых солей пенициллинов). 59. Клиническая фармакология сульфаниламидных препаратов. Сульфаниламиды и Ко-тримоксазол: а) короткодействующие – сульфатицин, сульфаметизол; б) средней продолжительности действия – сульфадиазин, сульфаметоксазол; в) длительно действующие – сульфадоксин. Механизм бактериостатического эффекта сульфаниламидов связан с их конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой (ПАБК). ПАБК включается в структуру дигидрофолиевой кислоты, которую синтезируют многие микроорганизмы. Благодаря химическому сходству с ПАБК сульфаниламиды препятствуют ее включению в дигидрофолиевую кислоту. Кроме того, они конкурентно угнетают дигидроптероатсинтетазу. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. Спектр действия сульфаниламидов довольно широк: а) бактерии - патогенные кокки (грамположительные и грамотрицательные), кишечная палочка, возбудители дизентерии, холерный вибрион, возбудители газовой гангрены, возбудители сибирской язвы, дифтерии, катаральной пневмонии, инфлюэнцы, чумы; б) хламидии - возбудители трахомы, паратрахомы, орнитоза, паховой лимфогранулемы; в) актиномицеты; г) простейшие - возбудитель токсоплазмозов, малярийный плазмодий. При нарушении принципов химиотерапии развиваются устойчивые штаммы микробов. Причины резистентности: микробы вырабатывают больше ПАБК, развиваются обходные пути синтеза белка. Необходимо учитывать, что некоторые лекарственные препараты, в молекулу которых входит остаток ПАБК (например, новокаин), могут оказывать выраженное антисульфаниламидное действие, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ 1. Кристаллурия - выпадают микрокристаллы в канальцах почек за счет плохой растворимости препаратов, особенно ацетилированных производных. 2. Аллергические реакции в 5-10 %, чаще в виде лихорадки, красной сыпи (пятен) на коже. 3. Угнетение кроветворения с развитием лейкопении, агранулоцитоза, тромбоцитопении. 4. Гемолитическая анемия. 5. Фотосенсибилизация. 6. Нервно-психические нарушения (усталость, головная боль, парестезии, миалгии, невриты, головокружения, судороги). 7. Дисбактериоз, гиповитаминоз В1, В2, РР, В6, В12, пантотеновой кислоты. 8. Образование метгемоглобина, развитие гипоксии, ацидоза, цианоза, образование сульфогемоглобина. Для профилактики - восстановители и антиокислители - витамины С и Е, глюкоза. 9. Возможно угнетение функции половых желез и щитовидной железы. КОМБИНИРОВАННЫЕ СУЛЬФАНИЛАМИДЫ Бактрим (бисептол, ко-тримоксазол, септрин) содержит сульфаметоксазол, триметоприм. Механизм антибактериального действия заключается в двойной блокаде синтеза тетрагидрофолиевой кислоты. Это приводит к тому, что бактрим, в отличие от сульфаниламидов, обладает бактерицидным действием, спектр антимикробного действия шире, оказывает выраженный антибактериальный эффект при многих резистентных к другим препаратам инфекциях. Препарат быстро всасывается из ЖКТ, хорошо проникает в органы и ткани. Эффективен при инфекциях бронхолегочной, пищеварительной, мочевыводящей систем, менингитах, хирургических инфекциях, для профилактики гнойно-септических осложнений в хирургии. Препарат назначается по 2 таблетки 2 раза в сутки после еды (утроми вечером). Побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, диарея, кожно-аллергические реакции: эритематозная сыпь, крапивница, зуд; угнетение кроветворения (лейкопения, мегалобластическая анемия); иногда возникает нарушение функции печени, почек. При длительном применении бактрима необходимо контролировать состав периферической крови. Не следует назначать препарат детям до 6 лет. 60. Клиническая фармакология аминогликозидов. Аминогликозиды. I поколение – стрептомицин, неомицин, канамицин; II поколение – гентамицин, тобрамицин, нетилмицин; III поколение – амикацин Антибиотики широкого спектра с бактерицидным механизмом действия. Аминогликозы высококоэффективны в отношении большинства грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, сальмонел, шигел, протея, клебсиелл, энтеробактеров); стафилококков, в том числе метициллинрезистентных. К аминогликозам умеренно чувствительны стрептпкокки, пневмококки, гонококки, менингококки. Большинство грамположительных бактерий и анаэробная микрофлора устойчивы к аминогликозидам. Механизм дейсвия 1) При участии кислорода проникают внутрь клетки, где необратимо связывается с рецепторами в 30-S-субъединице рибосомы, как следствие нарушается формирование инициаторного комплекса синтеза белка, синтезируются дефектные мембраные белки, которые, встраиваясь в ЦПМ, нарушают ее проницаемость. Это приводит к гибели бактерии 2) Вызывают распад полисом на рибосомы 3) Характер а/м действия: - бактерицидный Аминогликозы обладают мощным постантибиотическим действием, что проявляется сохранением антибактериальной активности после снижения концентрации препарат в крови почти до нуля. Аминогликозиды 1 поколенияв настоящее время практически не применяются в связи с высокой токсичностью и появлением более эфективных препаратов. Наиболее изученным препаратом 2 поколения является гентамицин. Действует на микроорганизмы, устойчивые к канамицину, некоторые штаммы синегнойной палочки, При повторном введении в дозе 0,4-0,8 мг/кг с интервалом 8 часов отмечается кумуляция препарата. Для снижения токсичности рекомендуется вводить суточную дозу гентомицина однократно – максимальная доза 5 мг/кг. Тобрамицин– одно из наиболее эффективных аминогликозов в отношении грамотрицательных бактерий и синегнойной палочки, стафилококков, в том числе устойчивых к метициллину и некоторым цефалоспоринам, некоторых штаммов стрептококков. В сравнении с гентамицином обладает меньшей нефротоксичностью. Показан при тяжелых инфекциях, в частности рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей. Суточная доза – 3 мг/кг. Амногликозиды 3 поколения обладают подобным гентамицину спектром действия. Кроме того, действуют на гентамицинрезистентные штаммы микроорганизмов, а также более эффективны в отношении синегнойной палочки. Препараты данной генерации назначаются парентерально. Выводятся с мочой, период полувыведения в среднем 2 ч. Препарат из этой группы амикацин применяется при инфекциях вызванных грамотрицательными бактериями, устойчивы к гентамицину и тобрамицину. Резистентность к амикацину, как правило, означает устойчивость и к другим аминогликозидам. Суточная доза – 10 мг/кг. Во время беременности амикацин противопоказан. Побочные эффекты аминогликозидов. Аминогликозиды могут оказывать ототоксическое (необратимое) и нефротоксическое (обратимое) действие. Наиболее токсичными являются стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин. Тоуксичность аминогликозидов повышается при дегидратации, гипокалиемии, а также при нерациональной комбинации с другими лекарственными средствами. Аминогликозиды могут проникать через плаценту и оказывать токсическое действие на плод (гипоплазия почек плода, потеря слуха). Применение при беременности оправдано лишь при тяжелых инфекциях. Категорически противопоказано применение стрептомицина, неомицина, мономицина, канамицина. Наименее выраженным фетотоксическим действием из аминогликозидов обладает гентамицин. Возможно нарушение деятельности вестибулярного аппарата, блокада нервно-мышечной передачи, парестезии, аллергические реакции. При быстром внутривенном или внутриполостном введении больших доз возможно нарушение дыхания за счет нервно-мышечного блока. |